睡病的对象中研究ADX-N05在白天睡眠过多治疗中的安全性和有 效性。该研究包括在该研究中还患有巧倒的发作性睡病对象的亚组中ADX-N05的潜在效力 的探索性分析。评价了患有巧倒的患者的亚组中主要和次要效能变量方面ADX-N05的表 现。此外，也评价了ADX-N05对降低巧倒事件的次数的作用。 阳1化]该研究是双盲、灵活目标剂量、安慰剂对照、多中屯、、随机、平行组的研究。筛 选相和基相成功完成之后，对象随机分到两个处理组中的一个，在12周的治疗时间内 接受ADX-N05或接受安慰剂（治疗组#1:第1-4周：ADX-N05150毫克/天；第5-12 周：ADX-N05300毫克/天；治疗组#2:第1-12周：安慰剂），如表1所示。 阳106] 表1:治疗方案 阳 107]
[0108] 在开始12周的治疗之前，对象完成最长达28天的筛选相W及基线相，在筛选相期 间进行所有筛选评估并且中断任何现有的发作性睡病治疗，基线相包括在研究室呆过夜， 期间获得基线效力和安全性评价。治疗相期间，对象回到研究室W完成第1，2, 4, 6, 8和12 周结束时的效力和安全性评价；第4周和第12周的拜访还包括在研究室呆过夜。在第12 周拜访评估之前，对象在第12周拜访时获取其研究药物的最终剂量。对象在13周结束时 回到研究室进行随访，除非存在显著的安全性问题需要随访，则在该次拜访时将对象从研 究中剔除。
[0109] 该研究的探查终点是：（1)第4周和最后评价时ADX-N05与安慰剂的患有巧倒的 对象的亚组中每周巧倒发作次数的中位值从基线发生变化；（2)患有巧倒的对象的亚组的 主要和次要效力终点。患者坚持巧倒日记W追踪发作次数。对于每个治疗组中患有巧倒的 对象的亚组计算第4周和最后可获得的评价时ADX-N05与安慰剂患有巧倒的对象的亚组中 每周巧倒发作次数的中位值从基线发生的变化。采用Wilcoxon秩和检验来比较两个处理 组。
[0110] 人群中共有32位患者诊断为巧倒并包括在巧倒群中。一个对象（2002在安慰剂 组中）没有完成基线巧倒日记，因而没有包括在巧倒日记分析中。
[0111] 巧倒群中ADX-N05对主要和次要效力变量的作用显示在表2(清醒维持试验 (MWT))、表3巧pworth睡眠评分法巧SS))、表4 (临床全面印象（CGI-C))和表5 (患者全面 印象（PGI-C))中。
[0112] 患有巧倒的对象亚组显示在第4周和第12周/最终评价时MWT的前四次试验W 及5个单独的MWT试验的平均入睡前的等待时间与总的群体相对于基线的变化具有类似的 结果。并且，与安慰剂组相比，ADX-N05组中较大比例的对象在每个研究周CGI-C和PGI-C 均显示改善。处理组之间的差异在第12周/最终评价时CGI-C(94. 1%的ADX-N05对象相 对于53.3%的安慰剂对象；口 = 0.0133)和口61-"94.1%的40乂-舰5对象相对于53.3%的 安慰剂对象；P= 0. 0133)均显示统计学显著性。每个研究周，在ADX-N05处理对象和安慰 剂对象中观察到平均ESS总分的较大下降。该差异在第1周和第12周/最终评价显示统 计学显著性（在第1周相对于2. 4下降6. 8,P= 0. 0170 ;在第周/最终评价时相对于2. 5 下降 9. 8,P= 0. 0010)。
[0113] 表6提供了在下面的研究阶段期间每周巧倒发作次数的概况W及计算的相对于 基线的变化和相应的P值：基线，第1-4周，仅第4周，第5-12周，仅第12周/最终评价。 表7提供了在基线阶段期间报告经历3次或更多次每周巧倒发作的对象的亚组的运些数据 的总结。
[0114] 如果包括所有巧倒对象（N= 31)，在每周巧倒事件中相对于基线的变化中位值， 用ADX-N05处理不会导致相对于安慰剂的显著差异。该研究没有特异性地招募巧倒对象， 因此巧倒群轻度患病（中位值是基线时每周4次巧倒事件）。如果仅包括基线时每周3次 或更多次巧倒事件的对象进行事后分析时，显示有利于ADX-N05处理组的巧倒事件下降趋 势（每周巧倒事件下降中位值对于ADX-N05是7,对于安慰剂是1. 5,第12周/最终评价） (表7)。与安慰剂组的0% (0/6)相比，超过一半的ADX-N05处理对象化/11 ;55% )每周 巧倒发作下降超过50%。
[0115] 上述内容阐述了本发明，不应解释为限制其范围。本发明由所附权利要求书限定， 权利要求书的等价形式包括在内。
[0116] 本文引用的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献W其全部内容被纳入本 文，用于公开与所列举的参考的句子和/或段落相关的内容。 阳117] 阳118」
阳119]
阳120]
[0121]
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【主权项】
1. 一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的式（I)的化合 物：或其药学上可接受的盐或酯； 式中R是选自下组的基团：氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含 有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、含有1-3个碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整数，前提是当X为2或3时R可以相同或不同； 札和1?2独立地选自下组：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的 环烷基；或者 札和1?2可以一起形成被选自氢、烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环 可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相连或者与氧原子 不是直接相连。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，X = 0。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，R廊R2是氢且X = 0。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物是基本不含其 他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的对映体占优势至大约90 %或者 更高的程度。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的对映体占优势至大约98 %或者 更高的程度。7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I的对映体是式Ia的对映体：I 或其药学上可接受的盐或酯。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的对映体是（R)或（D)对映体。9. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的对映体是（S)或（L)对映体。10. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的对映体占优势至大约90%或 者更高的程度。11. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式Ia的对映体占优势至大约98%或 者更高的程度。12. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述基本不含其他对映体的式I的对映体 是式Ib的混合物或者其中式Ib的混合物占优势的对映体混合物： 或其药学上可接受的盐或酯。13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述式Ib的化合物占优势至大约90 %或 者更高的程度。14. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述式Ib的化合物占优势至大约98 %或 者更高的程度。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述猝倒与发作性睡病有关。16. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述猝倒继发于对象中下丘 脑分泌素水平下降的病症。17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述病症选自下组：脑肿瘤，星形细胞瘤， 成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜下瘤（subependynoma)，颅咽管瘤，动静脉畸形，缺血事件，多 发性硬化，颜脑损伤，脑外科手术，肿瘤伴随综合征，Neimann-Pick C型疾病和脑炎。18. 如权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的治疗有效 量约为0. 01-150毫克/千克/剂量。19. 如权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的治疗有效 量约为1-7000毫克/天。20. 如权利要求1-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物口服给药。21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以胶囊或片 剂形式给予。22. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以胶囊形式 给予，剂量约为150-300毫克，没有任何赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。
【IPC分类】A61K31/198, A61P21/00, C07C269/04, A61K31/03, C07C271/20, C07C31/04
【公开号】CN105431142
【申请号】CN201480027152
【发明人】莫伊斯·A·可罕亚拉尔罕, 盖瑞·比锐恩, 史帝芬·E·巴茨
【申请人】空中生物制药有限公司, 爱思开生物制药株式会社
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】CA2905457A1, EP2968208A1, US9359290, US20140275244, WO2014164969A1