、11￥-150、10￥160、11￥-170、达匹维林 (dapivirine)(TMC-120)和UC-781的药物，并且最优选地所述NNRTI为与水溶性金属盐和如 上讨论的水溶性角叉菜胶之间的复合物的结合中高度优选的MIV150。在任何情况下，本文 中的所述内层的水溶性化合物在与水接触时优选地从这些IVR自由扩散出来。在一个优选 实施方案中，所述内层的水溶性化合物既不包含于单独的保护性容器或囊，也不被单独的 聚合涂层、盖或鞘所覆盖。然而，在一个实施方案中，所述内层的水溶性化合物包含于优选 地和所述IVR本身的非水溶胀性弹性体相同或可比较的鞘内，主要用于将所述内层从所述 IVR内的所述活性剂中物理性分离出来的目的。因此，通过所述IVR本身的所述非水溶胀性 弹性体或以非水溶胀性弹性体和第二弹性体鞘(水溶胀性或非水溶胀性)可防止所述内层 的水溶性化合物从所述IVR简单地扩散出来，由此所述内层的水溶性化合物可仅通过所述 IVR或依照本发明所使用的所述IVR和所述弹性鞘中的洞或孔从中释放出来。
[0090] 那些高分子量水溶性化合物(诸如上述角叉菜胶群组)优选地可以以干燥形式使 用而无需混合其他组分，因为那些高分子量水溶性化合物在这种形式中是可以压紧的。这 也适用于本文所述的锌角叉菜胶混合物。然而，即使具有高锌含量的某种的所述锌-角叉菜 胶混合物，仍可能开始对这些化合物的可压性产生负面影响。此外，上面还讨论了其他高分 子量水溶性化合物，他们将不适用于简单压紧并在压紧下无法被充分压紧以维持其本发明 所要求的完整性。因此，在那些情况下添加其他作为粘合剂的组分从而为这些高分子量水 溶性化合物提供足够的压紧性以被压紧而用于本发明是可能的。这些化合物与上述在本发 明的所述内层中共混低分子量水溶性聚合物连接的化合物相同，诸如上述亲水性聚氨酯粘 合剂。由此，当这些添加剂或粘合剂用于与所述高分子量水溶性聚合物连接时均可被用于 产生必要的压紧性，而在用于其结合时也可以用于使低分子量水溶性化合物持续释放。
[0091] 通常地，当本发明所述水溶性化合物包含低分子量水溶性化合物时，有必要将这 些化合物与弹性聚合物结合。在一个实施方案中，所述弹性聚合物包含亲水或水溶胀性弹 性体。这些弹性聚合物包含脂肪族热塑性聚氨酯，诸如在国际申请号.W02013/013172的
[00021]至[00023]段中所公开的聚(醚氨酯)类或硅酮聚(醚氨酯)类(在此通过引用并入本 文）。这些弹性体聚合物包含诸如TECOPHILIC类的亲水性聚(醚氨酯)类、诸如PURSIL AL类 的热塑性硅酮聚醚氨酯类、诸如ELASTHANE类和PELLETHANE类的热塑性聚醚氨酯类等。另 外，如在W02013/013172中公开的，这些弹性体聚合物可包含非溶胀性弹性体或疏水性弹性 体，诸如聚(醚氨酯)类和TECOFLEX类，所有这些作为参考并入本文。
[0092]此外，所述内层的高分子量水溶性聚合物还可以包含一定量的低分子量水不溶性 分子，该低分子量水不溶性分子也可以包含于不透水聚合化合物的所述外层中。这些低分 子量且主要为水不溶性化合物包含可阴道内给药的药物，诸如宫颈麻醉剂、避孕药、抗子宫 内膜异位症药物、雌激素受体调节剂、早产药物、膀胱过动症药物、晨吐药物、骨质疏松症药 物、抗菌剂、疫苗等。因此，有用的可阴道内给药的物质包含但不限于诸如利多卡因的宫颈 麻醉剂、诸如17α-乙炔基-左炔诺孕酮-17b_羟基-雌-4，9，11-三烯-3-酮的避孕药、雌二醇、 依托孕烯、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、NEST0R0NE、炔诺酮、黄体酮、诸如RU-486的雌激素受 体调节剂、诸如特布他林的抗子宫内I旲异位症药物、诸如阿昔洛韦和更昔洛韦的抗病毒剂、 如西地那非的血流量增加药物、如米索前列醇的引产药物、如吲哚美辛的早产药物、如奥昔 布宁的膀胱过动症药物、诸如溴隐亭的孕吐药物、如人甲状旁腺激素的骨质疏松症药物、诸 如甘油的用于阴道干涩的药物和/或物质和/或其他润滑或保湿物质。
