含溶菌酶的治疗牛皮癣药物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及制药领域，具体涉及一种治疗牛皮癣的药物。
【背景技术】
[0002] 牛皮癣又称银肩病，是主要以鳞肩和红斑为临床症状的皮肤病，伴有一定瘙痒。牛 皮癣无传染性，但发病率较高、病程长，且易复发、顽固难根治，对患者的身体健康和精神影 响很大，有皮肤科"不死的癌症"之称。
[0003] 牛皮癣病因尚不明确，现代研究认为与遗传、感染、免疫、精神、内分泌、外伤、饮食 及代谢障碍等因素有关，目前认为免疫介导是主要的发生机制。其临床表现为红斑鳞肩性 损害，初起红斑丘疹，表皮覆盖一层层银白鳞肩，皮肤干枯、脱肩、结痂;有的皮肤症状连成 一片，状如地图，有的瘙痒、流脓流水，血迹斑斑;牛皮癣可分为寻常型、红皮病型、脓疤型、 关节病型，以寻常型最常见。中医学的血热证皮疹以丘疹、斑丘疹为主，新疹不断出现，基底 皮肤颜色鲜红，刮去鳞肩见点状出血，可有不同程度的瘙痒，相当于西医学牛皮癣进行期。
[0004] 牛皮癣是皮肤的最常见顽症，通常在自然人群中的发病率大约为0.1 %-3 %，在我 国，患病率北方高以南方，城市高于农村，男性高以女性。据不完全统计，我国牛皮癣的患病 人数在200万人以上。而由于我国近年来城市人口数量急剧上升，而且加上每年2000万左右 的新增人口数，根据流行病研究统计，我国每年平均要增加10万人左右的牛皮癣患者。而根 据这一数据，我国牛皮癣药物的市场空间在20亿元左右。
[0005] 甲氨蝶呤(MTX)是目前治疗牛皮癣最有效的药物之一，对严重牛皮癣有效。维A酸 类中，阿维A是第2代口服维A酸类，是阿维A酯的体内代谢产物，疗效与阿维A酯相当，但生物 活性更强、半衰期更短，长期体内蓄积不良反应更小。其与维A酸受体结合，通过调节角质形 成细胞的增殖与分化、抗炎作用、抗微血管形成等来发挥治疗牛皮癣的作用。环孢素是强效 免疫抑制剂，主要作用于牛皮癣皮损增殖期致病T细胞，对所有类型牛皮癣均有效。
[0006] 随着牛皮癣发病机制研究的显著进展及环孢素A在牛皮癣治疗中取得了巨大成 功，目前新的研究认为，T细胞是维持牛皮癣疾病活动性的中心环节。近年来发现，在牛皮癣 的发生发展中一些特定的细胞因子起到重要作用，包括辅助性T细胞17(Th-17)分泌的白细 胞介素12、白细胞介素23和肿瘤坏死因子。白细胞介素12和23可激活自然杀伤细胞、T细胞 及CD4淋巴细胞，促进后者向辅助性T细胞7和17的分化。辅助性T细胞1产生炎性细胞因子， 主要为肿瘤坏死因子。辅助性T细胞17产生不同的后续效应和多种前炎性细胞因子，对牛皮 癣皮损的形成及维持具有重要的作用。目前用于牛皮癣的免疫生物制剂主要有以下几类：
[0007] 1.抑制T细胞活化和抑制活化T细胞增殖的生物制剂:阿法赛特可清除局部和循环 病理性T细胞数量，最早被批准用于治疗慢性中重度斑块型牛皮癣，其作用于T细胞上CD抗 原的人融合蛋白，用以阻断刺激信号，使其选择性诱导活化记忆T细胞凋亡，达到治疗牛皮 癣的目的。依法利珠是抗CDlla的人源化单抗，其可与T细胞的表面分子LFA.1结合，阻断T细 胞活化的第二信号以及T细胞迀移到外周皮肤组织，通过阻止T淋巴细胞活化和阻止其从循 环系统进入皮肤来治疗牛皮癣。
