一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病（IDDM)中， 患者产生很少或没有胰岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿 病(NIDDM)中，在身体中仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者在主要胰岛素敏感性组织 (其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对胰岛素作用的耐受性。 这些患者通常具有普通水平的胰岛素，并可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛素水 平），因为它们通过分泌升高量的胰岛素补偿降低的胰岛素效果。胰岛素耐受性基本上不会 由降低数量的胰岛素受体导致而是由尚未完全理解的后胰岛素受体结合缺陷导致。该缺少 对胰岛素的响应能力导致不足够的摄取的胰岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和储 存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的胰岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用IOOmg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] -种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：
[0008] (丨）10-2〇mg 的 5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0009]
[0010] (2)20-30mg(2S，3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[l，Γ-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钠
[0011]
[0012] (3)200-300mg 微晶纤维素，
[0013] (4)l〇-25mg交联羧甲基纤维素钠，和
[0014] (5)l-8mg 硬脂酸镁。
[0015] 所述5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐与 (2S，3R)-3-环丙基-3-((S)-2-(2'_氟-5'-甲氧基 联苯]-4-基）色满-7-基)-2-甲 基丙酸钠的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例！
[0018] 工.5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基二氧代-[1，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0019]
[0020] 步骤 1
[0021] 3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯
[0022] 将5 · 0g(21 · 7mmol )3_ 羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9 · 29g(54 · 3mmol)苄基溴和9 · Olg (65.2mmol)碳酸钾在25mL DMF中的混合物于60°C搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物倾 入水中，萃取入EtOAc中。用3 X水和I X饱和NaCl洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相，在减压 下除去溶剂。使残余固体从二氯甲烷/乙醇中结晶，得到标题化合物，为黄褐色固体，mp96-98。。
[0023] H-匪R(CDCl) :S8.25(s，lH)，7.61(d，J = 8.83Hz，lH)，7.49(d，J = 7.35Hz，2H)， 7.46-7.30(m，7H)，7.24(d，J = 5.88Hz，2H)，7.18(dd，J = 9.2(^P2.58Hz，lH)，7.12(m，lH)， 5.40(8,2!〇,5.23(8,2!〇,3.89(8,3!〇.分析 :010:计算值(：，78.38;!1，5.57.实测值(：，78.28 ; Η，5·56·
[0024] 步骤 2
[0025] 3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
[0026] 向6.07g(20mmol)3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸苄酯在IOOmL乙醇中的混悬液中 加入24mL I .ON NaOH(l .2当量），将混合物于60°C搅拌4小时，于室温搅拌16小时。在减压下 除去溶剂，将残余固体溶于50mL水中。用乙醚洗涤溶液，用2N HCl酸化水相。过滤所得沉淀， 用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
[0027] mp 177-179。.H-NMR(O)Cl):Sll.〇l(s，宽，lH)，8.70(s，lH)，7.67(d，J = 8.82Hz， 1!〇,7.53-7.41(111，5!〇,7.37(8，1!〇,7.27((1(1，了 = 8.83和2.57抱，1!〇,7.20(111，1!〇,5.36(8， 2!〇,3.92(8,3!〇.分析:010 :计算值(：，74.01;!1，5.23.实测值(：，73.71;!1，5.46·
[0028] 步骤 3
[0029] (3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)_氨基甲酸叔丁酯
[0030] 向4 · 6g( 14.9mmol )3_节氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸在40mL无水t_Bu0H+40mL无水甲 苯的混悬液中加入2.3g (22mmo 1)三乙胺。向所得溶液中加入5.34g (19.4mmo I )DPPA，将混合 物于室温搅拌5分钟，然后于100°C搅拌18小时。将混合物冷却至室温，然后倾入水中。将混 合物萃取入EtOAc中，用饱和NaCl洗涤有机相。在减压下除去溶剂，残余物通过快速色谱法 使用己烷/乙酸乙酯(85:15)进行纯化，洗脱出标题化合物，为油状物，缓慢变成蜡状固体。
[0031] H-NMR(CDCl) :S8.48(s，lH)，7.50(d，J = 8.82Hz，lH)，7.48-7.31(m，7H)，7.10(s， lH),6.99(ddJ = 8.82and 2.57Ηζ,1Η) ,5.17(s,2H) ,3.84(s,3H) ,1.54(s,9H).
