一种微创骨科植入组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用生物材料领域，具体涉及一种微创骨科植入物，该植入物以硫酸 钙为核，表面包覆一层含有二氧化硅的无机矿物粉，其中二氧化硅采用有机高分子材料进 行改性处理，控制矿物粉中二氧化硅含量以及接枝的有机高分子材料的分子量和种类，可 以植入物对骨生长的影响。
【背景技术】
[0002] 骨缺损临床非常常见，骨移植是临床最常见的组织移植，目前常用的方法有自体 移植、异种骨移植、同种异体骨移植及人工骨移植，自体骨由于有骨诱导作用，无免疫排斥 反应，安全性高，被认为是骨移植的金标准，但是其来源有限、额外失血、麻醉时间延长，特 别是术后疼痛，而同种异体骨虽然可以解决量不足的问题，但存在来源缺乏、免疫反应、或 是感染和再骨折等不足。自体骨移植存在来源有限，同种异体骨移植存在骨不愈合率较高， 具有传播疾病的风险。
[0003] 基于上述种种原因，人们一直在寻找其他骨移植替代品，而其中硫酸钙便是一种 古老而又重要的替代品。早在1892年，Dreesman就用硫酸钙填充治疗骨缺损。近来更有 学者认为硫酸钙是一种理想的骨替代材料，效果与自体骨相当。研究发现硫酸钙的降解吸 收曲线接近于骨生长曲线。实验及临床测试证明，硫酸钙不干扰成骨细胞系的增殖分化，单 独应用或与自体松质骨混合形成的新生骨质量与植入自体髂骨接近。硫酸钙生物相容性良 好，具有良好的微孔，能为新骨形成提供支架，对骨形态发生蛋白有亲和性，是生物活性肽、 骨生长因子、骨髓间充质干细胞、成骨细胞的理想载体，从而具有骨诱导性，用于填充骨缺 损区可形成局部微酸性的生物环境，有利于血管和成骨细胞的长入，又能阻止纤维组织的 长入，是一种安全有效的骨移植替代物，硫酸钙植入体内后可完全被破骨细胞吸收，形成生 物降解，组织学观察发现成骨细胞聚集在植入的硫酸钙周围，产生类骨质，但没有见到异物 巨细胞反应、肉芽肿或炎症细胞。
[0004] 一种理想的骨移植材料不仅是暂时的替代缺损骨，而且能提供一个使宿主骨和血 管网再生愈合的框架结构，并具有支架可充当在载体的作用，给新骨、血管和软组织生长和 骨碎片的连接提供支持，在骨与移植材料之间形成一个骨架加强移植部位的稳固。
[0005] 吸收速度与新骨的长成速度一致（平均在15-20周）的以硫酸钙为主的产品一直 是临床上希望的。
[0006] 骨水泥是一种用于骨科手术的医用材料，由于它的部分物理性质以及凝固后外观 和性状颇像建筑、装修用的白水泥，便有了如此通俗的名称。其实，它的正名是骨粘固剂。其 主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，主要用于人工关节置换手术；进行椎体成形术；用于封闭 肿瘤，并撑起脊柱的各个部分；可用于由关节炎，类风湿性关节炎，创伤性关节炎，缺血性坏 死，股骨颈骨折不愈合，骨质疏松等原因引起的需要做骨水泥型关节置换的手术和翻修手 术的关节固定。
[0007] 传统的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)骨水泥已经发明了几十年，其基本结构至今一 直未变，经过几十年的发展，PMMA骨水泥的技术有了很大提高，但其固有的一些缺点使得它 的临床应用有很大的局限性。
[0008] PMMA骨水泥的不足主要有以下几点：
[0009] (1)丙烯酸系骨黏固剂的聚合反应时放热，中心温度可能超过KKTC，与组织接触 处温度也会达到60°C，这种过高的温度会使得周围的人体组织坏死。
[0010] (2)PMMA骨水泥是生物惰性的，不能降解、不能被人体吸收和排除体外，因此植入 人体的PMMA会阻止人体自有骨生长替代，形成一种永久的异物。
[0011] (3) PMMA中未反应的单体MMA和其它成分有生物毒性，尽管被包在PMMA反应形成 的不降解固块中，但材料在人体中的长期存在仍旧会释放出部分有毒化学成分引起一些并 发症如溶骨性感染、接触性发炎、低血压等。
[0012] (4) PMMA骨水泥不具备生物形容性，没有骨传导性，不会与人体骨形成生物链接而 是起填充套索作用，因此PMMA材料后期处在人体内会因自身的收缩性等发生松动和下沉。
[0013] (5) -些其他的缺点如冷固过程中收缩会与周边骨形成缝隙：抗张力不足导致相 邻骨骨折的风险：注入的水泥即使在少量的也必须在连续操作过程中通过X线透视观察： 如果手术时骨腔周围的血液未清除干净或者有其他碎屑、水时也会引起松动、脱落。
[0014]为了克服骨水泥的缺点，更好地为病人造福，医生和技术人员正从多方面加以改 进提高。一方面改进材料配方，另一方面改进置换技术。如采用专门的骨水泥枪进行填充， 放置减压管，可以减少并发症，且更为安全。再如在骨水泥中加入适当比例的可降解的钙基 产品，日后骨粒吸收，人体骨骼组织即慢慢长入骨水泥内部，可达到自身固定的目的，不易 松动。
