一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 术后疼痛(Postoperative Pain)是手术之后立即产生的疼痛，归属于急性伤害性 疼痛的范畴，若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。
[0003] 局部麻醉药作为麻醉学科的基石，在提高药物临床效应、降低不良反应、满足临床 安全舒适需求等方面不断推陈出新。尤其是近10多年来，各种新型局部麻醉药已应用于临 床，或正处于临床前的验证阶段，动物实验获得了令人欣喜的成果。局部麻醉药物具有阻滞 神经冲动传导的作用，能够暂时阻断局部的痛觉传导，使之达到无痛状态，以利于治疗和手 术后恢复。随着局部麻醉药的广泛运用，发现其有效作用时间相对较短(通常持续不到8小 时），其毒副作用也日益被发现，如何进一步减轻患者的痛苦、减少毒副作用、降低医疗隐 患，成为当今十分紧迫的问题。2011年美国食品药品监督管理局批准了布比卡因脂质体注 射用悬浮液（商品名Exparc丨@)上市，单剂量(浓度1.3%)直接注射产生长达72小时镇痛 作用。布比卡因脂质体注射液，是由美国Abbvie制药公司与Pacira制药公司共同开发上市 的，以已上市的普通注射液为基础，采用SkyePharma制药公司的DepoFoam(储库泡沫)技术 制成的长效脂质体混悬注射液，主要同于外科手术部位手术后的止痛。Pacira宣称单剂量 Exparel可产生长达72小时的镇痛效果，并可减少这段时间内对阿片类药物的需求。目前尚 只批准Exparel用于拇囊炎切除手术和痔切除手术的术后镇痛，推荐使用剂量分别为106mg 和266mg，实际使用时可根据手术部位大小进行调整。但在临床应用中仍然会出现酰胺类局 麻药类似的不良反应，主要为中枢神经系统和心血管系统的急性不良反应。这两种急性不 良反应可能由于药物剂量过高，意外的血管内注射，或布比卡因累积在血浆中继发降低药 物在肝脏的代谢等因素引发，其中药物剂量的倾泻大多因脂质体囊泡结构过早破裂提前释 放药物引起。DepoFoam(储库泡沫)技术制备的脂质体是微米级的、蜂窝状的磷脂双层结构， 实际上它是一种比较特殊的多囊脂质体。采用二次乳化法制备脂质体时，如果油相中含有 甘油三酯，就会得到此类型的脂质体。采用DepoFoam技术可将含有高浓度的药物水溶液包 封于由磷脂材料组成的非同心圆脂质囊泡腔中，腔室间由相邻的中性磷脂填充并连接形成 "泡沫状的矩阵"结构。
[0004] 从处方开发的角度分析，现有工艺使用的合成磷脂材料用量较大且成本极高，扣 除生产耗能等基本成本，每支造价成本达500元以上，与药物经济学要求经济节能原则相 悖，且以磷脂作为多囊脂质体的材料普遍存在结构稳定性差的缺陷，药物在磷脂囊泡中有 泄漏的可能，引发剂量倾泻;从工艺开发角度出发，该工艺对设备要求较高，对过程控制的 关键参数多，大大提高了生产风险，增加生产企业的负担。
[0005] 脂质体-聚合物微粒（又名脂质-聚合物粒子组装体，Lipid/Polymer Particle Assembl ies)是脂质囊泡和微米/纳米粒子分散在一定介质中能够自发或施加一定物理作 用形成的具有微米/纳米粒核心和脂质外壳的新型组合式药物载体，其在药物、小分子肽、 基因传递系统等领域的应用引起人们的关注。其特点有:①在温和条件下可自发形成;②以 纳米粒为核心作支撑的结构相对普通脂质体稳定;③被包裹的药物能够持续释放。脂质体-聚合物微粒的形成是纳米粒与脂质膜在一定介质环境下相互作用而形成的，因纳米粒的载 体材料与磷脂膜具有一定的亲和性，一旦脂质囊泡接触到纳米粒后便产生融合的作用，在 纳米粒外层组成连续的脂质外层包裹纳米粒。这一理论在1992年得到验证，研究者们将脂 质材料吸附在粒径约为1.6μπι玻璃微球表面上，从而得到了 "脂质呈递系统"，采用荧光探针 法在磷脂膜上标记，在荧光显微镜下观察到粒子表面有一层具有荧光的外壳，从而证实脂 质确实可以包裹着粒子形成复合载体。另有研究表明：不同种类、组成及用量的脂质材料对 包封纳米粒的效果不尽相同，最终也会导致脂质体-聚合物微粒体系的脂质外层形成多种 脂质结构，如单一脂质层的包裹、复式脂质层包裹或多个囊泡包裹。
[0006] 现有技术报道了一种利用磷脂双分子层对聚合物纳米粒子进行包载，制备出聚合 物杂化纳米载药体系，具有良好的力学稳定性，能够包埋水溶性不同的药物，实现不同药物 的协同作用，具有高药物包封和良好的生物相容性。该方法通过多步的乳化进行杂化的纳 米粒脂质体制备，过程中将大大增加有机溶剂的引入，增加后期去除溶剂的难度，延长了生 产时间。
[0007] 因此，应当进一步开发缓释效果好，生物相容性高，不易发生药物倾泻，且溶剂安 全的局麻剂的缓释剂型。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种局麻剂的脂质体-聚合物微粒 制剂及其制备方法，本发明提供的制剂释放稳定，渗漏率低。
[0009] 本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂，包括以下质量份的：局麻剂150 份~250份、PLGA 300~350份、稳定剂100~150份、磷脂400~430份和胆固醇100~105份。
