相 关。认为这些变化是测试品相关的。在第7周恢复期末，接受1000mg/kg/剂量的两种性别的 尿体积、比重和pH与对照类似。尽管治疗组间身体(外表）、生化(蛋白质、潜血等)和显微(红 细胞等)尿组成的较小变化，在任何剂量水平在两种性别的尿分析参数中，无其他测试品相 关的影响。对于生物学和/或方法相关的变化，认为所有其他发现在可接受的范围内。
[0283] 尿化学
[0284]如下表中所示，相对于对照，在大多数治疗组中，存在钾排泄分数(Fe:K)降低的趋 势，表明降低的肾脏钾排泄。除了接受l〇〇〇mg/kg/剂量和1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别 外，这些变化通常都是极轻的，且与血清钾的有意义变化无关。在接受l〇〇〇mg/kg/剂量的两 种性别中，观察到FE:K的严重降低，并认为其是对血清钾浓度降低的代偿性反应。相反地， 在接受1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别中，观察到FE:K的轻微增加。相对于对照，这些治疗 组还具有氯排泄分数(FE: Cl)的轻微增加（至多3.2-倍）。认为FE:K和FE: Cl的增加继发于 KCl补偿。
[0285]在大多数治疗组中，相对于对照，存在钠排泄分数(FE:Na)的轻度至中度增加。所 述发现表明增加的肾脏钠排泄，且与血清钠的有意义变化不相关。醛固酮的变化(先前讨论 的)可能对肾脏钠排泄产生作用。
[0286]在第2周和第4周，还存在尿渗克分子浓度的轻微降低，这主要与尿比重的降低和 尿体积的增加相关。所述发现是典型的尿浓度降低(先前讨论的）。在第2周和第4周收集时， 相对于对照，接受l〇〇〇mg/kg/剂量的两种性别的尿钙排泄(钙/肌酸酐比率)轻微增加(至多 7.5-倍）。尿钙排泄的变化不对血清钙浓度产生显著作用。在第7周恢复间期，接受1000 mg/ kg/剂量的两种性别中，不存在对尿化学端点的显著作用。
[0288] 大便潜血
[0289] 在第4周或第7周恢复采集时，在任何治疗组，对于大便潜血分析未观察到确定的 测试品相关的作用。在第4周采集时，接受测试品的少数个体具有阳性大便潜血测试，包括 300mg/kg/剂量的三个雄性中的一个、1000mg/kg/剂量+KCl的三个雄性中的一个和三个雌 性中的一个、l〇〇〇mg/kg/剂量的六个雄性中的两个和六个雌性中的一个，以及1000mg/kg/ 剂量SID的五个雌性中的一个。在第7周恢复间期，接受Omg/kg/剂量的三个雌性中的一个具 有阳性大便潜血测试。由于对照雌性阳性结果的出现，以及无相关性发现，接受测试品的个 体的阳性结果可能是假的或饮食相关的。
[0290] 由于晶体的纯度，在本次试验中观察到的磷的降低是显著的。这一磷酸盐降低是 出乎意料的，因为先前不认为硅酸锆晶体(无大量无定型内含物)可有效结合磷酸盐离子。 这些发现还表明可将本发明特别是优选的具有非常少量无定型内含物的晶体有效用于治 疗高磷血症，以及其中可存在高磷血症的其他病症，例如高钾血症、慢性肾病和/或慢性心 脏病。
[0291] 根据文中公开的本发明的说明和实践，本发明的其他实施方案和应用对本领域技 术人员将是显而易见的。将文中引用的所有参考文献包括所有美国和外国专利与专利申请 特别地和全部地引入文中，作为参考。旨在将说明书和实施例仅考虑为示例性的，本发明真 实范围和精神由下面的权利要求书指明。
[0292] 实施例23
[0293]高钾血症极大限制心脏-和肾脏-保护性的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 (RAASi)的最佳应用。已将有或无山梨醇的聚磺苯乙烯钠(或钙）（SPS/CPS)用于控制高钾血 症，但是其效力是不确定的，且已报道与潜在的严重不良事件(AEs)相关，包括钠负载和结 肠坏死(Harel 2013;Sterns 2010)。因此，需要安全、良好耐受和有效的高钾血症疗法。历 经48小时，与安慰剂相比，设计来特异性捕获过量钾(K+)的非吸收阳离子交换剂ZS-9显著 降低血清K+，在患有慢性肾病(CKD)和高钾血症的患者中具有良好的耐受性(Ash 2013)。在 此，我们报告大的、两部分3期高钾血症临床试验期间，ZS-9的安全性。
[0294] 将具有血清 K+5-6.5mmol/L 的患者(N = 753)，随机（1:1:1:1:1)分为 ZS-9(1.25g、 2.5g、5g或10g)或安慰剂组，一天三次（TID)，持续48小时（急性期），随后，将具有K+< 4.9mmol/L的患者(η = 542)再随机1:1分为急性期施用的相同剂量的ZS-9组或安慰剂组，每 天一次(QD)或者(对于安慰剂治疗的患者），再随机分为ZS-91.25g或2.5g QD，持续3-15天 (延长期）。直到研究结束，记录AEs和严重AEs (SAEs)。
