用于质量平衡研究。
[0108] 可将所述微孔离子交换组合物以粉末形式使用或者可利用本领域众所周知的方 法，使所述组合物形成为各种形状，这也在本发明的范围内。所述各种形状的示例包括丸 剂、挤出物(extrudates)、球状物、丹剂和不规则形状的颗粒。还预期可将各种形式包装在 各种已知的容器中。所述可包括胶囊、塑料袋、小袋、包、小药囊、剂量包、小瓶、瓶子或通常 是本领域技术人员已知的的任何其他装载装置。
[0109] 可将本发明的微孔离子交换晶体与其他物质组合，以产生显示所需效果的组合 物。ZS组合物可与用于治疗各种疾病的食品、药品、装置和组合物组合。例如，可将本发明的 ZS组合物与降低毒素的化合物例如炭组合，以加速毒素和毒药去除。在另一实施方案中，ZS 晶体可作为ZS-I至ZS-Il的两种或多种形式的ZS的组合存在。在一实施方案中，ZS的组合可 包含ZS-9和ZS-11，更优选ZS-9和ZS-7,甚至更优选ZS-9、ZS-11和ZS-7。在本发明的另一实 施方案中，ZS组合物可包含ZS-9的掺合物或混合物，其中ZS-9已大于至少40%、更优选大于 至少60%、甚至更优选大于或等于70%存在，其中剩余部分可包含其他形式ZS晶体（即ZS-I 至ZS-11)或者其他无定型形式的混合物。在另一实施方案中，ZS-9混合物可包含大于大约 50 %-75 %的ZS-9晶体，以及大于大约25 %至大约50 %的ZS-7晶体，剩余部分是其他形式的 ZS晶体，其中ZS晶体的剩余部分不包括ZS-8晶体。
[0110] 根据所述的，在从液体中吸收各种毒素方面，所述组合物特别有用，所述液体选自 体液、透析液及其混合物。根据文中所用，体液将包括但不限于血液和胃肠液。并且所述的 "体"意指任何哺乳动物体，包括但不限于人、牛、猪、羊、猴、猩猩、马、狗等。本发明方法特别 适合于除去人体的毒素。
[0111] 还可将所述锆金属酸盐成形为丸剂或其他形状，其可将被口服摄入，并随着离子 交换剂经过肠道，并最终排泄，而收集胃肠液中的毒素。在一实施方案中，可将ZS组合物制 成华夫饼、丸剂、粉剂、药用食品、混悬粉剂或含有两种或更多种ZS的层状结构。为了保护离 子交换剂免于胃中的高酸内容物，可将成型的物品包被各种不溶解于胃中但溶解于肠中的 包衣材料包衣。在一实施方案中，可将ZS成型为随后被肠溶衣包衣的形式或者包埋于位点 特异的片剂或位点特异递送的胶囊中。
[0112] 还如所述，尽管用各种可交换阳离子（"A"）合成本发明组合物，优选的是将所述阳 离子与第二种阳离子(A'）交换，第二种阳离子与血液更相容，或者没有不良地影响血液。因 此，优选的阳离子是钠、钙、水合氢离子和镁。优选的组合物是含有钠和钙，钠和镁，钠、钙和 水合氢离子，钠、镁和水合氢离子或者钠、钙、镁和水合氢离子的那些组合物。钠和钙的相对 含量可显著变化，并取决于微孔组合物，以及血液中所述离子的浓度。如上所讨论，当钠是 可交换阳离子时，合乎需要的是用水合氢离子替换钠离子，由此降低组合物的钠含量。 [0113]相关美国申请13/371，080(将其以全部引入作为参考）中所述的ZS晶体具有增加 的阳离子交换能力或者钾交换能力。还可根据本发明，使用这些能力增加的晶体。将根据本 领域技术人员测定的阳离子交换能力，调整配制本发明的药物组合物中所用的剂量。因此， 所述制剂中使用的晶体的量将根据所述测定而变化。由于其较高的阳离子交换能力，对于 完成相同的效果，可需要更少的剂量。
[0114] 可将本发明组合物用于治疗与升高的血清钾水平相关的疾病或病症。这些疾病可 包括例如慢性或急性肾病，慢性、急性或亚急性高钾血症。可将本发明产品以特定的降低钾 的剂量，施用至那些患有升高的血清钾水平疾病或病症的患者。施用的剂量可以是大约 1.25-15克（~18-215mg/Kg/天）ZS，优选8-12克（~100-170mg/Kg/天），更优选 10克（~ 140mg/Kg/天），一天三次。在另一实施方案中，组合物的总施用剂量可以是大约15-45克（~ 215-640mg/Kg/天），优选24-36克（~350-520mg/Kg/天），更优选30克（~400mg/Kg/天）。当 施用至个体时，本发明的组合物能将血清钾水平降低至接近大约3.5-5mmol/L的正常水平。 本发明产品的分子筛能特异性除去钾，不影响其他电解质（即无低镁血症或者无低钙血 症）。对于除去过量的血清钾，不需要轻泻药或其他树脂的辅助，完成本发明产品或组合物 的使用。