[0010] 本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂内到外依次为含有活性药物成分 的内水相、以PLGA和稳定剂为主要成分的第一膜材、以胆固醇和磷脂为主要成分的第二膜 材。经过第一膜材包裹后，游离或未结合到聚乳酸聚合物粒子的药物将存在于第一膜材与 第二膜材的空隙中，进一步提高了包封率。并且，以聚乳酸聚合物作为膜材后再包裹以磷脂 和胆固醇为主要成分的第二膜材能够使制剂具有更高的稳定性并起到良好的控释效果。检 测结果表明，本发明提供的制剂的平均粒径为40.15μπι，包封率为81.8%。在pH值为7.4的条 件下放置72小时，溶出度超过80%。并且，本发明提供的制剂于30°C放置10天，渗漏率不超 过15%，优于现有技术。
[0011] 在一些实施例中，本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂包括以下质量 份的：局麻剂200份、PLGA332份、稳定剂120份、磷脂415份和胆固醇103份。
[0012] 本发明中，所述局麻剂为非阿片类局部麻醉药，优选的，所述局麻剂选自酰胺类药 物、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物或丁酰苯类药物。
[0013] 在一些实施例中，所述局麻剂选自甲哌卡因、罗哌卡因、利多卡因、布比卡因、苯巴 比妥、硫喷妥钠、美索比妥、地西泮、咪唑安定、氟哌利多或氟哌利多醇。
[0014] 作为优选，局麻剂为盐酸布比卡因或利多卡因。
[0015] 微粒制剂的膜材要求性质稳定，有适宜的释药速率、无毒无刺激，最重要的是能够 与药物配伍，针对不同的药物需要选择不同的膜材。并且，膜材必须不影响药物的药理作用 及含量测定。本发明的第一膜材和第二膜材都针对局麻剂设置，从而对局麻剂起到了良好 的包埋作用，提高了包封率和稳定性。
[0016] 在一些实施例中，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩尔比为90:10~40:60;所述PLGA的特 性粘度为 〇 · 20dL/g~0 · 70dL/g。
[0017]作为优选，PLGA的乳酸/乙醇酸嵌段摩尔比为50:50。
[0018]在一些实施例中，所述稳定剂为中长链脂肪酸甘油酯812N。
[0019] 在一些实施例中，磷脂为卵磷脂PC类、磷脂酰甘油PG类、磷脂酰丝氨酸PS类或磷脂 酰乙醇胺PE类，
[0020] 作为优选，所述磷脂选自氢化磷脂HSPC、二油酰基卵磷脂D0PC、二肉豆蔻酰基卵磷 脂DMPC、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂P0PC、二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC、二芥酰基卵磷脂 DEPC、二棕榈酰基卵磷脂DPPC、二油酰磷脂酰甘油D0PG、二棕榈酰磷脂酰甘油DPPG、蛋黄磷 脂酰甘油EPG、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰基磷脂酰丝氨酸D0PS、二肉豆蔻酰基磷脂 酰乙醇胺DMPE、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二油酰磷脂 酰乙醇胺DOPE或二芥酰基磷脂酰乙醇胺DEPE。
[0021] 优选的，磷脂为氢化磷脂HSPC。
[0022]本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂粒径小、性质稳定，缓释效果好。 其制备方法较为简单，依次形成初乳、复乳和第二复乳后，洗去其中的溶剂、渗透压调节剂 和pH调节剂。具体的：
[0023] 本发明提供的局麻剂的脂质体-聚合物微粒制剂的制备方法，包括：
[0024] 步骤1:将局麻剂、渗透压调节剂和pH调节剂溶解于水，制得内水相;将PLGA和稳定 剂溶解于有机溶剂制得第一有机相;将磷脂与胆固醇溶解于有机溶剂制得第二有机相;将 渗透压调节剂及pH调节剂溶解于水，制得外水相；
[0025] 步骤2:将所述内水相与所述第一有机相混合、分散、乳化，制得初乳；
[0026] 步骤3:将所述初乳与所述第二有机相混合、分散，制得第一复乳；
[0027] 步骤4:将所述第一复乳与外水相混合、分散，制得第二复乳；
[0028] 步骤5:将所述第二复乳挥去溶剂、洗脱、浓缩获得局麻剂的脂质体-聚合物微粒制 剂。
[0029] 在一些实施例中，渗透压调节剂为葡萄糖酸或葡萄糖;所述pH调节剂为盐酸或磷 酸氢二钠。
[0030] 在一些实施例中，步骤2所述分散的转速为10000转/分;步骤3所述分散的转速为 10000转/分，步骤4所述分散的转速为5000转/分。
[0031]在一些实施例中，内水相中局麻剂的浓度为0.04g/mL;渗透压调节剂的含量为 0.謂，？!1调节剂的含量为0.0謂。
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