包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂及制法和应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及右哌甲酯骨架型透皮贴剂、制备方法及其应用【背景技术】
[0002] 注意缺陷多动障碍（ADHD)是儿童期常见的一种行为障碍，主要表现为明显的注 意定向障碍和注意持续时间短暂，活动过度，行为冲动伴有学习困难和品行障碍。儿童发病 率较高，我国报道ADHD为1.3%~13.4%。它不仅影响儿童在学校和家庭的生活，而且易 造成学习困难、行为问题，部分患儿持续终身。成人后可残留部分甚至全部注意力不集中和 冲动症状，而且存在更多的社会功能问题，如工作困难、人际交往差、自我评价低、冲动、易 激惹等；还可出现明显的精神问题和/或反社会问题（比例大约为10%~15% )。
[0003] 哌甲酯一直是治疗多动症的一线药物，但儿童长期服用盐酸哌甲酯制剂的不良反 应较为严重，主要表现为消化不良、食欲下降、头痛以及焦虑，甚至会增加心脏不良事件的 危险因素。为降低副作用，提高用药安全，2006年FDA批准了DAYTRANA(哌甲酯渗透系统， 这是首个也是仅有的治疗ADHD的非口服药物（http://www.chemdrug.com/)。Daytran被 批准用于青少年不但扩大了药物的适用人群，而且让多动症患者的用药在现有的基础上有 了更丰富的选择。然而临床数据显示，在使用Daytran2个月至4年内，所以患者的皮肤均 出现不同程度的白斑。因此，FDA警告使用Daytran可能导致皮肤产生化学性白斑，致使永 久性肤色损失。该病症虽不会造成物理伤害，但是有损皮肤外观，且不可逆，这将大大限制 哌甲酯类透皮制剂的应用。
[0004]随着药物研究的进一步深入，研究发现哌甲酯中的右旋对映体对去甲肾上腺 素运转体显示了强烈的亲合势，比其左旋体具有更强的药效。为了提高药理活性，降 低副作用，诺华公司经FDA批准，上市了一种30分钟起效的盐酸右哌甲酯缓释胶囊 (dexmethylphenidateHC1;FocalinXR)。但临床应用反馈，儿童患者中最主要的不良反应 为消化不良、食欲下降、头痛以及焦虑等。为了进一步提升制剂效能、降低儿童临床用药安 全风险，开发右哌甲酯的透皮给药系统显得意义重大。
[0005] 中国专利CN102160857A与US20000618626公开了哌甲酯贴剂，其均在贴剂中药物 的稳定性与皮肤渗透性方面优越，但是哌甲酯中的左旋体药理活性低，影响整体疗效，同时 在使用时，都可能导致皮肤产生永久性白斑。另外CN102160857A处方中的聚异丁烯需配合 甲苯、汽油等危害性较大的溶剂使用，对环境与人体健康不利。中国专利CN101683342A公 开了一种右哌甲酯的冻干粉针制剂及其制备工艺，所得制剂稳定性好、起效迅速，但是儿童 对于注射给药的顺应性差、安全风险高，且无法达到持久的疗效。专利CN101933913A公开 了一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法，与普通制剂相比，其减少了每日服药次数， 但是口服右哌甲酯的生物利用度较低，且副作用较为明显。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂及制法和 应用，以克服现有技术存在的缺陷。
[0007] 本发明所述的包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂，包括含白斑抑制剂和 药物的骨架型胶黏层；
[0008] 所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层，包括右哌甲酯或其盐酸盐、白斑抑 制剂和胶黏剂；
[0009] 右哌甲酯及其盐酸盐，所述的药物占胶黏层的重量百分比为5-25%，优选 7-24% ；
[0010] 所述的白斑抑制剂包括二氧化肽、果酸、维A酸、三氯醋酸、氧化锌、羟基二甲氧 基苯丙二酸二乙基己酯、四氢甲基嘧啶羧酸中的一种或多种；白斑抑制剂重量百分比为 5-15% ；
[0011] 所述的果酸包括但不限于葡萄酸、苹果酸、柑橘酸、乳酸、甘醇酸、柠檬酸、酒石酸 或杏仁酸；
[0012] 所述的胶黏剂为丙烯酸酯共聚物、硅酮聚合物中的一种或两种，所述的胶黏剂重 量百分比为50-80%，所述的丙烯酸酯共聚物优选为溶剂型聚丙烯酸酯压敏胶，包括但不限 于DUR0-TAK87-2510聚丙烯酸酯压敏胶、DUR0-TAK87-2287聚丙烯酸酯压敏胶、DUR0-TAK 87-4098聚丙烯酸酯压敏胶、DUR0-TAK387-2052聚丙烯酸酯压敏胶、GELVAGMS3253聚丙 烯酸酯压敏胶、GELVAGMS9301聚丙烯酸酯压敏胶；所述的硅酮聚合物优选为溶剂型硅酮 压敏胶，包括但不限于DowCorningBI0-PSA7-4101、DowCorningBI0-PSA7-4102、Dow CorningBI0-PSA7-4202、DowCorningBIO-PSA7-4102、DowCorningBIO-PSA7-4301、 DowCorningBIO-PSA7-4302、DowCorningBI0-PSA7-4402;
[0013] 优选的，所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层还包括促渗剂、稳定剂和碱 化剂；
[0014] 优选的，所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层，包括如下重量百分比的组 分：
[0015] 右哌甲酯或其盐酸盐 5-25% 白斑抑制剂 5-15% 胶黏剂 50-80% 促渗剂 3-25% 稳定剂 0.1-5% 碱化剂 0-15%