[0093]参照附图可更充分地理解本发明的阴道环。所述IVR本身是众所周知的，并且通常 由可以是热固性弹性体或热塑性弹性体的非水溶胀性弹性体组成。热塑性塑料包含但不限 于聚氨酯和乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)。热固性树脂包含但不限于硅酮聚合物的种类。IVR还可 由任何两种以上聚合物的混合物组成并通常具有环形的形状。在本发明的一个实施方案 中，环包含嵌在所述环本身内的低和/或高分子量水溶性聚合物的内层。一种制备该产物的 方法如下：在图12和图13中显示了该环100的一半。其通常是注射成型的，并具有环形形状 的下表面101和平坦的上表面102。为了将所述高分子量水溶性聚合物嵌入所述环内，在所 述上表面102中制造一个凹槽。这样做的一种方法是将经过加热的电线104(诸如黄铜线)嵌 入到所述上表面102上，并向其施加压力以便在所述环100的上表面102中产生一个凹槽 110。其显示在图14中，继而凹槽110产生于在所述环100的上表面102中。然后可以向所述凹 槽110填充压紧的高分子量的水溶性聚合物(优选地以压入所述槽本身的一个或多个颗粒 的形式），或填充低分子量水溶性化合物(优选地将其与使所述低分子量的水溶性化合物从 中持续释放亲水性弹性聚合物或疏水性弹性聚合物混合）。
[0094] 通过使用图21中所示的模具可以看出一种可选的制备所述凹槽110的方法。图21 中左侧的一半模具示出了半模具116,其包含多个(在这种情况下为6个)的环模具118,各个 环模具连接至聚合物的中央源，用于填充模具。图21所示的右侧模具120包含一个对应于各 个环模具118的圆形突起122。因此，通过向环模具118注射所述聚合物并闭合所述半模具 (116、120)，所述突起将投射到熔融聚合物中，从而以这种方式在各个环状模具中产生凹 槽。
[0095] 在这两种任一情况下，结果是包含该环上表面102中的凹槽110的环的一半。然后 所述环本身通过制备和通过以正常方式注射成型的图12和13所示相同的环的第二半而完 整，其中所述环的第二半被注射成型在第一半上。因此整个环的成型制备出含有压紧高分 子量水溶性聚合物或混有弹性聚合物的低分子量水溶性化合物的内层(如图16所示嵌入环 本身中）的IVR。
[0096] 为了制备最终产品，那么只需要在IVR123中建立一个孔124,该孔投影闯过所述 IVR的一个表面并延伸以接触到其中的压紧高分子量水溶性聚合物或低分子量水溶性化合 物121，从而提供用于从所述IVR中释放水溶性聚合物的路径。在本实施方案中，并如图17所 示，可围绕所述环123的周围放置多个孔124。可仔细地选择这些孔的数目和大小以控制所 述高分子量水溶性聚合物以及可能混入的其他组分(如低分子量水溶性化合物）的释放速 率。再次，在一个优选实施方案中，这种高分子量水溶性聚合物与低分子量水溶性化合物的 结合包含本申请中更全面讨论的角叉菜胶和锌盐的混合物。
[0097]建立一半包含如图15所示的凹槽110(其中含有所述压紧高分子量水溶性聚合物） 的所述IVR123的一半也在本发明的范围之内。继而有可能制备在其中仍包含如图15所示的 凹槽110的所述IVR123的第二半，然而在这种情况下所述凹槽被填充了混合有上述弹性聚 合物的所述低分子量水溶性化合物。在本实施方案中，然后通过热处理或使用生物相容性 粘附剂等将所述环的所述两半结合。在本实施方案中，可随后提供一个或多个孔124以便接 触含有本文所述的高分子量水溶性聚合物和低分子量水溶性化合物的填充凹槽。
