一种骨科植入类医用器械的表面改性方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种骨科医用器械表面改性方法，特别针对经矫形(假体)移植术后植入物周围骨吸收和有矫形(假体)移植需求的骨质疏松患者，属于医用材料表面改性及其药物缓释领域。
【背景技术】
[0002]有矫形移植部件或关节假体(如髋、膝关节替代物)患者所面临的一个主要问题是大多数假体从移植后约五年左右开始损坏，损坏率高达20 - 30%，且损坏速度呈指数增长。一般，历经10 - 15年的髋关节假体将发生植入体老化现象，不但假体松弛，功能逐渐丧失，且植入部位频发疼痛，最终需进行二次翻修手术。这种情况在钛及钛合金相关移植案例中发生的概率尤其高，究其原因，是一种所谓的“Stress Shielding Effect，应力遮挡(屏蔽)”的效应在发挥作用。这是指当钛(合金)和骨组织这两种具有不同刚度的材料共同承载外力时，具有刚度较高的植入材料将会承担较多的载荷，而刚度较低的骨组织则只能承载较低的载荷，长此以往，最终假体周围骨组织将被逐步重吸收，造成植入物松动失效和移植手术失败。
[0003]此外，对于一类处于病理状态且需进行矫形移植的患者，除了以上通用的骨吸收情形，由于病理导致骨吸收加剧无疑将整个假体移植失败的风险放大到极致。生理条件下，与植入体相邻的活体骨同时经历由破骨细胞介导的骨吸收和由成骨细胞介导的新骨生成的双向过程。类似地，植入体进入人体后其周围软组织在伤口愈合初期发生骨吸收和重塑。正常情况下，老化骨的吸收和新骨的生成是一个相互平衡的过程，以维持骨组织矿物质含量恒定。然而，在一些病理状态下，这种平衡被打破，成骨能力受损或破骨获得亢进，导致骨质的过多流失。最为典型的临床案例当属对骨质疏松症患者的假体植入。骨质疏松症是一种以骨组织纤维结构受损，骨基质和矿物含量减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折风险增高的全身骨代谢障碍疾病。近年来，骨质疏松患者人数急剧增加，尤以绝经期妇女为甚(60 - 70岁，1/3患病)，且具有高的疏松后骨折风险。骨质疏松患者一旦发生骨折或因其他原因需要进行假体植入时，由于骨吸收旺盛，成骨能力低下，植入术后假体周围骨愈合周期比骨质正常人更为缓慢，且常伴随假体松动，导致植入失败。其他类似导致骨丢失的病态还包括骨肿瘤、异位骨化、骨质硬化、佩吉特氏病等。当移植物受体为这类患者，在抑制骨吸收的同时促进新骨与假体的整合将显得尤为重要。
[0004]在本领域骨质吸收抑制剂双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)是被公知最为有效的。BPs是焦磷酸盐(pyrophosphate，PPi)的稳定类似物，通过影响轻基磷灰石的结晶过程而在体内、体外形成抑制骨重吸收的作用。至今，人类已合成出双膦酸盐类化合物超过300个，并有多个产品上市并不断更新换代，包括第1代的氯屈膦酸钠、依替膦酸钠、第2代的帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠及第3代的替鲁膦酸钠、唑来膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。BPs能抑制各种药物引起的骨吸收，并对体内钙代谢有显著的作用，先后用于治疗与骨吸收增加有关的疾病，如Paget疾病、恶性高血钙、骨髓瘤和肿瘤的骨转移疾病，特别是近年来用于治疗骨质疏松。研究发现，BPs主要通过理化结合于骨质，直接干扰骨吸收，并随破骨细胞的破骨作用而进入细胞内，通过抑制破骨细胞特定代谢的关键酶和信号转导而发挥抗骨质吸收的功能。然而，其吸收差，刺激消化道，服药剂量需严格控制，且抑制破骨的同时抑制成骨，导致不良毒副反应。国家药品不良反应监测中心一期《药品不良反应信息通报》通报了 BPs的严重不良反应，包括骨骼肌肉损害191例、食道损害53例、肾功能损害20例、下颂骨损害3例。