[0032] 步骤 4
[0033] 3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
[0034] 将4 · 99g(13 · Immol) (3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基）-氨基甲酸叔丁酯在50mLTFA/ 二氯甲烷（1:1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，将10%碳酸氢钠水溶液加 入到残余物中。将混合物萃取入EtOAc中，用硫酸钠干燥有机相。在减压下除去溶剂，残余物 通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，使其从乙醇中结晶，得到白色 固体，
[0035] mp 149-151。.H-NMR(CDCl) :S7.54-7.32(m，6H)，7.09(s，lH)，6.92(d，J = 9.20Hz， 2!〇,6.89((1(1，了 = 8.82和2.57抱，1!〇,5.18(8,2!〇,4.11(8，宽，2!〇,3.87(8,3!〇·
[0036] 步骤 5
[0037] (3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)_乙酸甲酯
[0038] 向2.76g(9.88mmol )3_苄氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和2.73g(19.8mmol)碳酸钾在 20mL DMF中的混合物中加入2.26g(14.8mmo 1)溴乙酸甲酯。将混合物于60°C搅拌2小时，然 后于室温搅拌16小时。将混合物倾入水中，萃取入EtOAc中。用水(3 X )、饱和NaCl (I X )洗涤 有机相，用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，使残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物，为灰 白色固体，
[0039] mp 129-131。· ；NMR(CDCl):S7.50(s，宽，2H)，7.49(d，J = 8.46Hz，lH)，7.45-7.33 (111，3!1)，7.07(8，1!1)，6.97((1，了 = 2.20泡，1!1)，6.89((1(1，了 = 8.82和2.57!^，1!〇,6.62(8， lH)，5.20(s，3H)，4.05(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H).MS(M+l ):352.分析：CHN0:计算值 (：，71.78;!1，6.024,3.99.实测值(：，71.61;!1，5.864,3.91。
[0040] 步骤 6
[0041 ] N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N_( 3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
[0042]向I . 24g(8.77mmol)异氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加649mg (8.76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。将溶液于室温搅拌30分钟，然后滴加2.2g (6.26111111〇1)(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）-乙酸甲酯和1.278(12.6111111〇1)三乙胺在 25mL二氯甲烷中的溶液。将混合物于室温搅拌90分钟，然后用水洗涤。用硫酸钠干燥有机 相，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用己烷/乙酸乙酯(70:30)进行纯化， 洗脱出标题化合物，为油状物。
[0043] H-NMR(CDC1 ):S8.10(s，lH)，7.68(s，宽，lH)，7.54(d，J = 9.80Hz，lH)，7.49-7.29 (m，5H)，7.17(s，lH)，7.14-7.08(m，2H)，5.23(s，2H)，4.63(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s， 3H)a.41(s,9H).MS(M-l)：529.
[0044] 步骤 7
[0045] N-氨磺酰基-N_( 3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
[0046] 将3.1g(5.85mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨 酸甲酯在40mL三氟乙酸/二氯甲烷（1:1)中的溶液于室温搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。 将二氯甲烷加入到残余物中，然后在减压下(4x)除去，得到油状固体，将其与乙醚一起研磨 (16小时），得到标题化合物，为固体，
[0047] mp 137-139。；H-匪R(CDCl):S8.01(s，lH)，7.58(d，J = 8.83Hz，lH)，7.5h7.32(m 5H)，7.23-7.05(m，3H)，5·17(s，宽，2Η)，5·15(s，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s， 3H) .MS(M+1):431.分析：CHNOS:计算值(：，58.59;!1，5.154,6.51.实测值(：，58.53;!1，5.05 ; Ν，6·62·
[0048] 步骤 8
[0049] 5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐向 1.89g(4.39mmol)Ν-氨磺酰基-Ν-(3-苄氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在5mLTHF中的溶液 中滴加4.4mL 1.0 M叔丁醇钾在THF中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时。过滤所得浓稠沉 淀，用小体积的THF洗涤。在减压下干燥固体，得到标题化合物，mp 182-198°。
[0050] 步骤 9
[0051 ] 5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐 [0052]将1.758(4.01臟〇1)5-(3-苄氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2,5]噻二 唑烷-3-酮钾盐在150mL水中的溶液在500mg 10%Pd/C上于50psi氢化24小时。滤出催化剂， 用乙酸乙酯洗涤含水滤液。将水相冷冻干燥，得到标题化合物，为浅褐色非晶形固体。
[0053] mp 260-265°H-NMR(DMS0-d:7.90(s，lH)，7.54(d，J = 9.04Hz，lH)，7.14(s，lH)， 7.12(d，J = 2.64Hz，lH)，6.98(dd，J = 9.0^P2.64Hz，lH)，4.20(s，2H)，3.81(s，3H).MS(M-1):307.
[0054] 11.(23,31〇-3-环丙基-3-((3)-2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1，1'-联苯]-4-基)色满-7-基)-2-甲基丙酸钠
[0055]
[0056] 步骤1:(2S，3R)-3-环丙基-3-( 3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