[0098] 以上述方式仅在所述环的第一半或在所述环的第一半和第二半中均制备如图15 所示的凹槽110也在本发明的范围之内。然而，也可预期的是，在以上述方式完成所述环之 前，可进一步将待含有与所述环内的所述水溶性化合物封装于聚合鞘内。因此，在本实施方 案中，所述外层包含一对聚合物层，所述一对聚合物层包含所述环本身的所述非水溶胀性 弹性体和围绕所述内层聚合鞘。该实施方案特别适合用于整个IVR意图包含许多包含本文 所述水溶性和/或水不溶性分子的活性剂的情况，但优选地所述水溶性和水不溶性分子互 不相容，并由此需要物理分离。因此，在本实施方案中，所述聚合鞘可以是水溶胀性弹性体 或非水溶胀性弹性体，但优选地为非水溶胀性弹性体，并且最优选地为与所述环本身相同 的非水溶胀性弹性体，所述聚合鞘可包含诸如本文所述的水溶性和/或水不溶性化合物。在 另一方面，聚合鞘可不含任何活性剂。
[0099] 在本实施方案中，因此优选的是，包含所述非水溶胀性弹性聚合物的外层将包含 至少一种和另一种可能的水不溶性化合物。在一个优选的实施方案中，例如，该外层(非水 溶胀性弹性体)可包含NNRTI，优选为一种诸如单独或与避孕剂结合的MIV150(如左炔诺孕 酮等）。此外，还可预期到除了所述内层的所述水溶性化合物之外，所述内层可还包含诸如 那些包含于非水溶胀性弹性体的所述外层的水不溶性化合物。
[0100] 本发明所述阴道环的另一个实施方案显示在图18中。然而，在本实施方案中，所述 环127是常规环，其中包含以正常方式制造的常规鞘。然而在这种情况下，在所述环127的一 个表面中切割出或钻孔出一系列孔或腔128,优选地切割出或钻孔出相当的深度，但优选地 不完全贯穿所述环127。可以对这些孔的数量和大小进行选择性选择，然后可以将本发明的 压紧高分子量水溶性聚合物单独或与其他高分子量水溶性聚合物、低分子量水溶性化合物 和/或低分子量水不溶性化合物结合的颗粒填充于各个这些孔中。另一方面，可以将本发明 的低分子量水溶性化合物与上述用于从中持续释放的弹性聚合物的结合的颗粒填充于这 些孔的一些孔中。还是在这种情况下，可通过的孔的尺寸、孔的数量以及各个孔中颗粒的大 小来控制这些高分子量水溶性聚合物和/或所述低分子量水溶性化合物和/或包含于所述 压紧颗粒中的其他组分的释放。
[0101]图19和图20显示了本发明所述阴道环的另一实施方案。在这种情况下，通过传统 方式还制备了小尺寸的传统环130(约20毫米X 2毫米）。然后制备放置在环130的中心132中 的压紧高分子量水溶性聚合物的颗粒。所述高分子量水溶性聚合物的压紧内层优选地紧贴 地安装在环130的中心132内，并且保留在其中。另一方面，可以制备仍然与用于使所述低分 子量水溶性化合物持续释放的弹性聚合物结合的低分子量水溶性化合物的颗粒，的，然后 放置于环130的中心132。再次，将所述低分子量水溶性化合物的内层紧贴地安装在环130的 中心132内，并保留在其中。为了随后将水溶性聚合物的内层围绕在所述外层内，将一对基 本上平坦的所述非水溶胀性弹性体的片层134和片层136固定在环130的上表面和下表面， 从而将所述颗粒134围绕于其中。所述基本上平坦的片层（134、136)的材料可以是和用于生 产环130本身的材料相同的材料，也可以构成由与所围绕的混合物不反应的任何其他非水 溶胀性弹性体组成的膜。在片层136的情况下，为完成该设备的该部分，孔138钻透至少一个 平坦片层。这可包含具有一种优选大小的单个孔138,或具有用于控制所述压紧高分子量水 溶性聚合物从中释放的多种或恒定大小的孔138。