[0005]锶(Sr)是人体必需微量元素，参与骨骼钙化重塑过程，具有刺激成骨细胞骨生成和抑制破骨细胞骨吸收的功能。它在抑制破骨细胞活动同时，可促进成骨细胞活性，并不像双膦酸盐一样影响骨骼的矿化和晶体结构以及力学性能。鉴于此独特优势，法国制药公司Servier研制成功新型骨吸收抑制剂“雷奈酸锁(Strontium Ranelate) ”，为第一个具有“促成骨-抗吸收“双重作用的抗骨质疏松药物。不过，考虑到单一的锶盐的抗骨吸收效果并不如BPs，目前临床仍以使用后者治疗骨质疏松居多。
[0006]理想地，通过双膦酸盐和锶盐联合用药，一方面在有效抑制骨吸收的同时可保证成骨活动不受影响甚至得到促进，另一方面可大大降低BPs的服用剂量，将毒副作用减小到最低水平。专利CN 101229177 A就公开了一种双膦酸盐和雷奈酸锶药物组合用以治疗骨质疏松。不过，该发明仍然局限于上述两类药物的全身给药，缺乏靶向机制，给药浓度固定时药物抵达病灶的有效浓度因血液稀释和新陈代谢而降低，疗效大打折扣。相反，通过植入物表面工程化处理、涂覆携带有两种药物的膜层，再在移植装置或假体周围组织区域长期、可控地进行缓释，可原位实现对已有骨吸收病灶或潜在松动部位进行治疗，抑制破骨细胞活动，促进新骨生成，加速移植物和周围骨组织的嵌入和整合。该方法的另一个好处是可以根据移植需求和骨生物学知识对植入物本身及其表面结构和成分进行设计。比如，可以通过增材制造技术加工制造与移植部位解剖学完美匹配的多孔钛合金支架，在其内部填充负载有BPs和Sr的凝胶类高分子材料；又如，可通过表面处理，获得移植物表面多孔、沟槽、微刺、纤维等微纳米结构，促进材料/组织界面的机械锚定和锁合。
【发明内容】
[0007]本发明公开了一种用于涂覆骨科植入类医用器械表面，兼具抑制骨吸收和促进成骨功能的膜层改性方法，用以解决上述问题。更为具体的，本发明的医用器械主体材料为钛或钛基合金，包括骨科替代物、骨科填充材料及牙科植入体，如人工髋关节假体、骨肿瘤缺损填充物、人造种植牙等。该植入器械经物理或/和化学修饰，表面形成具有一层或多层结构的膜层。本发明的上述膜层中同时掺杂元素Sr (如雷奈酸锶)和负载BPs (如唑来膦酸钠)。其中，BPs可抑制破骨过程而被临床用作骨质疏松治疗，但其副作用是抑制破骨的同时抑制成骨过程；元素Sr可同时促进成骨和抑制破骨，但其抑制破骨的强度远不如双磷酸土卜
ΠΤΤ.Ο
[0008]具体的，本发明的技术方案如下:
[0009]一种骨科植入器械的表面改性方法，在所述植入器械表面负载活性锶盐和双膦酸土卜
ΠΤΤ.Ο
[0010]该方法能抑制骨吸收兼促进成骨，其中活性锶盐作为成骨组分、骨再吸收抑制剂，双膦酸盐作为骨再吸收抑制剂，在植入物表面局部区域协同缓释，可有效防止装有矫形移植部件的患者假体周围骨再吸收(降低骨丢失风险)或治疗因骨质疏松导致的骨折。
[0011]上述患者是指有矫形移植部件的骨质疏松患者或骨质疏松诱发的骨折患者(如绝经期妇女、中老年移植受体)，或其他任何患有假体周围骨丢失的病人，如(任何病原学的)骨关节炎、佩吉特氏疾病、骨软化症、多发性骨髓瘤和其他癌症形式。
[0012]本发明所述治疗是预防性的。本领域所期望的是这样一种疗法，它能最佳的防止或治疗移植部件周围，即与移植物相接触的界面或特别靠近的骨区域的骨吸收，并阻止植入部件松弛，减轻患者疼痛，避免术后翻修，有效降低整个治疗成本和风险。<