用于刺激皮肤的表皮层和真皮层的局部组合物的制作方法
【专利说明】用于刺激皮肤的表皮层和真皮层的局部组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及局部组合物，其包含维生素 A和胰岛素样生长因子（"IGF"），更具体地， 本发明涉及一种局部组合物，其包含维生素 A、初乳(或具有高IGF含量的初乳提取物），包含 或不含鸟类(avian)卵壳膜，该局部组合物刺激皮肤的表皮层和真皮层并处理皮肤老化。更 具体地，本发明涉及这样的制剂:其包含皮肤学上可接受的载体中的维生素 A、初乳(或具有 高IGF含量的初乳的肽提取物），包含或不含鸟类卵壳膜，其可用于改善表面斑点、褐斑、发 红区域、皱纹的出现和皮肤纹理。提供用于制备这些组合物的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 维生素 A在身体中具有多种功能，例如视力、基因转录、免疫功能、胚胎发育和生 殖、骨代谢、造血作用、皮肤和细胞健康，以及抗氧化剂活性。维生素 A是一种脂溶性维生素， 在局部施用后，其能够容易地进入皮肤。维生素 A的三种主要形式为：视黄醇、视黄醛 (retinaldehyde)(也称为维生素 A醛(retinal))，以及视黄酸。最常用的形式是醇--视黄 醇。维生素 A及其类似物是细胞分化、细胞增殖和凋亡的高效调节剂。由于具有这些活性，维 生素 A和相关的化合物在胚胎发育和细胞增殖过程，以及相关于皮肤结构和皮肤健康的方 面中已具有最为广泛的研究。近期，在增进对于类维生素 A在其它代谢过程(例如能量代谢） 的发展中可能所起的作用的方面，集中了相当多的新研究兴趣。视黄醇对于皮肤的主要作 用涉及表皮增殖、糖胺多糖形成和结缔组织保持。此外，维生素 A，如视黄醇，是一种众所周 知的抗氧化剂。
[0004] 人类皮肤持续直接暴露至空气、太阳辐射、环境污染物或其它机械与化学损伤，这 能够诱导我们自身代谢的活性氧物质(ROS)以及自由基的生成。如下几种因素会导致发展 外在的皮肤损伤：电离辐射、严重的身体和心理压力、酒精摄入、营养不良、过度饱食、环境 污染，以及暴露至紫外辐射(UVR)。在所有这些环境因素中，估计UVR的作用高达80%。紫外 诱导的皮肤中ROS的生成发展出氧化压力，此时，它们的形成超过了目标细胞的抗氧化防御 能力。UVR启动人类皮肤中分子响应的主要机理是:通过ROS的光化学生成，主要形成超氧阴 离子(0(2)(-)( ·))、过氧化氢(H(2)0(2))、羟基自由基(0H( ·))，和单态氧（（1)0(2))。对 于我们皮肤的仅有的保护是其内源性保护（黑色素和酶促抗氧化剂)和我们由食物消耗获 得的抗氧化剂(维生素 A、C、E等）。降低日光UVR损伤的最重要的策略是避免日光暴露和使用 防晒剂。下一步是通过经口或局部施用的外源性抗氧化剂的应用，以及阻止氧化压力和增 强DNA修复的介入的应用。在紫外光的存在下，视黄醇是非常有效的抗氧化剂;事实上，据信 其对于抵抗紫外辐射的皮肤防御机制的正常运转而言是必需的。
