作为提高骨矿物质密度的药剂的反式克罗米芬和它的类似物的制作方法
【专利说明】作为提高骨矿物质密度的药剂的反式克罗米芬和它的类似物 相关申请的交叉引用
[00011 本申请要求2013年6月5日提交的美国临时申请号61 /831，542的权益，该美国临时 申请的内容以引用的方式并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于抑制骨再吸收和骨转换的组合物和方法。确切地说，本发明涉及 选择性雌激素受体调节剂反式克罗米芬(trans-clomiphene)或其类似物或盐用于在这一 患者组中提高骨矿物质密度和治疗或预防骨质疏松症和/或骨质减少的用途。
【背景技术】
[0003] 骨矿物质流失可以由多种病因引起，包括慢性病况，如库兴氏综合征(Cushing ' s syndrome )、高胱氨酸尿症、高钙尿症、以及高泌乳素血症。或者，骨矿物质流失还与女性和 男性这两者的正常衰老过程和伴随的性腺功能丧失相关。骨质疏松症的特征在于骨矿物质 密度的显著降低、骨组织的结构退化以及对骨折的易感性增强。在这种病况之前一般是骨 质减少，所述骨质减少是由世界卫生组织(World Health Organization)定义为骨矿物质 密度比平均30岁白种人女性的骨矿物质密度低至少一倍标准差的病况。在男性和女性这两 者中，这些病症的频率随年龄而增加，对骨折，特别是髋部骨折的易感性也是如此。
[0004] 在男性中，雄激素缺乏症与包括低骨质量在内的多种症状有关。实际上，在这一患 者组中骨质减少、骨质疏松症的发病率是相对高的而有相应高的骨折率。睾酮在骨矿物质 密度(BMD)中起主要作用;然而，睾酮替代对BMD的作用仍存在争议，多项研究表明睾酮替代 对骨的作用与安慰剂没有显著差别（Snyder PJ等J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 1966-1972)。其它研究已经报道在睾酮替代疗法期间BMD略微增加，这被认为是由睾酮转化 成雌二醇所引起的。
[0005] 在药物研发过程中，本申请的发明人观测到使用分离的反式克罗米芬治疗男性伴 随有CTX(I型胶原C末端交联端肽）的显著减少，所述CTX是公认的骨再吸收生物标志物，与 BMD呈负相关，这大概是因为骨转换减少使得骨矿化的机会相应地提高(Meunier和Boivin， Bone 21: 373-377(1997))。因此，反式克罗米芬和它的三苯基亚烷基类似物提供了一类安 全的并且有效的用于预防和治疗骨质疏松症和/或骨质减少的化合物。
【发明内容】
[0006] 在多个实施方案中，本发明涉及用于抑制骨再吸收的方法，所述方法包括向受试 者施用有效量的组合物，所述组合物包含反式克罗米芬、其类似物或其药学上可接受的盐， 所述组合物优选地基本上不含顺式克罗米芬，所述量有效降低骨再吸收标志物的水平，所 述标志物诸如I型胶原C末端交联端肽(CTX)。优选地，与在不存在治疗的情况下的血清水平 相比（例如与基线水平相比），反式克罗米芬或其类似物或盐的量有效地使CTX的血清水平 降低至少5%，更优选地至少10%，最优选地至少15%。所述受试者可以是人类男性或女性。 在一个实施方案中，所述受试者是具有低的或低而正常的睾酮(例如低于约400ng/dl)的人 类男性。在另一个实施方案中，所述受试者是继发性的性腺功能减退的人类男性。根据本发 明使用的优选的反式克罗米芬类似物是(E)-4-OH-克罗米芬（图4)、（E)-4-OH-脱乙基克罗 米芬（图5)以及(E)-4,4'_二-OH-克罗米芬（图6)。
[0007] 在相关实施方案中，本发明涉及用于抑制骨转换的方法，所述方法包括向受试者 施用有效量的组合物，所述组合物包含反式克罗米芬、其类似物或其药学上可接受的盐，所 述组合物优选地基本上不含顺式克罗米芬，所述量(i)有效降低诸如CTX的骨再吸收标志物 的水平；以及（ii)有效降低骨形成标志物的水平，如1型前胶原N末端延长肽(PlNP)。优选 地，与在不存在治疗的情况下的血清水平相比，反式克罗米芬或其类似物或盐的量有效地 使CTX的血清水平降低至少5%，更优选地至少10%，最优选地至少15%并且有效地使PlNP 的血清水平降低至少15%，优选地至少20%，最优选地至少25%。所述受试者可以是人类男 性或女性。在一个实施方案中，所述受试者是具有低的或低而正常的睾酮（例如低于约 400ng/dl)的人类男性。在另一个实施方案中，所述受试者是继发性的性腺功能减退的人类 男性。