[0016] 各个组分的百分比之和为100%。
[0017] 进一步优选的，所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层，包括如下重量百分 比的组分： 右哌甲酯或其盐酸盐 7~24% 白斑抑制剂 5~13% 胶黏剂 5 3~71 %
[0018] 且碱化剂与右哌甲酯盐酸盐的 促渗剂 4~23% 稳定剂 0,2~4.5°/〇 碱化剂 0-14.5%, 摩尔比为1:0. 5-2 ;
[0019] 各个组分的百分比之和为100%。
[0020] 所述的促渗剂包括月桂氮卓酮、1，2_丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、薄荷 油、油酸、聚乙二醇400、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸、异山梨醇二甲醚、乙酰丙酸、肉豆蔻酸异 丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇乙酯中的一种或多种；优选1，2-丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、异 山梨醇二甲醚、聚乙二醇400、油酸中的一种或多种；
[0021] 由于右哌甲酯的稳定性较差，易产生降解，故需加入相应的药物稳定剂以保证贴 剂的质量；
[0022] 所述的稳定剂包括2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚、dl-a-生育酚、L-抗坏血酸棕榈 酸酯、丁基羟基茴香醚；优选2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚或dl-a-生育酚；
[0023] 所述的碱化剂包括氢氧化钠、二乙醇胺、三乙醇胺、氨甲基丙醇、氨水；优选氢氧化 钠或二乙醇胺；
[0024] 进一步，本发明所述的包含白斑抑制剂的右哌甲酯骨架型透皮贴剂，还包括背衬 层和防粘层；
[0025] 所述的防粘层与含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层复合，所述的背衬层与防粘 层复合；
[0026] 所述的背衬层的材料包括聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯 /聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜；优选为聚酯/聚乙 烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、聚氨酯膜；
[0027] 所述的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯 膜；
[0028] 所述的骨架型透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0029] (1)将右哌甲酯或者盐酸盐、促渗剂和稳定剂溶于溶剂中，以100-5000rpm的速度 搅拌10-60分钟，得到澄清透明的液体；
[0030] 当药物为右哌甲酯时，所述的溶剂为乙醇与乙酸乙酯中的一种或两种；
[0031] 当药物为右哌甲酯盐酸盐时，所述的溶剂为乙醇；
[0032] 溶剂的重量用量为右哌甲酯或其盐酸盐的5~10倍；
[0033] (2)将白斑抑制剂加入步骤（1)所得的液体中，以1000-1OOOOrpm的速度搅拌 10-30分钟，得到澄清透明的液体或混悬液；
[0034](3)将胶黏剂加入步骤⑵所得的混悬液中，以200-10000rpm的速度搅拌10-40 分钟，得到含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层半固体胶液；
[0035] (4)当药物为右哌甲酯盐酸盐时，向步骤⑶所得的半固体胶液中加入碱化剂，混 合，脱气，得到所述的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层半固体胶液；
[0036] (5)将步骤（3)或⑷所得的含白斑抑制剂和药物的骨架型胶黏层半固体胶液涂 布于防粘层上，60-90°C干燥0. 5-2小时，最后在胶面层上覆盖上背衬层，即得产品。
[0037] 本发明的透皮贴剂使用时，将其贴附于完整皮肤上，每日1贴，白天贴附9小时，以 面积5-30cm2为宜。
[0038] 本发明系采用透皮技术研制的长效贴剂，采用高活性的右哌甲酯作为药物，将再 分散于骨架型胶黏层中，形成药物储库，在用药过程中，可实现右哌甲酯恒定释放，避免突 释现象，维持稳定的血药浓度，维持持久药效。相较于上市的哌甲酯贴剂与右哌甲酯的口服 制剂，本发明有更好的药理活性与疗效，保证儿童用药的有效性。同时可抑制贴剂在使用过 程中皮肤形成白斑，保证多动症儿童用药的有效性和安全性。
[0039] 本发明的右哌甲酯透皮贴剂，加入适宜的白斑抑制剂，相较于上市的哌甲酯贴剂， 在使用时既保证疗效又抑制剂皮肤生成永久性白斑；而相较于右哌甲酯的口服制剂，其避 免药物在胃肠道系统中进行代谢，降低毒副作用。因此，本发明提高制剂效能同时又降低了 儿童临床用药风险，充分保证了制剂的安全性。
[0040] 本发明的右哌甲酯透皮贴剂处方组成简单，工艺简便易行，具有成本低廉、生产高 效等优点。
【附图说明】
[0041] 图1为右哌甲酯透皮贴剂累积体外透皮曲线（η= 6);
[0042] 图2为右哌甲酯透皮贴剂在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线（η= 6);
【具体实施方式】
[0043] 为了进一步阐释本发明，以下结合具体实施例进行说明，但本发明不局限于此。
[0044] 实施例1