51 ]图15:含量测定标准溶液色谱图示例
[0052]图16:示例性样品色谱图。
[0053]图17:装备标准搅拌器装置的反应器。
[0054] 图18:用于生产提高的ZS-9的具有折流挡板的反应器。
[0055] 图19:用于生产提高的ZS-9的200-L反应器挡板设计的详情。
[0056]图20:与安慰剂相比，摄入后历经48小时，ZS-9的治疗期。
[0057]图21:血清K降低的时间比较。
[0058]图22:治疗后，血清K增加的比较。
[0059] 图23:尿中K排泄速率。
[0060] 图24:每天尿钠排泄。
[0061] 图25:根据实施例20批次5602-26812制备的H-ZS-9的XRD谱。
[0062] 图26:根据实施例20批次5602-28312制备的H-ZS-9的XRD谱。
[0063] 图27:根据实施例20批次5602-29112制备的H-ZS-9的XRD谱。
[0064] 图28:根据实施例20批次5602-29812制备的H-ZS-9的XRD谱。
[0065]图29:根据实施例20生产的ZS晶体的XRD数据。
[0066] 图30:显示ZS-8杂质的XRD数据。
[0067] 本发明实施方案详述
[0068] 本发明人已发现新的ZS分子筛吸附剂，其解决分子筛吸附剂治疗用途中的有害作 用问题，例如用于高钾血症的治疗。ZS具有由Zr〇2八面体单元和Si〇2四面体单元构成的微孔 骨架结构。图1是显示微孔23恥2.192^丨3.0109.11.*2.71!120(丽420.71)结构的多面体 图。深色多边形描记八面体氧化锆单元，并且光亮多边形描记四面体二氧化硅单元。图1中 未描绘阳离子。
[0069] 对于钾或铵，本发明的微孔交换剂具有大容量和强亲合力，即选择性。可得到11种 类型的ZS，ZS_1~ZS-Il，已研发对离子具有不同亲合力的各种ZS。参见例如，美国专利号5， 891，417。UZS i -9 (另外称作ZS-9)是特别有效的ZS吸附剂，用于吸附钾和铵。所述ZS具有经 验式：
[0070] ApMxZri-xSinGeyOm (I)
[0071] 其中，A是可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、 水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈 (4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，"p"具有大约1至大约20的值，"x"具有O至小于1的值，"η"具 有大约0至大约12的值，"y"具有0至大约12的值，"m"具有大约3至大约36的值且K n+y< 12。锗可替代硅、锆或其组合。优选的是X和y是0或两者都接近0,因为锗和其他金属通常以 微量存在。因为组合物基本不溶于体液（中性或碱性pH)中，可将其口服摄入，以除去在胃肠 道系统中的毒素。本发明的发明人已注意到：与其他形式的ZS(即ZS-1-ZS-7和ZSi-9-ZS-11)相比，ZS-8具有增加的溶解性。可溶形式的ZS包括ZS-8的存在是不希望的，因为可溶形 式的ZS可能促成尿中的锆和/或硅酸盐的提高水平。无定型形式的ZS也可能是基本可溶的。 因此，需要的是将无定型材料的比率降低至可用程度。
[0072] 通过反应混合物的热液结晶（hydrothermal crystallization)制备金属酸错 (zirconium metalIates)，所述反应混合物是通过将以下的反应性源混合制备的：错、娃 和/或锗，任选的一种或多种M金属，至少一种碱金属和水。碱金属作为模板物质。可使用任 何锆化合物，其可以被水解为氧化锆或氢氧化锆。所述化合物的具体示例包括醇锆 (zirconium alkoxide)例如正丙醇错、氢氧化错、乙酸错、氧氯化错、四氯化错、磷酸错和硝 酸氧锆。硅的来源包括胶体硅、烟雾硅胶和硅酸钠。锗的来源包括氧化锗、醇锗和四氯化锗。 碱源包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化 钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸(EDTA)钠、EDTA钾、EDTA铷和EDTA铯。M金属源包 括M金属氧化物、醇盐、卤化物盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。M金属源的具体示例包括但不限 于醇钛、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、含水氧化铌、异丙 醇铪、氯化铪、氧氯化铪、氯化铈、氧化铈和硫酸铈。
