用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆和利尿药的制作方法
【专利说明】用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆 和利尿药
[0001]相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年4月5日提交的美国临时申请号61/808，897、2013年12月10日提 交的美国临时申请号61/914,362和2014年1月22日提交的美国临时申请号61/930,331的优 先权，将其公开内容以其全部引入文中，作为参考。
[0003] 发明背景 发明领域
[0004] 本发明涉及利用微孔硅酸锆和利尿化合物治疗与过量阳离子水平相关的疾病和/ 或病患的联合治疗和共同治疗方法。可将本发明用于治疗与过量钾相关的各种病患，包括 但不限于高钾血症。还可将本发明用于治疗慢性肾病和慢性心脏病。本发明为由于使用包 括利尿药的治疗而易于形成高钾水平或者具有形成高钾水平风险的患者，提供降低钾水平 的安全方法。本发明在不形成高钾血症风险的情况下缓和此类治疗的不良全身效应。本发 明还涉及包括高磷血症的其他病症的治疗，所述病症可单独发生或者与高钾血症、慢性肾 病和/或慢性心脏疾病相关地发生。
[0005] 相关领域说明
[0006] 急性高钾血症是由血清钾水平升高引起的危害生命的严重病症。钾是普遍存在的 离子，参与人体的众多过程。其是最大量的细胞内阳离子，并且对于多个生理过程是非常重 要的，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞体积的动态平衡和动作电位的传输。钾的主 要饮食来源是蔬菜（西红柿和马铃薯）、果实（桔子、香蕉）和肉。血浆的正常钾水平是3.5-5.Ommol/L，肾脏是钾水平的主要调节器。钾的肾清除是被动的(通过血管小球），伴随近端 小管和亨勒袢(loop of Henle)升支的主动重吸收。在远端小管和集尿管存在钾的主动性 排泄，所述过程都是由醛固酮控制的。
[0007] 增加的细胞外钾水平引起细胞膜电位的去极化。所述去极化打开一些电压门控钠 通道，但是不足够产生动作电位。短时间后，打开的钠通道失活，并变得抗拒，增加产生动作 电位的阈值。这引起神经肌肉-、心脏-和胃肠道器官系统的损害，并且所述损害引起高钾血 症所看到的症状。最关心的是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可引起致命的心脏 心律失常例如心搏停止或心室颤动。因为潜在的致命心律失常，高钾血症代表必须被立即 纠正的急性代谢紧急事件。
[0008] 当过量产生血清钾（口摄入、组织故障）时，可形成高钾血症。无效清除是高钾血症 的最常见病因，无效清除可以是激素(如醛固酮缺乏）、药理学（用ACE-抑制剂或血管紧张素 受体阻断剂治疗)或者最常见地，无效清除可归因于肾功能降低或者晚期心力衰竭。高钾血 症的最常见原因是肾功能不全，并且肾衰程度和血清钾（"S-K"）水平密切相关。此外，许多 不同的常用药物引起高钾血症，例如ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、保钾利尿药(诸 如阿米洛利）、NSAIDs(诸如布洛芬、萘普生、塞来昔布）、肝素和某些细胞毒和/或抗生素药 物(诸如环孢素和甲氧苄啶）。最后，受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是另外的众所周知 的高钾血症诱因。此外，晚期充血性心脏病、巨大伤害、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，正 如代谢性酸中毒，其最常见是作为部分糖尿病酮症酸中毒。
[0009]高钾血症的症状有些是非特异性的，并通常包括全身乏力、心悸和肌无力或心律 失常体征，例如心悸、迟钝-心动过速或眩晕/昏厥。然而，通常，医学病症的血液常规检测期 间或者已形成严重并发症诸如心律失常或猝死后，检查到高钾血症。显而易见，诊断通过εκ 测量来建立。
[0010] 治疗取决于S-K水平。在轻症（5-6 . 5mmol/l的s-κ)中，用钾结合树脂 (Kayexalate"急性处理，结合饮食忠告(低钾饮食)和可能的药物治疗调整(如果用引起 高钾血症的药物治疗），其是护理标准;如果S-K高于6.5mm〇l/l或者如果存在心律失常，紧 急降低钾和在医院里密切检测是必需的。通常使用下述治疗：
[0011] · Kayexalate, -种结合肠内钾，并由此增加粪便排泄，从而降低s-κ水平的树 月旨。然而，因为已显示Kayexalate?引起肠梗阻和潜在的破裂。此外，需要与治疗同时诱导 腹泻。所述因素已降低用Kavexalate?治疗的适口性。
[0012] ?胰岛素 ιν(+葡萄糖，以防止血糖过低），其向细胞中转移钾，并使钾离开血液。
[0013] ?钙补充剂。钙不降低S-κ，但是钙降低心肌兴奋性，并由此稳定心肌，降低患心律 失常风险。
[0014] ?碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K+与Na+的交换，由此产生对钠-钾三磷腺苷酶的 刺激。
[0015] ?透析(严重病例）。