参照图20，复制图19中所示的整个结构从 而使在此显示了具有对应于图19中所示的孔的孔138的两种结构（140、142)。这两种设备 (140、142)继而包含在一个较大或常规尺寸的环146(通常为55至60毫米X4毫米）内，以便 可以将他们用于如正常IVR情况的用于植入。可以通过使用生物粘附剂或者通过在较大IVR 中物理性制备的钩状物而将较小的环固定到较大环中，或将较大IVR注射成型到可被固定 的较小IVR的边缘内。在本实施方案中，优选的是用于较大环146的IVR基质本身还包含低分 子量水不溶性化合物，其优选地与所述环的所述聚合物混合并在其中被分散以通过环146 的鞘的外表面扩散。
[0102] 本发明的另一方面涉及一种提纯非可吸收性角叉菜胶的方法。所述制剂典型地是 通过将固态缓冲盐与λ型角叉菜胶或角叉菜胶混合物以从约1:1至约10:1的重量比进行混 合而制备的。然后将固态缓冲盐与角叉菜胶的混合物溶解于水或水溶液中以制备所述制 剂。然后将所述制剂的pH值调节为从约6.0至约8.0。典型地可通过加入酸（诸如HCL)或碱 (诸如NaOH)而实现。通常地，所述制剂的粘度为从约20,000CPS至约100,000CPS，优选地为 从约30,000CPS至约35,000CPS。可以向所述制剂加入至少一种生理上可接受的防腐剂。本 文公开了这种防腐剂的一些示例。所述防腐剂可以以各种药典中所指出的比例存在，并特 别地以与角叉菜胶群组的重量比为从约80:1至约10:1，优选地为从40:1至约15:1。
[0103] 固态缓冲盐包含固态碱金属醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐以及乳酸盐。在为磷酸盐的 情况下，所述固态碱金属磷酸缓冲盐包含三基及二基碱金属磷酸盐的固态混合物，优选地 以无水的形式，其中碱金属包含但不限于钾和钠。可以使用任何生理上可接受的缓冲盐。然 而，在猜用水溶性锌盐的情况下，磷酸盐是次优选的，在这些制剂中，醋酸盐、柠檬酸盐和乳 酸盐是更优选的。在优选的实施例中，这些缓冲剂溶液包含醋酸和醋酸钠、柠檬酸和柠檬酸 钠、以及乳酸和乳酸钠的混合物。
[0104] 不期望被任何特定的操作理论所约束，可以认为角叉菜胶群组是干燥粉末，该干 燥粉末暴露在大气中时具有极度吸湿性。干燥成分吸收了大气中水分致使材料结块。该问 题在这种材料随后被引入水基溶液时加剧，以致所述角叉菜胶群组无法完全掺入均质水溶 液中。还可认为通过把所述角叉菜胶群组和至少一种固态缓冲盐混合在一起，所述固态缓 冲剂盐可吸收角叉菜胶群组在暴露于大气时可能吸收的大气中水分，由此防止或基本上降 低所述角叉菜胶群组结块。还可认为该过程有助于增加角叉菜胶群组在水中的溶解度，及 获得稳定的pH值。
[0105] 下面的实施例意图进一步解释本发明的某些实施方案，但并不意图以任何方式限 定本发明。
[0106] 实施例1、500升角叉菜胶群组的制备
[0107] 在制备λ型角叉菜胶或角叉菜胶混合物时，（1)制剂中各成分应在洁净干燥的称重 容器内分别称量；（2)各成分的"实际"重量，而不是方案重量，应记录在制造生产日志内，即 使二者间存在微小的差异；（3)不可使用含有人工制品或污染物的任何散装原料容器，且该 容器应封闭、密封、标记上"已污染"并从生产区域内移除；（4)在过程中，在完成制造并且制 剂通过质量控制检验前不应将生产批次从一个容器转移至另一个容器；以及(5)在生产过 程中产品容器应保持封闭，以防止由于蒸发而使水分丧失，尤其是在需要加热的步骤中。
[0108] 另外，角叉菜胶已被证实在固体状态及包括冷冻或高压灭菌的各种不利条件下的 生产状态可稳定保持24个月。
