医药制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及(S)-甲基0-((4-(3-(5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基）苯基)-1-异丙 基- 1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物A)的固体口服医药制剂， 和这些制剂于治疗增殖性疾病，例如实体肿瘤疾病，的用途。
【背景技术】
[0002] 化合物A具有以下化学结构：
[0003]
[0004] WO 2011/025927全文以引用的方式并入本文，其中公开了化合物A的制备及其作 为B-RAF抑制剂用于治疗增殖性疾病，例如实体肿瘤疾病(如黑色素瘤和结肠直肠癌），的用 途。
[0005] 化合物A为一种在弱酸性和中性pH下水溶性较差的II类BCS化合物，这对口服生物 利用度和疗效构成挑战。该化合物呈现典型弱碱性溶解特性，且在低PH下高度可溶，在约pH 3.0下开始下降，且在中性pH范围内仍处在低固有溶解度程度上。在胃排空下，化合物A因在 肠道PH中溶解度急速下降而易于快速从溶液中沉淀析出。这显著降低化合物A的肠道吸收 利用性。本发明涉及化合物A的口服生物可利用的医药固体分散制剂。
【附图说明】
[0006] 图1表示实施例1所述制剂的2阶段溶解曲线。
[0007] 图2表示实施例2至7所述制剂的2阶段(首先60分钟pH为2,之后60分钟至6.8)溶解 情况。
[0008] 图3表示实施例8所述片剂制剂的溶解曲线。
[0009] 发明详述
[0010] 化合物A为一种通常呈现弱碱性溶解特性的II类BCS化合物：在低pH下溶解度较 高，且在中性PH左右溶解度有限。具有这样溶解特性的治疗化合物通常给医药制剂科学家 在试图制备能够提高治疗性化合物口服生物利用度的口服制剂时带来挑战。根据本发明， 这样的挑战在制备化合物A的固体口服制剂时通过将化合物配制成固体分散体得以克服。
[0011] 固态分散体是专用医药制剂。最适宜的固态分散体制剂是可以提高溶解度和溶解 速度、并保持呈非晶态的原料药稳定性的那些。在典型的固态分散体制剂中，原料药均匀地 分散于固体基质中，这促进了药物在胃肠道中的溶解并且使药物保持在高能量非晶态下。
[0012] 医药固态分散体由本领域已知技术制造，例如，溶剂蒸发、捏和及熔融挤出。
[0013] 根据本发明，制备内相。内相为一种于合适聚合物基质中包含化合物A的固态分散 体，其是由（例如)亲水性粘合剂、表面活性剂和任选地额外赋形剂组成的，这些是本领域已 知的，随后研磨以降低粒径。
[0014] 在压片或囊封前，内相优选组合有额外的赋形剂，本文将这些额外赋形剂统称为 外相。外相通常包括酸化剂、填充剂、崩解剂、助流剂与润滑剂中的一或多种。
[0015] 因此，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含含化合物A的固态分散体。
[0016] 在一种实施方式中，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含：
[0017] (a)内相，其是包含化合物A的固态分散体，和
[0018] (b)外相，其包含额外赋形剂。
[0019 ]优选地，内相，或者更优选，外相包含酸化剂。
[0020]本发明还涉及一种固体口服医药制剂，其包含：
[0021 ] (a)内相，其是包含化合物A、亲水性粘合剂和表面活性剂的固态分散体;和 [0022] (b)外相，其包含额外赋形剂。
[0023] 在另一实施例中，本发明涉及一种固体口服医药制剂，其包含：
[0024] (a)内相，其是包含化合物A、亲水性粘合剂、表面活性剂的固态分散体，和
[0025] (b)外相，其包含酸化剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的一或多种。
[0026] 亲水性粘合剂应适于与化合物A完全混溶，且在制剂溶解时用作化合物A的沉淀抑 制剂。内相所包含的适宜亲水性粘合剂包括共聚维酮(copovidone)、羟丙基甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素，和甲基丙烯酸酯共聚物、聚环氧乙烷、HPMC醋酸丁二酸酯、 HPMC邻苯二甲酸酯。共聚维酮尤其适用作亲水性粘合剂。K0LLID0N VA64是质量比6:4的1-乙烯基-2-吡咯啶酮与醋酸乙烯酯的共聚物，可得自BASF，极适合用作内相的亲水性粘合 剂。
[0027] 表面活性剂应适用于熔融挤出，以提高化合物A的溶解和增溶。在一些情况中，表 面活性剂可通过其增塑作用而帮助降低加工温度。内相所包含的适宜表面活性剂包括泊洛 沙姆类（poloxamers)，例如Poloxamer 188,十二烷基硫酸钠 、Tween 80、山梨糖醇、聚山梨 醇酯20、聚山梨醇酯80、维生素 E TPGS、和聚乙二醇。
[0028] 可任选地包含于内相中的其他赋形剂包括酸化剂和增塑剂。