[0015] 硫酸钙用以骨缺损（填补骨炎的空洞、骨结核中的椎骨骨疽，等等），临床效果肯 定。它提供了骨重新长出所必需的材料（Ca++)和网状结构（"支架")，但是具有两个缺点： 过快地被吸收（在4至8周中），和不刺激骨生长。理想的代用品所要求的品质为：提供骨 材料（Ca++)、提供允许骨传导的网状结构（"支架"），即用于骨重新长出的支持物、可在适 当的一段时间中被吸收，以便不由于其存在而阻碍骨重新长出、提供骨诱导，即通过促进骨 细胞的发育来刺激骨重新长出、在制备阶段期间，是可展延的，甚至可注射的（借助于注射 器或套针）、提供快速的机械凝固，其中具有类似于松质骨的对于压力的机械抗性。
[0016] 二氧化硅的无定形结构，系以Si原子为中心，0原子为顶点所形成的四面体不规 则堆积而成的。表面存在三种羟基：一是孤立的自由羟基；二是连生的、彼此形成氢键的缔 合羟基；三是双生的，即两个羟基连在一个Si原子上的羟基，孤立的和双生的羟基都没有 形成氢键。改性用有机单体可以选自二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、多肽、丙交酯、乙交 酯、己内酯、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙二醇中的一种或多种组合等，改性聚合反应可为均聚 或共聚。改性方法可以采用醇酯化法（比如和正辛醇、直链十二醇等）、硅烷偶联剂法及聚 合物接枝改性法等，其中后两种比较常用。
[0017] (1)用KH系列，比如KH-550、KH-570、KH-590等硅烷偶联剂和丁二酸酐对纳米二 氧化硅表面羧基化改性。取一定量无水乙醇、去离子水和氨水混合磁力搅拌约20min成均 匀溶液。将4ml正娃酸乙酯分散在20ml无水乙醇中，磁力搅拌约30min混合成均匀溶液。 然后将上面两种溶液混合在l〇〇ml单口烧瓶中，在一定温度下恒温磁力搅拌5h即生成二氧 化硅微球溶胶。小球经多次醇洗离心分离后，即得Si02小球样品。
[0018] (2)聚合物接枝改性法
[0019] 聚合反应前，需要在纳米二氧化硅表面先接上一层可以与各种自由基迅速反应并 降低自由基活性的引发剂，并在此引发剂上开始聚合反应。通过控制单体和引发剂的浓度 t匕，得到聚合物接枝长度规整及分子量可控的纳米二氧化硅改性产品。
[0020] 随着骨水泥应用的越来越广泛，不同细分市场需要不同性能的骨水泥，以期达到 副作用小，临床顺应性更好的产品。
[0021] 圆容生物公司经过多年研究，根据临床需要，以本发明微创骨科植入物为基础研 制了各种型号和性能的骨水泥，以期为临床提供更好的产品。
【发明内容】
[0022] 本发明公开了 一种微创骨科植入物，该植入物以硫酸钙为核，表面包覆一层含有 二氧化硅的无机矿物粉，其中二氧化硅采用了有机高分子材料进行改性处理，控制无机矿 物粉中二氧化硅以及接枝高分子材料的种类和分子量，可以控制植入物对骨生长的影响。
[0023] 本发明微创骨科植入物，该植入物中各组份重量百分含量比为：
[0024]硫酸钙 5-95%
[0025]二氧化硅 1-85%
[0026] 有机_分子材料1-96%
[0027] 其中硫酸钙优选纯度大于96%的柱状晶体。
[0028] 本发明微创骨科植入物，其中二氧化硅选自是粉末二氧化硅、含有硅元素的硅酸 四乙酯、正硅酸四乙酯或可溶性硅酸盐具体为硅酸钠、偏硅酸钠或偏硅酸钠与偏硅酸钾、偏 硅酸铵、正硅酸钠、正硅酸钾、正硅酸铵中的一种或几种的混合物。
[0029] 本发明微创骨科植入物，其中有机高分子材料选自为聚乙醇酸交酯（PGA)，聚丙 交酯（PLLA)，聚-D/L-交酯（PDLLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA)，聚（3-羟基丁酸） (P (3-HB)，聚（3-羟基戊酸）P (3-HV)，聚（对-二氧杂环已酮）（PDS)，聚e-己内酯（PCL)， 聚酸酐（PA)，聚碳酸酯，聚乙烯（PE)，聚丙烯（PP)，聚对苯二甲酸乙二酯（PET)，聚酰胺 (PA)，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)，丙烯酸类树脂、聚羟甲基丙烯酸甲酯（PHEMA)，聚氯乙烯 (PVC)，聚乙烯醇（PVA)，聚四氟乙烯（PTFE)，聚醚酮（PEEK)，聚砜（PSU)，聚乙二醇（PEG)， 聚乙烯吡喀烷酮（K15、K30)，聚氨基甲酸酯或聚硅氧烷中的一种或几种，优选生物相容好的 PGA、PLLA、PDLLA、PLGA、PCL、PMMA、PHEMA、PVA、PEG、K15 及 K30 中的一种或几种，其中粘均 分子量从200-50万道尔顿不等。
[0030] 其中丙烯酸类树脂包括丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸乙 酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸异丙酯，丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸2-羟乙基酯 等。
[0031]本发明的微创骨