[0008] 本发明还涉及一种用于提高或维持受试者的骨矿物质密度的方法，所述方法包括 向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含反式克罗米芬、其类似物或其药学上 可接受的盐，所述组合物优选地基本上不含顺式克罗米芬，其中维持或提高了骨矿物质密 度。优选地，与基线（即治疗前)水平相比，反式克罗米芬或其类似物或盐的量有效地将全髋 BMD提高了至少1.2%。所述受试者可以是被诊断患有骨质减少或骨质疏松症或有患骨质减 少或骨质疏松症风险的人类男性或女性。在一个优选的实施方案中，向患有骨质减少或骨 质疏松症或有患骨质减少或骨质疏松症风险的人类男性施用组合物，所述组合物包含反式 克罗米芬或其类似物或药学上可接受的盐，其中所述组合物基本上不含顺式克罗米芬，借 此提高了所述男性的骨矿物质密度。在一个特别优选的实施方案中，所述人类男性还具有 低的或低而正常的睾酮水平。在另一个优选的实施方案中，向具有正常睾酮水平(例如高于 300ng/dl)的人类男性施用组合物，所述组合物包含反式克罗米芬或其类似物或药学上可 接受的盐，其中所述组合物基本上不含顺式克罗米芬，借此维持了所述男性的骨矿物质密 度。
[0009] 本发明还提供了一种治疗受试者的骨相关病症的方法，所述方法包括向需要这种 治疗的受试者施用组合物，所述组合物包含有效量的反式克罗米芬、其类似物或其药学上 可接受的盐，所述量有效提高所述受试者的骨矿物质密度，所述组合物优选地基本上不含 顺式克罗米芬。优选地，所述量有效地将髋部(全髋和/或股骨颈)处的BMD提高了至少1%。 在一些实施方案中，有需要的受试者是具有骨质减少或骨质疏松症特征性BMD的人类并且 以有效地将所述受试者的BMD提高到正常范围内的量和治疗时间段施用反式克罗米芬或其 类似物或盐。
[0010] 在其它相关实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗有需要的受试者的骨质 减少或骨质疏松症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物 包含反式克罗米芬、其类似物或其药学上可接受的盐，所述组合物优选地基本上不含顺式 克罗米芬。所述受试者可以是被诊断患有骨质减少或骨质疏松症或有患骨质减少或骨质疏 松症风险的人类男性或女性。在一个优选的实施方案中，向患有骨质减少或骨质疏松症或 有患骨质减少或骨质疏松症风险的人类男性施用组合物，所述组合物包含反式克罗米芬或 其类似物或药学上可接受的盐，其中所述组合物基本上不含顺式克罗米芬。在一个特别优 选的实施方案中，所述人类男性具有低的或低而正常的睾酮水平（例如约400ng/dl或更 低）。优选地，与基线（即治疗前)水平相比，反式克罗米芬或其类似物或盐的量有效地使CTX 的血清水平降低了至少5%，优选地至少10%，更优选地至少15%和/或将全髋BMD提高了至 少1.2% 〇
[0011] 本发明还提供了一种用于监测受试者对反式克罗米芬的生理反应的方法，所述方 法包括施用组合物，所述组合物包含反式克罗米芬或其类似物或盐；以及检测一种或多种 骨再吸收标志物的水平，其中与治疗前水平或正常水平相比，所述患者群体的骨再吸收标 志物的水平降低至少约5%、约10%、约15 %或约20%或更多则表明所述治疗是有效的。所 述方法可以二者择其一地或另外地包括检测一种或多种骨形成标志物的水平，其中与治疗 前水平或正常水平相比，所述患者群体的骨形成标志物的水平降低至少约10%、约15%、约 20 %、约25 %或约30 %或更多则表明所述治疗是有效的。优选地，在开始治疗之前对一种或 多种骨再吸收生物标志物和/或一种或多种骨形成生物标志物进行基线测量。在相关实施 方案中，所述方法还包括调整反式克罗米芬或其类似物的剂量(例如如果骨再吸收的变化 低于所需的变化，那么调整到更高的剂量以及如果骨再吸收的变化高于所需的变化，那么 调整到更低的剂量）。