[0016] 唯一市售的实际增加钾自身体清除的药理学物理疗法是Kayexalatek;然而，由 于需要诱导腹泻，不能将Kayexalate?长期施用，且甚至在急性情况下，同时需要诱导腹 泻，以及仅微小功效和恶臭气味与味道，降低其有用性。
[0017] 美国专利号6，579，460、6，099，737和6，332，985中，描述ZS或硅酸钛微孔离子交换 剂用于从血液和透析液中除去有毒阳离子和阴离子的用途，将各专利以其全部引入文中。 在美国专利号6,814,871、5,891，417和5,888,472中发现微孔离子交换剂的其他示例，将各 专利以其全部引入文中。
[0018] 本发明人已发现在治疗高钾血症中，当体内用于除去钾，已知的ZS组合物可显示 不合乎需要的作用。具体地讲，ZS分子筛组合物的施用已伴随混合性白细胞炎症、极轻的急 性膀胱炎症的发生，并在动物研究中观察到肾盂和尿中未识别的结晶，以及尿液PH的增加。 此外，已知的ZS组合物已具有结晶杂质和不期望的低阳离子交换能力问题。
[0019] 本发明人公开新的ZS分子筛，以解决与目前高钾血症治疗相关的问题，和利用这 些新组合物治疗高钾血症的新方法。参见美国专利申请号13/371，080 (美国专利申请公开 号2012-0213847 Al)。此外，本发明人已公开生产具有改善的粒度分布的ZS吸收剂的新方 法，所述ZS吸收剂可用避免和/或减少筛选ZS晶体需求的方法制备。参见美国临时申请号 61/658,117。最后，本发明人已公开新的二价阳离子(例如钙和/或镁）负载形式的ZS，其对 于治疗患高钾血症的低血钙症患者而言是有利的。参见美国临时申请号61/670,415。在415 临时申请中公开的钙负载形式的ZS可另外包含镁或者作为钙的替代物而包含镁。将所述公 开书各自以其全部引入文中，作为参考。
[0020] 本发明人先前公开可利用新的剂型改善治疗高钾血症中的ZS的递送。参见2012年 10月22日提交的美国临时申请号61/716,956和2013年3月15日提交的美国临时申请号61/ 800,182。特别是，本发明人已发现当施用至患有升高的钾水平的个体时，ZS的特定剂型能 显著将患高钾血症的患者的血清钾水平降低至正常水平。本发明人还已发现所述特定剂型 能在患者中维持低钾水平，持续一段长的时间。
[0021] 已广泛研究醛固酮在肾功能方面的作用。参见Remuzzi等人，"肾素-血管紧张素_ 酸固酮系统在慢性肾病进展中的作用"（The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease),Kidney Int'l，68卷 Supp.99，S57-S65页（2005);21^1^等人，醛固酮经线粒体来源的1?05诱导上皮细胞-间充质 细胞车专换（Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin)，Am J Physiol Renal Physiol 293(2007) ;Ponda等人，慢性肾病 中的酉签固酉同?吉抗(Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease)，Clin J Am Soc Nephol l:668_677(2006);U.Wenzel，酸固酬和肾病进展（Aldosterone and Progression of Renal Disease),Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50(2008); Remuzz i等人，醛固酮对肾纤维化的恶化机制（The Aggravat ing Mechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis)，J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008) Javaneethan等人，用于预防慢性肾病进展的醛固酮拮抗剂：系统综述和荟萃分析 (Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease:A Systematic Review and Meta-analysis)，Am Soc Neph(2008);Briet等人，酸 固酮：对肾脏系统和心血管系统的作用（Aldosterone : effects on the kidney and cardiovascular system)，Nature Reviews:Nephrology 6:261-273(2010) ;R Toto,酸固 酮阻断慢性肾病：其能改善结果吗？（Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?)?Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19:444-449(2010); Turner等人，慢性肾病的治疗（Treatment of chronic kidney disease)，Kidney Int'l 81:351_362(2012)c^nTurner等人所注意到，酸固酮有害 作用的识别已引起利用盐皮质激素受体阻断剂选择性阻断其的尝试。当将醛固酮阻断剂加 入到ACE抑制剂或ARB中时，大量的动物研究支持所述方法，并且人研究已显示蛋白尿的减 少。然而，所述方法通常产生高钾血症。因此，存在通过以产生改善的GFR而无高钾血症发作 的方式降低醛固酮水平而治疗CKD的需求。