[0073] -般来讲，用于制备本发明的金属酸锆或金属酸钛离子交换组合物的热液方法涉 及形成反应混合物，就氧化物的摩尔比率，其被表示为下式：
[0074] aA2〇: bM0q/2: l-bZr〇2: cSi〇2: dGe〇2: eH2〇
[0075] 其中，"a"具有大约0.25至大约40的值，"b"具有大约0至大约1的值，"q"是M的化合 价，"c"具有大约0.5至大约 30的值，"d"具有大约0至大约30的值，且"e"具有10至大约3000 的值。通过将所需的锆、硅和任选的锗、碱金属和任选的M金属的来源以任何顺序混合，制备 反应混合物，以得到所需混合物。还需要的是混合物具有碱性pH，并优选至少8的pH。通过加 入过量的碱金属氢氧化物和/或混合物其他组分的碱性化合物，控制混合物的碱性。已形成 反应混合物，然后，在密封的反应器中、自压下、在大约l〇〇°C至大约250°C的温度下，使其反 应大约1天至大约30天的一段时间。在该规定的时间后，将混合物过滤，以分离固体产物，将 其用去离子水、酸或稀酸洗涤并干燥。可利用一些干燥技术，包括真空干燥、盘式干燥(tray drying)、流化床干燥。例如，可将过滤的物质在真空下、于空气中烘干。
[0076]为了便于提及，已将不同结构类型的ZS分子筛和锗酸锆分子筛主观指定为ZS-I， 其中"Γ表示结构骨架类型"Γ。也就是说，具有不同经验式的一种或多种ZS和/或锗酸锆分 子筛可具有相同的结构类型。
[0077]利用标准X-射线粉末衍射技术，得到下述实施例提到的X-射线图谱，并报道于美 国专利号5,891，417中。辐射源是在45Kv和35ma操作的高强度X-射线管。通过适当的基于计 算机的技术，得到铜Κ-α辐射的衍射图。以2° (2Θ)/分钟，连续扫描平压粉末样品。自表示为2 Θ的衍射峰位置，得到埃氏单位的晶面间距(d)，其中Θ是自数字化数据观察的布拉格角。减 去背景后，自衍射峰的积分面积，测定强度，"I。"是最强线或峰的强度，且"Γ是其他各峰的 强度。
[0078]正如本领域技术人员应该理解的，参数2Θ的测定具有人和机械误差，结合起来，可 在各个报告的2Θ值上，加上大约±0.4的不确定性。当然，所述不确定性也显示于d-间距的 报告值中，d-间距是自Θ值计算的。本领域中，所述不精确是普通的，且不足以阻碍本申请晶 体材料的互相区别，以及与现有技术组合物的区别。在一些报道的X-射线图谱中，通过符号 VS、s、m和w表示d-间距的相对强度，所述符号分别表示非常强、强、中等和弱。根据100x1/ 1〇，将上述标识定义为￥ = 0-15;111=15-60;8 = 60-80和￥8 = 80-100。
[0079]在一些情况下，可参考X-射线粉末衍射图，评价合成产物的纯度。因此，例如，如果 说样品是纯的，仅意指在样品的X-射线图谱无可归属于晶体杂质的线，而不是没有无定型 物质存在。
[0080]可通过其X-射线粉末衍射图，表征本发明的晶体组合物，并且所述可具有包含下 表中提出的d-间距和强度的X-射线图谱之一。美国专利号5,891，417中报道的25-1、25-2、 ZS-6、ZS-7、ZS-8 和 ZS-11 的 X-射线图如下：
[0085]根据文中实施例14制备的高纯度、高KEC ZS-9的x-射线衍射图（图12中所示的 XRD)具有下述特征d-间距范围和强度。
[0087] ZS的形成涉及在氢氧化钠和水存在下，硅酸钠和醋酸锆的反应。反应通常在1-5加 仑级别在小反应器中进行。该较小的反应器已用于生产ZS的各种晶型包括ZS-9。本发明人 认识到用这些较小反应器生产的ZS-9具有不足够或不希望的低阳离子交换能力（"CEC")。