[0012] 本发明还提供了一种联合疗法，其中将包含有效量的反式克罗米芬或其类似物或 药学上可接受的盐的组合物与一种或多种另外的药剂相继、分别或同时共同施用。在一些 实施方案中，将反式克罗米芬或其类似物或盐与被设计成进一步降低骨再吸收标志物的水 平或提高骨形成标志物的水平的一种或多种药剂共同施用。在一个方面，向受试者施用反 式克罗米芬或其类似物或盐以及抗再吸收药物。抗再吸收药物包括但不限于口服双膦酸 盐，如阿仑膦酸盐(alendronate)(福善美(Fosamax))、利塞膦酸盐(risedronate)(安妥良 (Actonel))以及伊班膦酸盐（ibandronate)(骨维壮(Boniva));以及可注射双膦酸盐，如挫 来膦酸(zoledronic acid)(密固达(Reclast))。在其它方面，向受试者施用反式克罗米芬 或其类似物或盐以及合成代谢药物。合成代谢药物包括但不限于通过注射施用的甲状旁腺 激素(PTH)，包括重组形式的PTH，如特立帕肽(teriparatide)，所述特立帕肽包含人类甲状 旁腺激素序列的氨基酸1-34(完整分子含有84个氨基酸）。
[0013] 反式克罗米芬或其类似物或盐的优选剂量包括25mg至100mg、25mg至50mg、12.5mg 至IOOmg、12 · 5mg至50mg、12 · 5mg至25mg、5mg至20mg、以及5mg至15mg的反式克罗米芬或其类 似物或盐。优选地，每天或每隔一天施用反式克罗米芬一次，但是还可以定期，如每周一次、 每两周一次或甚至每月一次施用。优选地，在定期施用反式克罗米芬之前，每天施用一次， 持续足以实现治疗性睾酮水平的一段时间。
[0014] 根据本文所述的方法，将反式克罗米芬或其类似物或盐施用足以实现所需结果的 一段时间。在一个方面，将反式克罗米芬或其类似物或盐施用至少3个月、至少6个月、至少 12个月或甚至至少2年、3年、4年或5年的治疗时间段。在本文所述的方法中的任一种中，与 治疗前水平或正常水平相比，所述患者组的一种或多种骨再吸收标志物(例如CTX)的水平 降低了约5%、10%、15%、20%、25%或更多，持续至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、 至少3个月、至少6个月、至少一年或更长时间。在本文所述的方法中的任一种中，与治疗前 水平或正常水平相比，所述患者组的一种或多种骨形成标志物（如PlNP)的水平降低了约 10%、15%、20%、25%、30%或更多，持续至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、至少3个 月、至少6个月、至少一年或更长时间。举例来说，与治疗前水平或正常水平相比，所述患者 群体的骨再吸收标志物或骨形成标志物的水平到开始治疗后的3个月时降低了例如至少 5%、至少10%、至少15%或至少20%。
【附图说明】
[0015 ] 图1图示了 Androxa 1? (反式克罗米芬)和Testi 1??对血清PINP-1水平的作用。
[0016] 图2图示了 Androxal?(反式克罗米芬)和Tfc?Stim?对血清CTX7K平的作用。
[0017]图3图示了在使用Androxal?(反式克罗米芬）治疗6个月后全髋骨矿物质密度 (BMD)的变化。
[0018] 图4示出了（E)-4-OH-克罗米芬的化学结构。
[0019] 图5示出了（E)-4-OH_DE-克罗米芬的化学结构。
[0020] 图6示出了（E)-4,4'_二-OH-克罗米芬的化学结构。
【具体实施方式】
[0021]本发明至少部分地基于以下惊人的发现，即反式克罗米芬显著地降低骨再吸收的 血清生物标志物，如CTX，并且降低骨形成的血清