[0109] 以下涉及一种用于制造含有λ型和K-II型角叉菜胶群组的角叉菜胶混合物(Κ-Π/ λ型角叉菜胶混合物）的制剂的生产工序。在制备κ-11/λ型角叉菜胶混合物的过程中，从 IOOmL的实验室规格批次扩大至15至30升的实验室批次至最后500升的批次的生产制造，为 获得所需制剂的批次与批次的一致性变得更困难。本方法令人意外地克服了这些难题，且 生产出具有批次与批次间质量一致的κ-11/λ型角叉菜胶混合物的制剂。
[0110] 设备：
[0111] 制造容器（IKA、EMA 9/500AIUTL)是一种允许在生产过程中对溶液快速加热和冷 却的水套制造容器。
[0112] 成分：
[0113] κ-ΙΙ/λ型角叉菜胶混合物；
[0114] 磷酸盐缓冲液(PBS)[含有:NaCl-120mmol/L、KCl-2.7mmol/L、磷酸盐缓冲盐(磷酸 二氢钾和磷酸氢二钠)-10mm0l/L-(Sigma Aldrich,圣路易斯，密苏里州）；
[0115] P-羟基苯甲酸甲酯(羟基苯甲酸甲酯)_(尼帕实验室，庞特普里德，英国）；
[0116] 盐酸(HC1)-默克公司、达姆施塔特、德国；
[0117] 纯净水-瑞典AB清洁化工公司、博伦厄、瑞典。
[0118] 生产工序
[0119] (1)按下述数量对以下成分进行称重：
[0121] (2)把干燥成分、K/λ型角叉菜胶混合物和磷酸盐缓冲液(PBS)小心且充分地混合 在一起；
[0122] (3)检查制造容器以确保混合室是洁净、干燥且没有人工制品的，并且确保底部阀 是关闭的；
[0123] (4)在制造容器内注入100.0 L (部分I)的纯净水，并开始搅拌：
[0124] 涡轮转速为500rpm且锚转为20rpm。加入三份水。第一部分已足够溶解羟基苯甲酸 甲酯。第二部分辅助降低温度，并充分稀释HCl从而加入所述角叉菜胶/PBS混合物时在维持 足够低溶液水平的同时所述角叉菜胶不会发生酸水解，递送筛可降至混合容器内并使它不 与底液接触，而且低于容器加料口，以使过多的混合物"灰尘"不会损失。第三部分完成最终 的浓度；
[0125] (5)持续搅拌并加入0.5千克羟基苯甲酸甲酯及0.5千克的HCl。关闭容器加料口且 加热水至750至850C。一旦达到这个温度，我们持续搅拌最少10分钟以溶解羟基苯甲酸甲 酯；
[0126] (6)停止加热并加入250.0千克纯净水(第II部分）。溶液冷却至250至300C。水的加 入加速冷却过程。需要冷却溶液以便在下次加入成分时不会不会产生蒸气。防止在为了下 次加料而打开容器造成水损失之外，蒸气会导致角叉菜胶/PBS混合物结块，并粘结在用于 加料的筛上；
[0127] (7)打开加料口，开始通过轻微振动筛缓慢加入角叉菜胶/PBS混合物。加料过程花 费约20分钟。伴随混合物的加料过程，搅拌速度增加至涡轮转速1200rpm及锚速20rpm的最 大速度。随着角叉菜胶群组的加入，溶液的粘度成倍增加。如果搅拌速度不充分，角叉菜胶 形成永远无法溶解和掺入所述溶液的"水性密封"（Hydro-sealed)结块，从而致使该批次不 可接受（"水性密封"结块是干燥角叉菜胶的袋，其被半水合角叉菜胶的外层所围绕，由于角 叉菜胶极大的分子量和灵活的结构，半水合角叉菜胶具有水不透性）；
[0128] (8)关闭加料口并以最大速度继续搅拌，即涡轮转速1200rpm及锚速20rpm。加入 134.0千克的纯净水(部分III)并断开加水线路，关闭阀。通过施加52 %的热量，溶液加热至 750至800C;以及
[0129] (9)检查所有阀是否关闭，以400毫巴对容器施加真空。以轻微降低的速度(涡轮转 速IlOOrpm且锚速20rpm)在750至800C的温度及真空下对溶液搅拌1.5小时。均匀分布与完 全掺入各成分所必需的对溶液的持续搅拌导致过量空气滞留。真空可排出溶液中的气体；