[0295] 在基线，平均年龄是65岁。CKD、心力衰竭或糖尿病分别是60%、40%和60%。三分 之二的患者伴随RAASi。在急性或延长治疗期，与安慰剂相比，ZS-9剂量组具有2 IAE和2 lGIAE的患者比率不是显著不同。在急性期，用ZS-91.25g、2.5g、5g和10g的具有2 1AEU IGI AE)的患者比率分别是16.2% (4.5%)、9.2% (2.1%)、14.0% (3.8%)和11.9% (3.5 % )，vs安慰剂的10.8% (5.1 % )。在急性期，最常见的（在任何治疗组2 2 % )GI AEs是 腹泻和便秘。急性期，报道一例SAE(安慰剂）。在延长治疗期，具有2 IAE和2 IGI AE的患者 比例显示于图中。对于延长治疗具有SAEs的患者的数是低的且对于ZS-9(对于ZS-91.25g、 2.5g、5g和10g，各自分别是3、4、3和0个患者)和安慰剂(5个患者)是类似的。
[0296] 延长期:具有2 IAE的患者的％
[0298] 2天急性的每天三次治疗和另外12天每天一次治疗期间，ZS-9是良好耐受的。在任 一期采用ZS-9的GI AEs的发生率不显著不同于安慰剂，包括在最高剂量的ZS-9。在急性期， 用ZS-9,未报道SAEs，且在延长治疗期间，具有SAEs的患者数与安慰剂类似。ZS-9的急性TID 和延长QD给药被良好耐受，并看起来在这些患有高钾血症的高风险患者中是安全的，有效 保证肾脏和心脏保护性RAASi在可从此类治疗中获益的患者中的最佳应用。
[0299] 实施例24
[0300] 影响肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的疗法增加高钾血症(钾[K+]>5mmol/ L)风险。高钾血症通常促使RAAS疗法中断，尽管其在慢性肾病(CKD)和心力衰竭患者中证实 是有益的。亟需安全、可靠、有效的提供持续的K +降低的药物。ZS-9是新的不吸收的阳离子 交换剂，其被设计用于特异性捕获过量K+。此处，对于最大剂量ZS-9( IOg)与安慰剂，我们报 告来自ZS-9的3期临床试验的通过基线RAAS应用（即RAAS vs非-RAAS)的分层患者中血清K+ 的变化。
[0301 ] 在急性期，将具有血清K+5-6.5mmol/L的753位患者随机（I: 1: 1: 1:1)分为随餐一 天三次(TID)施用23-9(1.258、2.58、58或10 8)或安慰剂，持续48小时。在延长效力期，将变 为正常血钾(3.5-4.9mmol/L)的542个患者再随机1:1分为急性期接受相同剂量的ZS-9或安 慰剂，和每天治疗一次(QD)，再持续12天。研究期间，RAAS抑制剂保持不变。
[0302]总体上，67 %的患者正接受在基线的RAAS疗法，其中66 %、36 %和9 %分别依靠 ACE、ARB或螺内酯。在所有亚组在基线的平均K+值是5.3mmol/L(表1)。在急性期末（即第一 次施用后48小时），在RAAS(分别是-0.7vs-0.2mmol/L ;p〈0.001)和非-RAAS(分别是-0.7￥8_ 0.3mmoI/L; p〈0.001)组，接受IOg ZS-9的患者比接受安慰剂的患者具有显著更大的K+水平 降低(表1)。
[0304] 对于ZS-9-治疗的和安慰剂-治疗的患者，在RAAS(分别是-4.5vs-4.4mmol/L)和 非-RAAS(分别是4.6vs 4.4mmol/L)组，延长效力期基线K+值是类似的。在第15天，不管其是 否接受RAAS，ZS-9-治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，从延长期基线平均K +水平的变化 是显著更小的(表2)。
[0306]在所有人群中，在研究的两期中，ZS_910g和安慰剂组的不良事件率不是显著不同 的。
[0307] 这些结果显示在接受RAAS疗法的患者中，ZS-9在TID治疗3天后有效降低K+和用QD 给药维持K+水平，结果与不用RAAS抑制剂的患者的那些一致。ZS-9可成为以安全和良好耐 受的方式，用于校正高钾血症并重要地维持正常血钾的重要疗法。ZS-9可使心脏-和肾脏-保护性RAAS抑制剂在可从它们获益的患者中最佳应用。
【主权项】
1. 治疗慢性肾病的方法，其包括向需要其的患者施用含有式（I)的硅酸锆的个体药物 剂量： ApMxZri-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约1至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。2. 治疗慢性肾病的方法，其包括向需要其的患者施用利尿药和式(I)的硅酸锆： ApMxZri-xSinGeyOm (I) 其中 A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约1至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。3. 权利要求0的方法，其中利尿药是袢利尿药、噻嗪利尿药、保钾利尿药或其组合。4. 权利要求3的方法，其中保钾利尿药选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、阿米洛利、氨苯 噪啶、Benzamil或其药学上可接受的盐。5. 权利要求0的方法，其中将利尿药作为正进行的治疗的一部分施用，用于治疗慢性肾 病或慢性心力衰竭。6. 权利要求5的方法，其中正进行的治疗包括用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管 紧张素受体阻断剂(ARB)治疗。7. 