[0088] 本发明人已发现:结晶容器中与搅拌器相关的挡板样结构的应用和适当定位产生 ZS-9晶体产物，其显示晶体纯度(如XRD和FTIR图谱所示的)和出乎意料的高的钾交换能力。 在更小级别的反应器(5-gal)中，将冷却管定位于反应器中，以提供挡板样结构。冷却管不 用于热交换。几种类型的冷却管是可用的，并且不同设计可对文中提供的结果具有一些影 响，但是本发明人使用沿着反应器管的内壁曲折而行的蛇形盘管。
[0089] 本发明人发现：当相对于搅拌器，将挡板适当定位时，用于生产ZS-9的结晶反应从 挡板特别获益。本发明人初始生产ZS-9,其具有显著水平的不需要的ZS-Il杂质。参见图10-11。认为所述不完全反应由显著量的保留在反应器底部附近的固体引起。即使使用常规搅 拌，所述反应器底部附近的固体物保留。当适当定位时，通过在反应器内部生成力，所述挡 板和搅拌器改善反应条件，所述力提升容器内的晶体，保证形成高纯度形式的ZS-9所必需 的热转移和搅拌。在一实施方案中，可将与搅拌器组合的挡板进行配置，以便不管所用的反 应器尺寸，其在整个体积提供充分提升。例如，如果反应器尺寸被扩大(例如200升反应器）， 且反应体积增加，挡板的大小也将被调整，以适应新的反应体积。图12-13显示高纯度ZS-9 晶体的XRD和FTIR图谱。如下表3中所示，所述晶体比更低纯度的ZS-9组合物，显示显著更高 水平的钾交换能力（"KEC"）。在本发明的一实施方案中，ZS-9晶体具有2.7-3.7meq/g、更优 选3.05-3 · 35meq/g的钾交换能力。具有3. lmeq/g的钾交换能力的ZS-9晶体已商业规模生 产，且所述晶体已实现需要的临床结果。可预期的是具有3.2meq/g的钾交换能力的ZS-9晶 体还将实现需要的临床结果，并提供改善的剂型。可实现3. lmeq/g和3.2meq/g的目标，其具 有±15%、更优选±10%并最优选±5%的公差。较高能力形式的ZS-9是需要的，尽管商品 规模的生产是更困难的。所述较高能力形式的ZS-9具有大于3.5meq/g、优选大于4.0meq/g、 更优选4 · 3meq/g_4 · 8meq/g，甚至更优选4 · 4meq/g_4 · 7meq/g，并最优选大约4 · 5meq/g的提 高的交换能力。根据下述实施例14,生产具有3.711169/^-3.911169/^钾交换能力的23-9晶体。
[0090] 利用具有标准搅拌器和挡板的反应器的另一个出乎意料的益处是在不利用任何 种晶的情况下，可广生尚晶体纯度、尚钟交换能力的ZS_9晶体。制备具有尚晶体纯度的单晶 形式均匀晶体的先前尝试利用种晶。因此，相对于现有技术方法，消除种晶的应用的能力是 出乎意料的改进。
[0091] 如所述，本发明的微孔组合物具有八面体ZrO3单元、至少一四面体SiO 2单元和四面 体GeO2单元，以及任选的八面体MO3单元的骨架结构。所述骨架产生微孔结构，其具有有统一 孔径的晶体内孔系，即孔径是结晶学上规则的。孔径可自大约3埃和更大而显著变化。
[0092] 如合成的，本发明的微孔组合物将在孔中含有一些碱金属模板物质。将所述金属 描述为可交换阳离子，意指它们可以与其他(第二种)A'阳离子交换。一般来讲，A可交换阳 离子可以与A'阳离子交换，所述A'阳离子选自其他碱金属阳离子(1( +、似+、此+、(^+)、碱土金 属阳离子(18 2+、0&2+、5￥+、8& 2+)、水合氢离子或其混合物。应该理解4'阳离子不同于六阳离 子。用于一个阳离子与另一个阳离子交换的方法是本领域众所周知的，并涉及在交换条件 下，使微孔组合物与含有所需阳离子溶液(通常以摩尔过量)接触。通常，交换条件包括大约 25°C至大约100°C的温度和大约20分钟至大约2小时的时间。将水用于交换离子，以用水合 氢离子置换钠离子，可需要更长时间，大约8-10小时。存在于终产品中的具体阳离子(或其 混合物)将取决于具体用途和被使用的具体组合物。一种具体组合物是离子交换剂，其中A' 阳离子是Na+、Ca2+和H+离子的混合物。