[0005] 维生素 A在皮肤中被代谢成视黄醛，以及维生素 A的生物活性形式，视黄酸。这些化 合物通称为类维生素 A。类维生素 A是具有多效性功能，并且对于某些皮肤结构具有相对选 择性靶向的化合物。它们属于维生素，因为视黄醇(维生素 A)不在体内合成而是必须源自饮 食，但也属于具有内分泌活性的激素，因为视黄醇会被转换成与核受体结合的分子，显示活 性，然后失活。类维生素 A通过结合并活化核类维生素 A受体来对目标细胞发挥其作用。类维 生素 A受体与其二聚体形式的配体结合。两种不同的类维生素 A受体分子之间，以及，类维生 素 A X受体和维生素 D受体以及三碘甲状腺氨酸受体之间，均能形成异二聚体。这指示了类 维生素 A和其它激素信号转导分子之间的复杂相互作用。被其它信号转导机制(例如AP-1) 激活的类维生素 A受体与转录因子的相互作用可能会使类维生素 A的作用离解。类维生素 A 能显示激动活性，但也可以是中性拮抗剂和反向激动剂。局部和经口的视黄醇、维甲酸、异 维甲酸和贝沙罗汀(bexarotene)，局部的阿利维A酸、视黄醛、毛替垂尼、阿达帕林、他扎罗 汀，和系统素阿曲汀(acitretin)由一系列发布的类维生素 A构成。
[0006] 牛皮癣和相关疾病、角质化的先天性疾病、痤疮、光老化和维生素缺乏症A，是标准 公认的类维生素 A治疗的适应症;皮肤T细胞淋巴瘤、AIDS相关的卡波济氏肉瘤、急性早幼粒 细胞性白血病和光化性小痣在近期被增加确认为类维生素 A治疗的适应症。类维生素 A已被 成功用于若干其它皮肤病，例如，上皮前癌和肿瘤、皮脂溢、红斑痤疮和痤疮样皮肤病、扁平 苔藓、嗜酸性脓疱性毛囊炎、尖圭湿疏、萎缩性硬化性苔藓和萎缩症(atrophicus)。
[0007] 用于皮肤时，类维生素 A是高度有效的抗老化美容化合物。其能够逆转由UVA范围 (315~400nm)内的紫外光所致的真皮损伤。类维生素 A的主要美容应用之一是用于造成老 化的皮肤的薄表皮的受控增殖。众所周知，维生素 A对于皮肤健康的控制而言是必需的，其 中它在包含过度增殖和加速表皮增殖的延迟和减少方面均起作用。已显示对皮肤施加某些 浓度的视黄醇会造成过度增殖。此外，在表皮和真皮的代谢之间存在相互关系，其中类维生 素 A(例如视黄醇)能够诱导胶原合成和修复，并且促进再生。视黄醇施用的主要作用是增加 糖胺聚糖，具体是增加透明质酸。
[0008] 维生素 A控制表皮增殖，增加胶原弹性蛋白和糖胺聚糖的量，起到抗氧化剂的作 用，协助防止由UVA所致的损伤，使皮肤更加弹韧柔软，并且协助控制区段性色素沉积。因为 其对皮肤具有多种益处，希望制出包含维生素 A的改善的组合物，以用于处理老化和日光损 伤的皮肤。
[0009] 胰岛素样生长因子(IGF)
[0010] 胰岛素样生长因子(IGF)是与胰岛素具有高度序列相似性的一组蛋白质。IGF是细 胞通常与其生理环境交流的复杂系统的一部分。该复杂系统(通常称作IGF〃轴〃）由以下部 分构成:两种细胞表面受体（IGF1R和IGF2R)、两种配体（IGF-1和IGF-2)、六种高亲和性IGF 结合性蛋白质（IGFBP-1~IGFBP-6)的家族，以及相关的IGFBP降解酶，统称为蛋白酶。胰岛 素样生长因子I(IGF-I)主要由肝脏经生长激素(GH)刺激后分泌。IGF-I对于常规生理学的 调节以及多种病理学状态(包括癌症)而言均具重要性。已显示，IGF轴在细胞增殖的促进和 细胞死亡(凋亡）的抑制中具有作用。认为胰岛素样生长因子2(IGF-2)是早期发育所需的主 要生长因子，而IGF-I表达是实现最大生长所需的。已知造成循环中GH和IGF-I水平变化的 因素包括:个体的遗传构成、一天中的时间、其年龄、性别、锻炼状态、压力水平、遗传学、营 养水平和身体质量指数(BMI)、疾病状态、种族、雌激素状态和外源性摄入。IGF-I涉及神经 发育的调节，包括神经发生、髓鞘形成、突触发生，和树突分枝，以及神经元损伤后的神经元 保护。儿童中IGF-I血清水平的升高与较高的IQ相关联。IGF确实是多能且重要的生物学物 质。