[0008] 2.调节细胞因子平衡药物：重组人白细胞介素10(IL-10)是人体多种细胞产生的 重要免疫调节细胞因子，具有广泛的生物学活性，包括免疫抑制、抗炎及免疫调节特性，主 要生物学功能是限制和终止炎性反应，调节多种免疫细胞的分化和增殖，同时也具有调理 免疫刺激的特性，清除感染和非感染的颗粒。依那西普由人类肿瘤坏死因子(TNF)受体P57 的细胞外部分与IgGl的Fc段连接产生，能与可溶性的TNF-D结合，并使之丧失生物活性。近 年来研究发现，TNF是牛皮癣发病机制中最重要的细胞因子之一。美国食品药物管理局原先 批准用于类风湿性关节炎，后正式用于牛皮癣性关节炎的治疗。该药适用于中重度斑块型 牛皮癣，可单独使用，也可与甲氨蝶呤合用。
[0009] 近代中医专家根据皮损特点，将寻常型牛皮癣分为血热型、血虚型、血燥型、血瘀 型4型;特殊型牛皮癣中，脓疱型一般辨证为脓毒型，红皮病型为毒热型，关节型为寒湿型或 风湿痹阻型。血热型:常见于进行期。多表现为皮损发展迅速，不断有新皮疹出现，皮疹颜色 鲜红，多呈点滴状(或斑片状），鳞肩多，瘙痒重，刮去鳞肩可见点状出血。治宜清热凉血为 主，常用白茅根、赤芍、土茯苓、丹皮、生槐花、蒲公英等清热凉血兼以解毒之药。血燥型：多 见于静止期。表现为病程较长，新疹很少出现，皮疹颜色淡红，呈钱币状或大片融合，多浸润 增厚，鳞肩较少，舌质淡，舌苔薄白或少苔，脉沉细或弦细。治宜凉血润燥，多用鸡血藤、威灵 仙、当归、生地、丹参等药。血瘀型：多见于静止期。临床可见皮损经久不退，呈大片肥厚暗红 蛎壳状，鳞肩色白干燥，常伴腹胀痛经，或关节疼痛、不能伸直，舌质暗，有瘀斑或瘀点，脉 涩。治宜活血化瘀、祛风通络。用药多选桃仁、当归活血养血，三棱、莪术活血化瘀，软坚散 结，威灵仙、蜈蚣、地龙等祛风通络散结。血虚型：多见于退行期。皮损长期不愈，则气阴耗 伤，气血亏虚。证见皮肤干燥并转为暗红色，皮疹虽无新发，但皮损表面有大量银白色干燥 鳞肩，且层层脱肩，逐渐减少。治宜养血祛风润燥，常用当归、熟地、石斛等补益气血，兼以天 冬、麦冬、玄参、黄精养阴润燥。
[0010] 牛皮癣为慢性痼疾，病程较长，采用相对固定的方法长期服药，以控制和缓解病情 的发展。常用的方法是以基本方为主，随证加减。血热型者治宜清热解毒、凉血活血，方用凉 血活血汤（白茅根、紫草、生地黄、板蓝根、生石膏、赤苟)加减。血瘀型者治宜活血化瘀、行气 软坚，方用活血散瘀汤(丹参、当归、川芎、桃仁、红花、三棱、莪术、枳壳、陈皮、黄芪)加减。血 燥型者治宜滋阴养血、活血润燥，方用养血解毒汤（当归、何首乌、黄精、丹参、鸡血藤、生地、 熟地、天门冬、麦冬)加减。
[0011] 当今，抗牛皮癣药物已涉及天然药物、合成药物和生物制剂。与传统的治疗牛皮癣 药物相比，以用药灵活、不良反应小为特点的中药和以不良反应小、无免疫抑制作用为特点 的生物制剂为牛皮癣的治疗提供了有效且安全的方案，临床应用前景广阔。在我国，发展天 然药物，尤其是中草药活性部位，以及其半合成产物，具有更大的优势和特色。
[0012] 目前，市面上用于治疗牛皮癣的药物主要为西药制剂，长期使用容易产生耐药性。 因此，有必要研发一种来源天然、无毒副作用、无耐药性的药物代替西药制剂使用。
[0013] 溶菌酶（lysozyme)又称胞壁质酶(muramidase)或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶0-acetylmuramide glycanohydrlase)，是一种能水解致病菌中黏多糖的碱性酶。主要通过破 坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的0-1，4糖苷键，