[0093]当根据所述方法，形成ZS-9时，可以以Na-ZS-9形式回收ZS-9。当在大于9的pH下完 成生产过程时，Na-ZS-9的钠含量是大约12-13重量％。在室温下，在超过0.2M的盐酸(HC1) 浓度下，Na-ZS-9是不稳定的，并且暴露过夜后，将进行结构崩解。尽管在室温，ZS-9在0.2M HCl中是略微稳定的，在37°C下所述物质迅速失去结晶性。在室温下，在0.1 M HCl溶液和/或 约6-7的pH下，Na-ZS-9是稳定的。在所述条件下，一旦过夜处理，Na水平自13%降低至2%。 [0094] 通过水洗和离子交换过程的组合，即利用稀强酸例如0.1 M HCl离子交换或者通过 用水洗，可实现Na-ZS-9向H-ZS-9的转化。用水洗涤将降低pH，并将显著部分的ZS质子化，由 此降低ZS中的Na的重量分数。利用较高浓度，在强酸中，完成起始离子交换可能是所需要 的，只要ZS质子化将有效保持pH不要降至ZS分解的水平。用以进一步降低ZS中的钠水平的 在水或稀酸中冲洗，可完成另外的离子交换。根据本发明制备的ZS显示12重量％以下的钠 含量。优选地，钠含量是9重量％以下，更优选钠含量是6重量％以下，更优选钠含量是3重 量％以下，更优选钠含量是0.05重量％-3重量％，并最优选是0.01重量％或更低或者尽可 能低。当根据这些技术制备质子化的（即低钠)ZS时，相对于未质子化的晶体，钾交换能力被 降低。用所述方法制备的ZS具有大于2.8的钾交换能力。在一优选方面，钾交换能力是 2 · 8meq/g_3 · 5meq/g，更优选是3 · 05meq/g_3 · 35meq/g，并最优选大约3 · 2meq/g。大约 3.2meq/g的钾交换能力目标包括不同批次的ZS晶体之间被预期的测量的钾交换能力的较 小波动。
[0095]已发现：当将最佳结晶条件下产生的ZS晶体质子化时，质子化可导致阳离子交换 能力的损失。本发明人已发现:在ZS-9生产方法的放大过程中，当结晶条件低于最佳条件 时，相对于未质子化形式，产生的ZS晶体的质子化导致增加的阳离子交换能力。亚最佳结晶 条件导致在较大反应器中维持彻底搅拌的挑战。例如，当将反应器的大小从50加仑增加至 125加仑时，产生具有晶体杂质的ZS-9晶体。然而，利用所述新方法的质子化H-ZS-9晶体的 KEC值评价提供比大于3 · lmeq/g、更优选3 · 2meq/g_3 · 5meq/g的预期KEC更大的值。
[0096] 在治疗高钾血症中，钠形式的离子交换剂例如Na-ZS-9有效除去患者胃肠道中过 量的钾离子。当将钠形式施用至患者时，水合氢离子替换交换剂上的钠离子，导致患者胃肠 道中不希望的pH增加。体外测试中，其需要置于酸中大约20分钟，以稳定钠离子交换剂。
[0097] 对于体内除去钾离子，水合氢离子形式通常具有与钠形式相当的效力，同时避免 钠形式与患者体内PH变化相关的一些缺点。例如，所述氢化形式具有避免一旦施用在体内 过量释放钠的优点。所述可减轻过量钠水平导致的水肿，特别是当用于治疗急性病症时。此 外，被施用水合氢离子形式治疗慢性病症的患者将从较低的钠水平获益，特别是具有充血 性心力衰竭风险的患者。此外，据认为水合氢离子形式将具有避免患者尿液中不需要的PH 增加的作用。
[0098]本发明人已发现:缺少添加的钙的ZS组合物可起到从患者抽取过量钙的作用，这 使所述组合物可用于在血钙过高患者中治疗高钾血症，并可用于治疗高钙血症。根据美国 临时申请61/670，415 (将其以全部引入，作为参考）中所述方法制备的组合物的钙含量通常 是非常低的一即，低于lppm。本发明人已发现:用这些组合物治疗高钾血症还与除去患者体 中显著量的钙相关。因此，这些组合物特别可用于治疗血钙过高患者或者患有高钾血症的 血f丐过尚患者。
[0099] 还可通过将上述ZS组合物预装载钙离子，制备本发明的组合物。当施用至患者时， 预装载钙的组合物产生将不吸收钙的组合物。作为替代，还可将ZS组合物预装载镁。
[0100] 通过将ZS与钙离子或镁离子的稀溶液(优选具有大约IO-IOOppm的钙浓度或镁浓 度)接触，完成用钙(和/或镁)预装载ZS。该预装载步骤可与如上所讨论的水合氢离子与钠 离子交换的步骤同时完成。或者，通过在其生产的任何阶段，使ZS晶体与含有钙或镁的溶液 接触，可完成预装载步骤。优选地，ZS组合物含有l-100ppm、优选l-30ppm，并更优选5-25ppm 的钙或镁水平。
