用于治疗糖尿病眼病的组合物的制作方法
【专利说明】
[0001]关于联邦政府赞助研发的声明
[0002] 本发明由政府扶持，现处于美国国立卫生研究院的小企业创新研究（SBIR)第2阶 段，授权号码为R44EY018013-02A1，由美国国立卫生研究院授予。政府对本发明拥有一定的 权利。
技术领域
[0003] 本发明涉及糖尿病并发症的治疗，尤其涉及一种用于治疗糖尿病眼病的组合物。
【背景技术】
[0004] 在美国，有超过6200万的宠物狗和7100万的宠物猫。据美国兽医协会(AVMA)所说， 这些狗和猫由于较好的营养以及预防性的兽医护理而活的寿命更长。这些宠物中40%以上 可活到至少7岁，然而更多宠物被诊断出糖尿病(DM)。尽管任何年龄的宠物都有可能患上糖 尿病，但7~9岁之间的狗和猫被诊断出患糖尿病的概率最高。据报道，在1996年，狗和猫的 糖尿病患病率在〇. 2 %~1 %之间，即每200只狗和猫中有1只患有糖尿病。糖尿病造成很多 并发症，其中包括白内障的形成；糖尿病视网膜病变；角膜病变、角膜糜烂、伤口愈合并发 症、上皮屏障病变以及其他角膜病;虹膜病变(扩张延迟、纤维组织形成、血管通透性改变等 等）；睫状体形态学改变;以及其他糖尿病病变。
[0005] 调查显示很多糖尿病并发症是由（至少一部分是由）通过多元醇通路的葡萄糖代 谢异常引起的。
[0006] 通常，大部分细胞内葡萄糖经过代谢后，通过葡萄糖磷酸化(葡萄糖由己糖激酶催 化形成葡萄糖-6-磷酸，然后进入三羧酸循环进一步代谢成有用能量)来提供能量。然而，对 于糖尿病患者，不足的己糖激酶仍可代谢掉所有的细胞内葡萄糖。
[0007] 在包括眼睛晶状体组织的众多身体组织中，一条备选通路可用于代谢葡萄糖。醛 糖还原酶(AR)催化葡萄糖的还原反应，生成山梨醇和氢气（由还原性辅酶II提供）。然后，山 梨醇通过山梨醇脱氢酶被氧化成果糖，氢气被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)接受。然而，对 于高血糖患者，尽管充足的醛糖还原酶可还原葡萄糖而生成山梨醇，但没有充足的山梨醇 脱氢酶来将山梨醇氧化成果糖。
[0008] 这就导致山梨醇在组织里积聚。由于其极性，山梨醇不易通过组织和细胞膜扩散。 假设积聚的山梨醇形成高渗状态，会导致细胞内积液，并且随着上述病理性条件的发展改 变膜通透性。因此，需更加注意醛糖还原酶抑制剂(ARI)的开发。
[0009] 患有糖尿病的狗容易患上双侧白内障，而针对双侧白内障发展的研究显示其与晶 状体内醛糖还原酶的水平有关。调查研究还显示，狗口服醛糖还原酶抑制剂后，醛糖还原酶 抑制剂对由糖尿病引发的白内障具有有效的预防作用，同时也对糖尿病视网膜病变、角膜 病变以及其他糖尿病并发症的治疗有效。
[0010] 然而，口服醛糖还原酶抑制剂具有一些弊端。口服醛糖还原酶抑制剂的剂量很大 (大概每天4次），并且必须连续服用很长时间。由于口服需要肝脏处理，因此可能损害狗的 肝功能。另外，还没有研究显示狗口服醛糖还原酶抑制剂后会使白内障的形成有所逆转。 [0011]因此有必要提供一种可直接在狗眼睛使用的醛糖还原酶抑制剂的外用制剂。传统 (现有）的醛糖还原酶的外用制剂通常为水溶液，狗使用时无效，而狗的泪液流量一般比人 的泪液流量大，因此无法使狗眼睛内的醛糖还原酶抑制剂维持治疗用量，这些剂型会被形 成的泪液冲掉。直接使用于狗眼睛内的局部用剂有利于减少剂量、降低用药频率、加快系统 吸收以及避免醛糖还原酶抑制剂的肝代谢。