[0011] 胰岛素样生长因子1受体(IGF-IR)是一种多功能受体，其介导用于细胞增殖、分化 和存活的信号。遗传学实验显示，皮肤中IGF-IR的失活导致表皮破坏。已观察到，真皮成纤 维细胞产生IGF-I，表皮基底角化细胞呈IGF-I阴性但呈IGF-I受体阳性，并且颗粒层的角化 细胞产生IGF-I。这些观察结果指示，基底角化细胞的有丝分裂受真皮和颗粒层中表达的 IGF-I的调节，或者真皮成纤维细胞负责对基底角化细胞隔离IGF-I，并且颗粒层源性的 IGF-I可以是表皮分化的自分泌调节剂。IGF-I及其受体在毛囊中的分布指示，IGF-I在那些 位点处可能是成形素而非有丝分裂原，因为其增殖细胞而非其分化细胞呈IGF-I受体阴性。 此外，真皮乳头的IGF-I受体表达似乎在从毛发生长初期到毛发生长中期的转变过程中关 闭，这暗示了IGF-I在毛发生长周期中的调节作用。
[0012]胰岛素样生长因子I(IGF-I)受体对于体外表皮角化细胞增殖而言是至关重要的， 并且其在正常和牛皮癣表皮中的表达表明，其可能体内调节角化细胞增殖。在正常皮肤中， IGF-I受体由基底表皮角化细胞以及类基底或未分化的有发育力的与毛囊外根鞘、皮脂腺 和毛母质相关联的表皮细胞表达。经历由干癣、慢性皮肤损伤和蕈样真菌病的〃再生〃分化 (角蛋白16+、Ki67+上基底角化细胞)的增生性表皮持续显示IGF-I受体的表达的增加。在这 些情况中，扩大的IGF-I受体表达的区域界定了角化细胞增殖的表皮区域。这表明，细胞表 面IGF-I受体由具有增殖潜力的表皮细胞广泛表达，该受体表达可由不同的表皮生长状态 来调节，并且这些受体在高度分化的表皮细胞中被大幅下调。
[0013]人角化细胞对于紫外线B(UVB)的正确响应取决于胰岛素样生长因子I(IGF-I)受 体的活化状态。在其中IGF-I受体非正确失活的条件下生长的角化细胞在UVB-诱导的DNA损 伤的存在下复制。在人类皮肤中，表皮角化细胞不表达IGF-I，从而角化细胞上的IGF-I受体 由真皮成纤维细胞分泌的IGF-I活化。现在已知，由人类成纤维细胞产生的IGF-I是角化细 胞的正确UVB响应所必需的。在体外的衰老的成纤维细胞中，IGF-I的表达被沉默。利用定量 反转录酶-PCR和免疫组织化学，已显示体内的衰老真皮中，IGF-I表达也被沉默。衰老的皮 肤中IGF-I表达的减少与衰老的志愿者中的非正确UVB响应相关联。最后，正确的UVB响应在 用外源性IGF-I预处理的体内的衰老的皮肤中恢复。这些研究为IGF-I受体(IGF-IR)在抑制 UVB-诱导的癌发生中的作用提供了进一步的证据，表明成纤维细胞在维持角化细胞IGF-IR 的正确活化中具有重要作用，并且暗示IGF-I在衰老的皮肤中的表达减少可能是老化相关 的非黑素瘤皮肤癌发展的重要部分。由除角化细胞以外的皮肤细胞局部产生的IGF-I，与其 受体(主要在基底角化细胞中表达)相互作用，以维持组织稳态。
[0014] IGF调节表皮的增殖;协助皮肤修复，是对UVB紫