[0022] 已广泛研究醛固酮在心血管疾病(CVD)中的作用。Rocha等人，选择性醛固酮阻断 在大鼠心脏中预防血管紧张素11/盐-诱导的血管炎症（Selective Aldosterone Blockade Prevents Angiotensin Π /Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart)， Endocrinology 143(12) :4828-4836(2002) ;Rocha等人，醛固酮诱导大鼠心脏的血管炎症 表型（Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart)， Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810(2002);Briet等人，醛固酮:对肾脏系 统和心血管系统的作用（Aldosterone:effects on the kidney and cardiovascular system) ,Nature Reviews :Nephrology 6:261-273(2010);Tomaschitz等人，血衆酸固酮水 平与增加的心血管死亡率相关：Ludwigshafen风险和心血管健康（LURIC)研究（Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality:the Ludwigshafen Risk and Cardiocascular Health(LURIC)Study),European Heart Journal 31:1237-1247(2010)。值得注意地，在患有CKD的人中，众所周知CVD是常见且通常 致命的。如Tomachitz等人所讨论的，血浆醛固酮水平与增加的心血管死亡率相关。因此，在 治疗诊断患有CKD和/或CVD的患者中，无与醛固酮阻断剂相关的副作用地降低醛固酮水平 将是合乎需要的。
[0023] 患有中等至严重心衰和/或肾衰的患者通常施用ACE抑制剂或ARB和利尿药(例如 保钾的）的联合治疗。已显示所述联合施用增加患高钾血症的风险，尤其在患有糖尿病和肾 损害的患者。Horn和Hansten，药物相互作用引起的高钾血症(Hyperkalemia Due to Drug Interactions) ,Pharmacy Times，66_67页，2004年I月；Desai，与肾素-血管紧张素-酸固酬 系统抑制剂相关的高钾血症：平衡风险和益处（Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System:Balancing Risk and Benefit) ,Circulation，118:1609-1611(2008)。因此，存在为目前正进行所述联合治疗的 患者提供降低血清钾水平而不停止所述治疗的方法的需求。
[0024] 本发明实施方案简述
[0025]本发明人已发现:微孔硅酸锆的优选形式的施用与提高的GFR相关，并且当与包括 利尿药的治疗联合施用时，合乎需要地降低形成高钾血症的风险。这些数据显示可根据本 发明通过施用微孔硅酸锆以及包括利尿药的标准疗法，治疗CKD和/或CVD。
[0026] 在一实施方案中，本发明涉及向已被诊断患有慢性肾病的患者施用适当剂量的微 孔硅酸锆。在另一实施方案中，本发明涉及向已被诊断患有心血管疾病或者心肌梗死后的 患者施用适当剂量的微孔硅酸锆。在本实施方案的一方面，患者被诊断患有CKD和CVD。
[0027] 组合物的剂量可以是大约1-20克ZS，优选8-15克，更优选10克。在另一实施方案 中，将组合物以大约1-60克、优选24-45克、更优选30克的总剂量施用。组合物包含由ZrO 3八 面体单元和至少一个SiO2四面体单元和GeO2四面体单元组成的微孔结构。这些结构具有经 验式：
[0028] ApMxZrI-xS inGeyOm
[0029] 其中，A是可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、 水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈 (4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，"p"具有大约1至大约20的值，"X"具有0至小于1的值，"η"具 有大约0至大约12的值，"y"具有0至大约12的值，"m"具有大约3至大约36的值且K n+y< 12。锗可替代硅、锆或其组合。因为组合物基本不溶于体液（中性或碱性pH)中，可将其口服 摄入，以除去在胃肠道系统中的毒素。