[0012] 2012年4月17日公布的Kador等人的专利号为8,158,667的美国专利中介绍了一种 治疗狗的糖尿病眼部并发症的局部用组合物，其包含具有一种特定成分的载体以及一种与 该载体混合的醛糖还原酶抑制剂，以形成一种眼用凝胶。（本发明的其中一位发明人一一 Milton Wyman博士，也是专利'667的共同发明人，据此将专利通过引用方式全部并入本 文。）专利'667中优选的一种醛糖还原酶抑制剂为甲基索比尼尔，具体为异构体2-甲基索比 尼尔。虽然专利'667中的组合物在其描述的范围内对治疗狗糖尿病眼部并发症有效，但已 经发现专利'667中描述的该特定载体不能将足够治疗量的醛糖还原酶抑制剂导入到狗眼 睛中，因此无法达到所需的预防和抑制效果。因此，专利'667的载体或媒介物需要改进。 [00 13]因此，需要一种可以解决上述问题的组合物来治疗糖尿病眼病。
【发明内容】
[0014] 所述用于治疗糖尿病眼病的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供 眼睛局部使用，所述组合物包含一种载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为:卡 波姆0.4%、山梨醇4.0 %、溴棕三甲铵0.01 %、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01 % ;有效量的氯化 钠和氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并达到所需粘度）；余量为水。所 述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的1%-6%)形成一种眼 用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R，4S-6-氟代-2-甲基-螺[色满_4,4'_咪唑烷]_ 2'，5'_二酮，被称为2-甲基索比尼尔，其结构为：
[0015]
[0016] 或其药学上可接受的盐。使用时，眼用凝胶最好用作滴眼剂，执行剂量为每次每只 眼睛各滴1滴，每天滴用2~3次。
[0017] 应理解，该组合物可用于治疗动物和人类的糖尿病眼部并发症(包括角膜病、白内 障和视网膜病变）。针对狗的治疗，所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量 计，约占组合物的3%_6%)形成一种眼用凝胶。尽管该组合物原本作为一种粘性剂型用来 解决狗泪液流量过多的问题，醛糖还原酶在狗和人类体内的水平相近，并且人类儿童的泪 液流量也过多，与狗的泪液流量类似。该剂型的粘性延长了角膜滞留时间，可使人类所需的 醛糖还原酶抑制剂的浓度降低，该浓度优选为按重量计约〇. 1 %-3%。
[0018] 根据对下列说明书及附图的进一步评述，本发明的这些特征以及其他特征显而易 见。
[0019] 实施本发明的最佳实施例
[0020] 所述用于治疗糖尿病眼病的组合物是一种包含醛糖还原酶抑制剂的眼用凝胶，供 眼睛局部使用。所述组合物包含载体，所述载体包含的各组分的重量百分含量约为:卡波姆 0.4%、山梨醇4.0%、溴棕三甲铵0.01 %、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01 %;有效量的氯化钠和 氢氧化钠(用于调节局部载体的pH值，使其达到7左右，并使载体达到所需粘度）；余量为水。 所述醛糖还原酶抑制剂(ARI)与局部载体混合(按重量计，约占组合物的1%-6%)形成一种 眼用凝胶。优选地，所述醛糖还原酶抑制剂是2R，4S-6-氟代-2-甲基-螺[色满_4,4'_咪唑 烷]-2'，5'_二酮，被称为2-甲基索比尼尔，其结构为：
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[0022] 或是其药学上可接受的盐。使用时，眼用凝胶最好用作滴眼剂，执行剂量为每次每 只眼睛各滴1滴，每天滴用2~3次。
[0023] 糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病的治疗重点为严格控制 高血糖以减少长期并发症的产生与发展。通常，随着非胰岛素依赖型的葡萄糖摄取，这些并 发症在组织里