[0130] (10)停止加热、停止搅拌、停止抽真空。从制造容器中取出检验样品，并检测控制 检验1的完全掺入及分布均匀；
[0131] 控制检验1:完全掺入及分布均匀
[0132] 去除大约90yL的进程中的混合物(应用大孔口 200yL吸液头以帮助去除角叉菜胶 溶液)并与装在500yL的离心管(Eppendorff)内的IOyL的0.1 %甲基蓝试剂（1:1的异丙醇： dH20)混合。管内混合物应当显示为均匀蓝色，这表明κ-ΙΙ/λ型角叉菜胶混合物均匀分布于 溶液内。在显微镜玻片上准备1〇此所得混合物，以盖玻片覆盖并在低倍(10倍)下进行观察。 该κ-ΙΙ/λ型角叉菜胶混合物应显示为大紫色丝状物(strands)。这表明K-11/λ型角叉菜胶 混合物被完全掺入，溶液"合格"。如果丝状物是蓝色的或可见蓝色大结块，则κ-11/λ型角叉 菜胶混合物没有被完全掺入，溶液"不合格"。在步骤9的条件下继续加工溶液。每隔0.5小时 再次检测溶液直到溶液"合格"。
[0133] (11)当控制检验1的溶液为"合格"后，检测控制检验2，pH;
[0134] 控制检验2: pH
[0135] 检测样品应当冷却至25±2°C(即23°C至27°C的范围）以用于检测。pH值应当为7.0 ±0.1(即6.9至7.1的范围）。这表明溶液的pH是均匀的，并且溶液"合格"。如果溶液不在可 接受的PH值范围(6.9至7.1)内，溶液为"不合格"。如果溶液"不合格"，则需要对溶液进行调 节，根据需要用10%的HCl (以降低pH)或IN的NaOH(以增加 pH)以25mL的增量添加直至溶液 "合格"。每次加入增量的酸或碱后，需要充分搅拌(在步骤9的搅拌和真空条件下，无需加 热）以在再次检测PH值前确保整个批次内的均匀分布。在搅拌/真空条件下0.5小时后再次 检测溶液。继续这种方式直至溶液"合格"。
[0136] (12)当控制检验2的溶液为"合格"后，开始冷却混合物至25±2°C(23°C至27°C)。 当溶液因冷却变浓稠时，需要提高搅拌速度(在时应为停止状态）。开始时，涡轮停止而锚速 为20rpm，增加祸轮转速至20rpm/15mm，增加锚速至10rpm/30mm，直至祸轮转速为1000 rpm而 锚速为40rpm。优选地为不快速增加搅拌速度;否则可能导致空气卷入。如果发生这种情况， 施加400mbar真空直至溶液中没有气泡。
[0137] (13)从制造容器中去除最终检验样品，再次检测控制检验2的pH并检测控制检验3 的粘度。
[0138] 控制检验3:粘度
[0139] 检测样品应加热至35±2°C(33°C至37°C的范围）。为优化性能，粘度应为约30， OOOcP至约40,000cP。粘度测量表明溶液的粘度与PC参考样本和CCS生产批次的粘度是一致 的，并且溶液是"合格"的。如果溶液为"不合格"，从产品容器的顶部和底部提取检测样品， 对每个样品检测控制检验2的pH并检测控制检验3的粘度。如果溶液仍为"不合格"，重复步 骤9和步骤12,并再次检测控制检验3的粘度。如果溶液仍"不合格"，应进行非规范研究以确 定非规范生产的来源。
[0140]已发现用加入水的方式调节粘度会产出一种未知的百分比/浓度，以致最终生产 批次表现出生产批次的不可接受。
[0141 ] (14)当溶液通过控制检验1、2、3检测为"合格"时，其为可进行最终控制检验的可 接受生产批次。把含有过滤袋的移液管连接至制备容器的底部阀，并把制剂转移至贮存容 器内。在填装涂药器前保留检验样品用于微生物检测。
[0142] 用上述过程制备的最终制剂具有以下的成分。
[0143] 重量/百分比：500升的制剂<