权利要求1或0的方法，其中硅酸锆显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7% 的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。8. 权利要求1或0的方法，其中钠含量是0.05重量％至3重量％。9. 权利要求1或0的方法，其中钠含量是低于0.01重量％。10. 权利要求1或〇的方法，其中组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径。11. 权利要求1或〇的方法，其中组合物中低于1%的颗粒具有小于3微米的直径。12. 权利要求1或0的方法，其中中值粒度是5-1000微米。13. 权利要求1或0的方法，其中中值粒度是20-100微米。14. 权利要求1或0的方法，其中组合物展示X-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d- 间距值： 2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值， 5.3- 6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度 值， 1.6- 2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值， 2.0- 2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和 5.9- 6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值 各自比第一和第二强度值低。15. 权利要求1或0的方法，其中剂量是大约8-12g。16. 权利要求15的方法，其中剂量是大约10g。17. 权利要求1或0的方法，其中硅酸锆显示大于2.Smeq/g的阳离子交换能力。18. 权利要求17的方法，其中钾离子交换能力是2.8-3.5meq/g。19. 权利要求17的方法，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7%的 颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。20. 权利要求17的方法，其中组合物显示X-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d-间 距值： 2.7- 3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值， 5.3- 6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度 值， 1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值， 2.0- 2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和 5.9- 6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值 各自比第一和第二强度值低。21. 权利要求20的方法，其中钾交换能力是大于2.8meq/g。22. 权利要求20的方法，其中钾交换能力是2.8-3.5meq/g。23. 权利要求20的方法，其中钾交换能力是3.05-3.35meq/g。24. 权利要求23的方法，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7%的 颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。25. 权利要求1或0的方法，其中组合物包含ZS-9和ZS-7,且无可检测量的ZS-8。26. 权利要求25的方法，其中ZS-9具有以下X-射线衍射谱： d(A) I 5.9-6.7__m 5.3-6.1__m-s 2.7-3.5 ~ vs - 2.0-2.8__w-m 1.6-2.4__w_27. 权利要求25的方法，其中ZS-7具有以下X-射线衍射谱： -d(A) I 6.8-7.6__vs 5.6- 6.4__m 3.7- 4.5__m 3.6- 4.4__m 2.6- 3.4 S'-v s 2.5-3.3__m 2.4-3.2__vs28. 权利要求25的方法，其中ZS-8具有以下X-射线衍射谱： d(A)__I ~ 12.0-13.2 ~ vs - 3.9-4.7 ~ m - 2,8-3.6__m_ 2.3-3.1__m_ ~ 2.2-3.0 w - ~ 2.1-2.9 w ~29. 权利要求25的方法，其中组合物包含大约50重量％至大约75重量％的23-9。30. 权利要求25的方法，其中组合物包含大约25重量％至大约50重量％的23-7。31. 权利要求25的方法，其中ZS-9显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7%的颗 粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。32. 权利要求25的方法，其中ZS-9是部分质子化的。33. 