[0115] 急性高钾血症需要立即将血清钾水平降低至正常或接近正常水平。在施用后大约 1-8小时的范围内，具有大约1.3-2.5meq/g的KEC的本发明分子筛将能使升高的钾水平降低 至正常范围内。在一实施方案中，本发明产品能在施用后大约至少1、2、4、6、8、10小时，降低 升高的水平。降低升高的钾水平需要的剂量可以是大约5-15克，优选8-12克，更优选10克。 具有大约2.5-4.7me q/g的更高的KEC分子筛应在吸收钾方面是更有效的。因此，降低升高的 钾水平所需剂量可以是大约I. 25-6克。剂量施用时间表可以是至少一天一次，更优选一天 三次。
[0116]慢性和亚急性高钾血症的治疗将需要维持剂量，以将钾水平保持在接近正常血清 钾水平或者在正常血清钾水平范围内。如此，本发明产品的施用将比为患有急性高钾血症 的患者开处的剂量更低。在一实施方案中，将包含具有大约2.5-4.7meq/g KEC的分子筛的 组合物预定为大约1-5克，优选1.25-5克，优选2.5-5克，优选2-4克，更优选2.5克的剂量。含 有具有大约2.5-4.7meq/g KEC的分子筛组合物接受更少的，并将预定为大约0.4-2.5克、优 选0.8-1.6克、优选1.25-5克、优选2.5-5克、更优选1.25克的剂量。该患者亚组的顺应性是 维持正常钾水平的主要因素。如此，给药时间表因此是重要考虑因素。在一实施方案中，以 至少一天三次，更优选一天一次，将剂量施用至患者。
[0117] 本发明的一优选方面是微孔硅酸锆在治疗慢性肾病和/或慢性心脏病中的用途。 包含利尿药的治疗的应用在慢性肾病和/或慢性心脏病治疗方面是常见的。利用包含利尿 药的疗法治疗所述病症的先前尝试产生不需要的作用例如高钾血症。本发明人已观察到： 向患慢性肾病并正被施用包括利尿药的疗法的患者施用微孔硅酸锆显著降低钾水平，而无 负面效应。当将包含利尿药的疗法用于与ACE抑制剂和ARB疗法联用时，观察到这些负面效 应。本发明人还出乎意料地观察到:通过施用微孔硅酸锆，实现醛固酮的全身降低，而无醛 固酮阻断剂的负面效应。
[0118] 这些观察显示在治疗患慢性肾病的患者方面，根据本发明的硅酸锆将是有效的。 向当前依靠包括利尿药疗法的患者施用微孔硅酸锆，降低患高钾血症的风险，并还在不诱 导高钾血症的情况下，降低醛固酮。可将硅酸锆单独施用或者与现有治疗联合施用，所述现 有治疗包括利尿药或者利尿药和ACE抑制剂和/或ARB疗法。根据硅酸锆和ACE/ARB疗法的各 自作用机制，预期微孔硅酸锆与这些疗法的联合施用改善对肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)的作用并还减轻醛固酮对CKD和CVD的负面效应。预期微孔硅酸锆的不同机制和独立 的醛固酮降低能力导致联合疗法的至少相加作用并可能的协同作用。
[0119] 在另一实施方案中，利尿药可包括选自噻嗪或噻嗪样(thiazine-like)、髓袢利尿 药或保钾利尿药三种一般类别的任何利尿药。在一优选实施方案中，利尿药是保钾利尿药 例如螺内酯、依普利酮、坎利酮（例如坎利酸钾）、prorenone (例如丙利酸钾）和Mexrenone (mextreoate potassium)、阿米洛利、氨苯噪啶或benzamil。下述是可以与根据本发明的微 孔硅酸锆联用的可能利尿药的示例:呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依尼他酸、依托唑啉、莫 唑胺、吡咯他尼、替尼酸、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、美布噻 嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、氯帕 胺、mufruside、氯非那胺、美替克仑、希帕胺、clorexidone、芬喹挫。