[0101] ZS的预装载不导致钾吸收能力的降低，并由此不减弱这些组合物在治疗高钾血症 中的用途。据认为由于其大小，钙和/或镁离子不完全穿透ZS的孔。而是，装载的钙或镁仅保 留在ZS的表面。所述添加的钙或镁产生不从患者体内吸收钙或镁的组合物，并由此优选用 于治疗尚钟血症的临床应用。
[0102] 在另一实施方案中，可将质子化的ZS与载有羟基的阴离子交换剂例如氧化锆(0H-Z0)连接，这有助于钠、钾、铵、氢和磷酸根的除去。不受理论束缚，自质子化的ZS释放的氢和 自OH-ZO释放的氢氧根结合，以形成水，由此降低"抗衡离子"的浓度，这减少其他离子的结 合。通过将其一起施用，阳离子和阴离子交换剂的结合能力应当被增加。所述形式的ZS可用 于治疗许多不同类型的疾病。在一实施方案中，将组合物用于自肠和肾衰患者中除去钠、 钾、铵、氢和磷酸盐。
[0103] ZS-9晶体具有宽的粒度分布。理论上，直径小于3微米的小颗粒潜在地能够吸附进 患者的血流中，产生不希望的作用例如在患者泌尿道中并特别是在患者肾脏中的颗粒蓄 积。以滤掉一些1微米以下的颗粒的方式，生产市售的ZS。然而，已发现:小颗粒保持在滤饼 中，具有小于3微米直径的颗粒的清除需要使用另外的筛选技术。
[0104] 本发明人已发现:筛选可用于除去具有3微米以下直径的颗粒，并且对于含有本发 明ZS组合物的治疗产品，所述颗粒的除去是有利于的。许多颗粒筛选技术可用于实现本发 明的目的，所述技术包括手筛选(hand screening)、空气喷射筛选、过筛或过滤、漂浮或任 何其他已知的颗粒分类方法。已进行筛选技术的ZS组合物显示所需的粒度分布，这避免与 ZS治疗应用相关的潜在并发症。一般来讲，颗粒的大小分布不是关键的，只要除去非常小的 颗粒。本发明的ZS组合物显示大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7%的颗粒具有小 于3微米的直径。优选地，组合物中小于5%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中 小于4%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于3%的颗粒具有小于3微米的直 径，更优选组合物中小于2 %的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于1 %的颗粒 具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于0.5%的颗粒具有小于3微米的直径。最优选， 没有颗粒或者仅微量具有小于3微米的直径。中值粒度优选是大于3微米，且对于某些用途， 达到大约1，〇〇〇微米级别的颗粒是可能的。优选地，中值粒度是5-1000微米，更优选10-600 微米，更优选15-200微米，并最优选20-100微米。
[0105] 可在例如上述的离子交换过程(如此ZS物质的钠含量降至12%以下)之前、期间或 之后，进行颗粒筛选。历经与筛选联合的几个步骤，可发生钠含量降低至3%以下或者在筛 选步骤之前或之后，可完全发生钠含量完全降低至3%以下。采用或者不用文中所述的粒度 筛选，具有3%以下的钠含量的颗粒可能是有效的。
[0106] 除了筛选或筛分，利用用于生产适当大小颗粒的制粒或其他凝聚技术，可实现需 要的粒度分布。
[0107] 在另一实施方案中，ZS组合物可另外包含连接至其表面的原子或分子，以产生接 枝晶体。优选通过稳定的共价键，将接枝的原子或分子连接到ZS表面。在一实施方案中，通 过晶体表面的活性基团例如硅醇Si-O-H)反应，将有机硅酸盐部分嫁接到ZS组合物的表 面。这可例如通过使用非质子溶剂来完成。在另一实施方案中，可将烷氧基硅烷嫁接，并且 将需要利用相应的醇，已完成反应。通过例如利用红外光谱，可进行表面上游离硅醇基的鉴 定。在另一实施方案中，如果要嫁接的材料在表面上缺少活性基团，可将酸洗涤用于促进其 形成。成功嫁接后，ZS组合物可另外包含用放射性同位素例如但不限于C或Si标记的组合 物。在替代实施方案中，ZS组合物还可包含不可交换的原子例如Zr、Si或0的同位素，可将其