[0030] 所述组合物优选具有提高的阳离子交换能力，特别是钾交换能力。通过专门方法 和反应器结构(其在如美国专利申请号13/371,080(美国专利申请公开号2012-0213847A1) 中所述的整个反应过程中升起且更彻底地悬浮晶体），实现该提高的阳离子交换能力。在本 发明的一实施方案中，改善的ZS-9晶体组合物（即其中主要晶体形式是ZS-9的组合物)具有 大于2 · 5meq/g，更优选2 · 7-3 · 7meq/g，更优选3 · 05-3 · 35meq/g的钾交换能力。已在商品化规 模生产具有3. lmeq/g钾交换能力的ZS-9晶体，且其已实现所需的临床结果。预期具有 3.2meq/g钾交换能力的ZS-9晶体还将实现所需的临床结果，并提供改善的给药形式。可实 现3.1和3.2meq/g的目标，其具有±15%、更优选±10%，并最优选±5%的公差。更高容量 形式的ZS-9是合乎需要的，尽管在商品化规模生产是更困难的。所述更高容量形式的ZS-9 具有大于3 · 5meq/g、更优选大于4 · Omeq/g、更优选4 · 3-4 · 8meq/g、甚至更优选4 · 4-4 · 7meq/g 并最优选大约4.5meq/g的提高的交换能力。根据下述实施例14，生产具有3.7-3.9meq/g钾 交换能力的ZS-9晶体。
[0031 ]在一实施方案中，所述组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7 %的 颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中低于5%的颗粒具有小于3微米的直径，更优 选组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于3%的颗粒具有小 于3微米的直径，更优选组合物中低于2 %的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低 于1 %的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于0.5 %的颗粒具有小于3微米的直 径。最优选，没有颗粒或者仅微量具有低于3微米的直径。
[0032] 中值粒度和平均粒度是优选大于3微米，且达到1，000微米级别大小的颗粒对于某 些应用是可能的。优选地，中值粒度是5-1000微米，更优选10-600微米，更优选15-200微米， 并最优选20-100微米。
[0033] 在一实施方案中，显示中值粒度的组合物和上述具有小于3微米直径的组合物中 的颗粒部分(fraction of particles)还显示12重量％以下的钠含量。优选地，钠含量是9 重量％以下，更优选钠含量是6重量％以下，更优选钠含量是3重量％以下，更优选钠含量是 〇.〇5重量％-3重量％，并最优选是0.01重量％或者更小或尽可能的低。
[0034] 在一实施方案中，本发明涉及向CKD和/或CVD患者施用单独的包含胶囊、片剂或粉 末形式的组合物的药物剂量。在本发明的另一实施方案中，将药物产品以足够维持低的血 清钾水平的单独的单位剂量包装于套件(kit)中。所述剂量可以是大约1-60克/天或者其中 的任何全部数字或整数区间。所述剂量可以是单独的胶囊、片剂或包装的粉末形式的1.25-20克ZS，优选2.5-15克ZS，更优选5-10克ZS。在另一实施方案中，ZS可以是大约1.25-45克胶 囊、片剂或粉末包装的单一单位剂量。在另一实施方案中，可以一天一次、每天三次、每两天 一次或每周一次服用所述产品。
[0035] 在一实施方案中，本发明涉及向CKD和/或CVD患者施用包括包含利尿药和硅酸锆 的治疗的组合。在另一实施方案中，硅酸锆可以是文中所述的ZS-9。还在另一实施方案中， 利尿药可以是袢利尿药、噻嗪利尿药和/或保钾利尿药。还在另一实施方案中，治疗CKD和/ 或CVD的方法包括施用包括利尿药和本发明硅酸锆的治疗。还在另一实施方案中，利用利尿 药和硅酸锆的CKD和/或CVD治疗还可包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)或血管紧张素受 体阻断剂(ARB)。
[0036] 附图简述
[0037] 图 1 是显示微孔ZS Na2.19ZrSi3.0109.ll· · 2.71H20(MW 420.71)结构的多面体 图。
[0038]图2显示根据实施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。
[0039] 图3显示根据实施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。
[0040]图4显示根据实施例8的ZS-9临床前批次的粒度分布。
[0041 ]图5显示根据实施例9的批次5332-04310A w/o筛选的粒度分布。
[0042] 图6显示根据实施例9的批次5332-04310A 635目的粒度分布。
[0043]图7显示根据实施例9的批次5332-04310A 450目的粒度分布。
[0044] 图8显示根据实施例9的批次5332-04310A 325目的粒度分布。
[0045]图9显示根据实施例9的批次5332-04310A 230目的粒度分布。
[0046]图10:根据实施例12制备的ZS-9的XRD图。
[0047]图11:根据实施例12制备的ZS-9的FTIR图。
[0048]图12:根据实施例14制备的ZS-9的XRD图。
[0049]图13:根据实施例14制备的ZS-9的FTIR图。
[0050]图14:空白溶液色谱图示例
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