[0120] 下述是可以与根据本发明的微孔硅酸锆联用的ACE抑制剂的示例:含有巯基的物 质包括卡托普利或佐芬普利;含有二羧酸酯的物质包括依那普利、雷米普利、喹那普利、培 哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利;含有磷酸盐的物质包括福辛 普利;和天然存在的ACE抑制剂包括casokinins和Iactokinins。下述是可以与根据本发明 的微孔硅酸锆联用的A R B s的示例：缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦 (az i Isartan)和奥美沙坦。上述的组合是特别合乎需要的。例如，治疗CKD和/或CVD的优选 方法包括微孔硅酸锆、雷米普利(ACE抑制剂)和替米沙坦(ARB)的施用。例如，本发明可涉及 将微孔硅酸锆与雷米普利/替米沙坦组合疗法联合施用至诊断为慢性肾病的患者。可将ACE 抑制剂和ARBs以其标准给药速率施用，用于治疗CKD，并且在一些情况下，以更低的剂量施 用，这取决于ACE抑制剂/ARBs与微孔硅酸锆组合的协同程度。
[0121] 治疗CKD和/或CVD的另一种方法涉及施用微孔硅酸锆和醛固酮拮抗剂即抗盐皮质 激素药。通常将所述物质以联合疗法使用，用于治疗慢性心力衰竭。基于本发明人关于微孔 硅酸锆对醛固酮作用的观察，微孔硅酸锆与醛固酮拮抗剂的组合可提供加和和/或协同活 性。适当的醛固酮拮抗剂包括螺内酯、依普利酮、坎利酮（例如坎利酸钾）、丙利酮 (prorenone)(例如丙利酸钾）和Mexrenone(mextreoate potassium)。可将本发明的组合物 或产品以方便施用的方式进行配制。例如，可将本发明的组合物配制为片剂、胶囊剂、粉剂、 颗粒剂、晶体、小包或者本领域技术人员普遍已知的任何其他剂型。可将各种形式配制为个 体剂量，其包含5-15克、优选8-12克或者更优选10克，用于每天、每周或每月多次施用;或者 可将其配制为单一剂量，其包含15-45克、优选24-36克或者更优选30克。在一替代实施方案 中，个体剂型可以是至少大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40克。如果剂型是片剂，那么 可将其配制为颗粒形式、颗粒样形式或者作为延长释放形式。可配制胶囊，用于一天三次施 用，作为喷洒剂、延长释放喷洒剂或者剂量包装。可将粉末配制用于重构，包含于塑料袋或 袋子中。本领域技术人员将认识到上述剂型不是限制性的，并且可将用于固体的其他剂型 用于施用本发明的产品或组合物。
[0122] 令人吃惊地，以具体描述的大约10克（~140mg/Kg/天）的剂量，一天三次（即总计 30克（~400mg/Kg/天））施用本发明的组合物，能降低血清钾水平，维持延长的持续时间。本 发明人已发现：当将本发明产品或组合物以大约10克的剂量、一天三次施用时，紧急治疗2 天后，将血清钾水平降低至正常水平内的作用持续5天。然而，出乎意料的是本发明产品将 以相对快的方式排出。
[0123] 如果多种病症或疾病存在于个体中，可将本发明的ZS进行改良和/或与其他药物 或治疗联合。例如，在一实施方案中，个体可患有高钾血症和慢性肾病，其中可施用Na-ZS组 合物。在另一实施方案中，用于治疗慢性肾病的ZS组合物还可包含碳酸氢钠，以及质子化形 式的ZS。在另一实施方案中，患有高钾血症和慢性心力衰竭的个体可需要使用质子化的ZS 组合物。在另一实施方案中，高钾血症和慢性心力衰竭的治疗将要求不超过10%的存在于 ZS中钠，更优选低于2%的钠。
[0124] 在本发明的其它实施方案中，文中所述的ZS可再与活性炭组合。活性炭具有吸附 个体系统内循环的有机分子的作用。参见，例如HSGD Haemosorbents for Medical Device Appli cat ions，Nikolaev V .G .Presentat ion，伦敦。如此，活性炭与ZS的组合将作为具有除 去过量钾和有机分子的能力的组合产品。活性碳将包含大量大约8埃至大约800埃、优选至 少大约50埃直径的吸收孔。将本发明与活性炭结合的ZS用于治疗许多疾病和/或病症，所述 疾病和/或病症需要除去过量有机物质例如但不限于脂质、蛋白质和毒素。例如，本发明含 有碳的ZS组合物可用于除去嘧啶类、甲基胍类、胍类、邻羟基马尿酸、对羟基马尿酸、甲状旁 腺激素、嘌呤类、酚类、吲哚类、农药、致癌杂环胺类、抗坏血酸辄合物、三卤甲烷类、二甲基 精氨酸、甲胺类、有机氯胺类、聚胺类或其组合。还可将与ZS组合的活性炭用于吸附升高水 平的胆酸、白蛋白、氨、肌酸酐和胆红素。为了进一步改善活性炭与包被的ZS的吸附，可将组 合物进一步用白蛋白层、脂质层、DNA层、肝素层包被，产生大约12%至大约35%的另外的吸 附效率。