[0029] 在优选实施方式中，内相，或优选外相，包含一种酸化剂，以将微环境pH控制在酸 性范围内。适宜酸化剂包括有机酸，诸如柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、苹果酸和己二酸。
[0030] 适宜填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂是为本领域技术人员已知的。
[0031] 尤其适用填充剂包括乳糖、麦芽糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、预糊化淀粉和蔗糖 酯。
[0032]有用的崩解剂包括交联聚维酮(crospovidone)、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸 钠、微晶纤维素和预糊化淀粉。
[0033] 有用的助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和甘露糖醇。
[0034] 有用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、月桂基硫 酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石粉、微晶纤维素和蔗糖酯。
[0035] 在本发明的不同实施方式中，内相包含各种％￥/^范围的活性剂、亲水性粘合剂和 表面活性剂。例如，本发明内相可包含5-70 %化合物A、10-90 %亲水性粘合剂和5-30 %表面 活性剂，优选5-50 %化合物A、30-80 %亲水性粘合剂和5-30 %表面活性剂，更优选，5-40 % 化合物A、50-80 %亲水性粘合剂和5-20 %表面活性剂。
[0036] 在本发明的不同实施方式中，外相包含各种％w/w范围的酸化剂、填充剂、崩解剂、 助流剂和润滑剂。例如，本发明外相可包含1-70 %酸化剂、20-70 %填充剂、0-30 %崩解剂、 0- 10 %助流剂和0-10 %润滑剂，优选地，2-60 %酸化剂、30-70 %填充剂、5-20 %崩解剂、 0.5-5 %助流剂和0.5-5 %润滑剂，更优选，10-40 %酸化剂、20-40 %填充剂、1-15 %崩解剂、 1- 5 %助流剂和1-5 %润滑剂。
[0037] 在本发明的不同实施方式中，固态口服制剂（例如胶囊或片剂）是内相与外相以 100:0至30:70，优选80:20至40:60，最优选75:25至50:50的比例的混合物。
[0038] 化合物A的非晶形式在固态分散体制剂中的稳定可提高生物利用度，归因于非晶 形式的溶解速率与动力溶解度高于其结晶形式。
[0039] 当化合物A处于非晶形式时，利用固态分散体制剂可实现动力溶解度与溶解速率 和口服生物利用度的提高。
[0040] 在一个实施方式中，本发明被配制成胶囊，例如硬明胶胶囊或软弹性胶囊。或者， 本发明是呈片剂或丸剂的形式。在这些固体口服制剂中，化合物A可以如下范围的量存在： 1-150011^、2.5-80011^或5-40011^，优选实施例包括1011^、2011^、2511^、5011^、10011^、20011^、 400mg和500mg。
[0041] 可施用本发明固体口服制剂来治疗对B-RAF的抑制有反应的疾病，尤其是以B-RAF 突变为特征的疾病，特别是黑色素瘤和结肠直肠癌。
[0042] 因此，本发明还涉及上述固体口服医药制剂用于制备治疗增殖性疾病的药剂的用 途，尤其其中所述增殖性疾病为以B-RAF突变为特征的实体肿瘤疾病，例如黑色素瘤或结肠 直肠癌。
[0043] 本发明还涉及治疗增殖性疾病的方法，尤其是其中所述增殖性疾病为以B-RAF的 突变为特征的实体肿瘤疾病，例如黑色素瘤或结肠直肠癌，其包括向有此治疗需求的患者 施用治疗有效量的本文所述制剂。
[0044] 下列实施例意欲说明但不限制本发明。
[0045] 实施例1
[0046] 以15 %的固定载药暈制备下列组合物，并配制为10、25、50mR和IOOmR胶囊。
[0050] 制造方法：
[0051 ]利用18mm双螺杆Le i str i ez挤压机进行热恪挤压，接着研磨挤出物，与外相掺合并 过筛，完成加工。掺合后，将掺合物囊封至分别对应于50与IOOmg药物剂量的尺寸为0与00的 粉色硬胶囊中。下文按步骤显示方法：
[0052] 称量所需量的化合物A、Kollidon VA64和泊洛沙姆188 [0053] 掺合混合物
[0054] 在18mm Leistreiz双螺杆挤压机上以Ikg/小时的喂送速率挤压掺合物，将挤压机 内温度保持在50至160 °C
[0055] 研磨挤出物
[0056] 添加过筛的琥珀酸和微晶纤维素
[0057]添加并掺合经研磨的挤出物，琥珀酸和微晶纤维素
[0058]添加交联聚维酮和气相二氧化硅
[0059] 掺合混合物
[0060]添加预先过筛的硬脂酸镁
[0061 ]掺合混合物
[0062]利用H&K囊封机囊封
[0063]所得胶囊的猴子体内PK数据显示适于口服给药的生物可利用度，