权利要求32的方法，其中质子化的ZS-9具有大于3.1meq/g的钾交换率。34. 权利要求32的方法，其中质子化的ZS-9具有3.2-3.5meq/g的钾交换率。35. 权利要求32的方法，其中质子化的ZS-9具有3.2meq/g的钾交换率。36. 权利要求32的方法，其中质子化的ZS-9具有小于12重量％的钠含量。37. 权利要求1或0的方法，其中硅酸锆包含大约50重量％至大约75重量％的23-9和大 约25重量％至大约50重量％的23-7。38. 权利要求1或0的方法，其中诊断为慢性肾病的患者还被诊断患有慢性心脏病。39. 治疗慢性心脏病的方法，其包括向需要其的患者施用含有式（I)的硅酸锆的个体药 物剂量： ApMxZn-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约0至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。40. 用于降低醛固酮的方法，其包括向需要其的患者施用含有式（I)的硅酸锆的个体药 物剂量： ApMxZn-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约〇至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。41. 用于治疗高磷血症的方法，其包括向需要其的患者施用含有式（I)的硅酸锆的个体 药物剂量： ApMxZn-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约〇至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。42. 用于治疗慢性肾病或慢性心脏病的方法，其包括向需要其的患者施用选自血管紧 张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的第一种物质和含有式(I)的硅酸 锆的第二种物质： ApMxZn-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约〇至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。43. 权利要求42的方法，其中第一种物质是ACE抑制剂，其选自卡托普利、佐芬普利、依 那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普 利、福辛普利或其药学上可接受的盐。44. 权利要求42的方法，其中第一种物质是ARB，其选自缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝 沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦或其药学上可接受的盐。45. 权利要求1或0的方法，其还包括施用ACE抑制剂和ARB。46. 权利要求1或0的方法，其还包括施用替米沙坦和雷米普利。47. 用于治疗慢性肾病或慢性心脏病的方法，其包括向需要其的患者施用包含醛固酮 拮抗剂的第一种物质和包含式(I)的硅酸锆的第二种物质： ApMxZn-xSinGeyOm (I) 其中， A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， Μ是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4 + )、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， "ρ"具有大约1至大约20的值， "X"具有〇至小于1的值， "η"具有大约〇至大约12的值， "y"具有〇至大约12的值， "m"具有大约3至大约36的值且1 <n+y < 12。48. 权利要求37的方法，其中醛固酮拮抗剂选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、丙利酮、 Mexrenone或其药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明涉及在用包含利尿药的疗法治疗慢性肾病和/或慢性心脏病中，利用微孔硅酸锆降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的新方法。本发明提供降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的安全方法。本发明还涉及可单独发生或与高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏病联合发生的其他病症的治疗。
【IPC分类】A61K33/24
【公开号】CN105473151
【申请号】CN201480032064
【发明人】D·J·凯泽, A·F·古伊勒姆
【申请人】Zs制药公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年4月3日
【公告号】CA2908641A1, EP2981272A1, US20140302175, US20160051584, WO2014165670A1