[0125] 活性炭和ZS组合物可用于治疗患多种疾病或病症的个体，所述疾病或病症例如高 钾血症、急性和慢性胃粘膜炎、急性和慢性肠卡他性、胃酸过多性胃炎、夏季腹泻、卡他性黄 疸、食物相关的毒性感染、肾病、痢疾、霍乱、伤寒、肠杆菌携带者、胃灼热、恶心、急性病毒性 肝炎、慢性活动型肝炎和肝硬化、伴随性肝炎(concomitant hepatitis)、机械性黄疸、肝-肾衰竭、肝昏迷或其组合。
[0126] 在另一实施方案中，可将文中所述的ZS组合物以各种方法使用，包括向需要其的 个体施用文中所述的组合物，以除去过量水平的钾。在本发明的另一实施方案中，方法可包 括施用文中所述的ZS的组合，并还可包含其他组合物，以辅助从个体中除去钾，并同时除去 其他物质例如但不限于毒素、蛋白质或离子。
[0127] 为了更充分地说明本发明，提出下述实施例。应该理解:实施例仅是用于解释说 明，并不旨在作为在所附权利要求书中提出的本发明宽范围的过度限制。
[0128] 实施例1
[0129] 通过将2058g胶体硅（DuPont Corp.确定为Ludox? AS-40)、2210g KOH在7655g H2O中混合，制备溶液。剧烈搅拌几分钟后，加入1471g醋酸锆溶液(22.1wt. % ZrO2)。将所述 混合物再搅拌3分钟，并将产生的胶状物转移到不锈钢反应器中，并在200°C下，热液法反应 36小时。将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，以分离固体，将固体用去离子水冲洗， 并在空气中干燥。
[0130] 分析固体反应产物，并发现其含有21.2wt. %Si、21.5wt. %Zr、K 20.9wt. %K，灼 烧失重〇/)1)12.8￥1%，其给出式1(2.32"丨3. 209.5*3.7!120。将所述产品确定为样品八。
[0131] 实施例2
[0132] 通过将 121.5g胶体硅（DuPont Corp.确定为Ludox? AS-40)、83.7g NaOH在 1051g H2O中混合，制备溶液。剧烈搅拌几分钟后，加入66.9g醋酸锆溶液(22.1wt. % ZrO2)。将所述 混合物再搅拌3分钟，并将产生的胶状物转移到不锈钢反应器中，并在200°C、搅拌下，热液 法反应72小时。将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，以分离固体物，将固体物用去 离子水冲洗，并在空气中干燥。
[0133] 分析固体反应产物，并发现其含有22.7wt. %Si、24.8wt. %Zr、12.8wt. %Na，L0I 13.7wt.%，其给出式他2.(^3丨3.()09.()*3.5!1 20。将所述产物确定为样品8。
[0134] 实施例3
[0135] 历经15分钟的一段时间，将胶体硅(DuPont Corp.确定为Ludox? AS-40)溶液 (60.08g)缓慢加入到溶解于224g去离子H2O中的64.52g KOH的搅拌溶液中。随后，加入 45.61g醋酸锆(Aldrich 15-16wt. %Zr，在稀醋酸中）。当完成所述添加时，加入4.75g含水 Nb2O5(30wt. %LOI)，并再搅拌5分钟。将产生的胶状物转移到不锈钢高压反应器中，并在200 °〇下，热液法处理1天。此后，将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，固体物用去离子 水冲洗，并在空气中干燥。
[0136] 分析固体反应产物，并发现其含有20.3wt. %Si、15.6wt. %Zr、20.2wt. %K、 6·60wt·%Nb，L0I9·32wt·%，其给出式K2.l4Zπ).7lNb().29Si309.2*2·32H20。包括EDAX晶体的部 分样品的扫描电子(SEM)表明银、错和娃骨架元素的存在。将所述产物确定为样品C。
[0137] 实施例4
[0138] 在搅拌下，向通过将141.9g NaOH片在774.5g水中混合而制备的溶液中，加入 303.8g硅酸钠。向所述混合物中，滴加179.9g醋酸锆（15 % Zr，在10 %醋酸溶液中）。彻底混 合后，将该混合物转移到Hastalloy?反应器中，并在搅拌、自压下，加热至200°C，保持72小 时。反应时间末，将混合物冷却至室温，过滤，并将固体产物用0.00IM NaOH溶液洗涤，然后 在100°C干燥16小时。经X-射线粉末衍射分析表明产物是纯ZS-11。
[0139] 实施例5
[0140]向容器中，加入溶解于848.5g水中的37.6g NaOH片的溶液，并在混合下，向所述溶 液中，加入322.8g硅酸钠。向所述混合物中，滴加191.2g醋酸锆（15 % Zr，在10 %醋酸中）。充 分混合后，将所述混合物转移到Hastalloy?反应器中，并在搅拌下、自身条件下，将反应器 加热至200°C，保持72小时。一旦冷却，将产物过滤，并用0.00IM NaOH溶液洗涤，然后在100 °C干燥16小时。X-射线粉末衍射分析表明产物是ZS-9(即主要是ZS-9晶体形式的组合物）。
[0141] 实施例6
[0142] 将大约57g(基于游离的非挥发物，批号0063-58-30)Na-ZS-9悬浮于大约25mL水 中。在温和搅拌下，逐步加入0.1 N HCl溶液，并用pH计检测pH。在搅拌下，加入总计大约178 毫升0.1 N HCl，将混合物过滤，然后再用另外的1.2升0.1 N HCl洗液清洗。将物质过滤、干燥 并用DI水冲洗。产生的物质的pH是7.0。用0.1 N HCl分三批离子交换产生的H-ZS-9粉末具有 <12%Na。
[0143] 如本实施例中所说明的，用稀强酸的分批离子交换能将NA-ZS-9组合物的钠含量 降低至所需范围内。
[0144] 实施例7
[0145] 将大约85克(基于游离的非挥发物，批号0063-59-26)Na-ZS-9用大约31升DI水、以 2升增量，历经3天冲洗，直到清洗液的pH达到7。将物质过滤、干燥并用DI水洗涤。产生的物 质的pH是7。由分批离子交换和水洗产生的H-ZS-9粉末具有<12%Na。
[0146] 如本实施例中所说明的，水洗能将NA-ZS-9组合物的钠含量降低至所需范围内。
[0147] 实施例8
[0148]利用光散射衍射技术，分析各批次的ZS-9晶体。图2-4中显示粒度分布和其他的测 量参数。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表示10%、50%和90%大小值。图4-6中显示蓄积的粒度 分布。如从下面图中可见，具有3微米以下直径的颗粒的蓄积体积是大约0.3%至大约6%。 此外，不同批次的ZS-9具有不同的粒度分布，不同水平的颗粒具有低于3微米的直径。
[0149] 实施例9
[0150]将ZS-9晶体进行筛选，以除去小直径颗粒。将利用不同尺寸筛子筛选的ZS-9晶体 产生的粒度分布进行分析。如下面图中所示，利用适当筛号的筛子，可将直径3微米以下的 颗粒部分降低和清除。没有筛选的情况下，大约2.5%的颗粒具有3微米以下的直径。参见图 5。一旦用635目筛筛选，将直径3微米以下的颗粒部分降低至大约2.4%。参见图6。一旦用 450目筛筛选，将直径3微米以下的颗粒部分进一步降低至大约2%。参见图7。当使用325目 筛时，将直径3微米以下的颗粒部分进一步降低至大约0.14%。参见图8。最后，230目筛将3 微米以下的颗粒部分降低至大约〇%。参见图9。
[0151]本实施例中提供的筛选技术表明对于ZS-9,可得到提供少量或者没有3微米以下 的颗粒的粒度分布。应该理解:可根据本实施例的教导，将根据实施例5的ZS-9或者根据实 施例6和7的H-ZS-9进行筛选，以提供所需的粒度分布。具体地讲，对于ZS-9和H-ZS-9，利用 本实施例中的技术，可得到文中公开的优选粒度分布。
[0152] 实施例1