包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞性疾病的用图
【专利说明】包含戊二酰亚胺衍生物的药物组合物及其用于治疗嗜酸细胞 性疾病的用途
[0001 ]本发明涉及生物活性的戊二酰亚胺(rny TapHMHflOB)衍生物或其可药用盐作为 用于治疗嗜酸细胞性疾病（οε^ΗΗοφΗΠΒΗ η X 3a6〇JieBaHHfi)之药剂的用途。
【背景技术】
[0002] 嗜酸性粒细胞(30 3H Η Ο Φ HJI Η )是先天免疫细胞。其在骨髓中产生，并优选地在血 液中循环。嗜酸性粒细胞的主要效应功能是响应于由多种刺激的激活而立即释放胞质颗 粒。胞质颗粒包含促炎性介质:细胞因子、趋化因子、脂质和神经介质、生长因子和阳离子蛋 白。嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白包括4类：主要碱性蛋白（ΜΒΡ)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶 (ΕΡ0)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP)以及嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)。在组合中， 这些蛋白质对感染性微生物和宿主组织二者均具有细胞毒性作用，引起嗜酸细胞性炎症(3 〇3Η η ο Φ hjiL· η 〇e Bocnane η He)[Hogan SP,Rosenberg HF，Moqbel R，等Eosinophils : biological properties and role in health and disease//Clin Exp Allergy.2008； 38(5):709-50]。
[0003] 在血液中嗜酸性粒细胞计数通常为0.02-0.3 X 109个/L，或者总白细胞的0.5 %至 5%。相对于正常水平提高的血液嗜酸性粒细胞计数是嗜酸性粒细胞增多症。嗜酸性粒细胞 过多或大量的嗜酸性粒细胞增多症是当血液中嗜酸性粒细胞的含量为15%或更大时(通常 是当总白细胞计数提高时）的病症[Hoffman R，Benz Jr.EJ，Shattil SJ，等，编辑 .Hematology：Basic Principles and Practice·第4版·Philadelphia，Pa:Churchi11 Livingston；2005：768]〇
[0004] 血液和组织中嗜酸性粒细胞水平的提高伴随着多种病因学和发病机制的疾病。其 包括寄生物入侵;广谱的变应性疾病，例如，哮喘、鼻炎、鼻息肉、嗜酸细胞性结肠炎(303H Η Ο Φ HJIL· Η H ii KOJIHT)、嗜酸细胞性综合征（303Η Η Ο Φ HJIL· Η H e CH H OT〇 Μ Η )、变应性结膜 炎和特应性皮炎;风湿性疾病(类风湿性关节炎、弥漫性嗜酸细胞性筋膜炎(ΑΗφ φ y3H Η Μ 30 3Η Η Ο Φ HJIL· Η Η ?? φ a CUHHT )、丘一斯综合征(CH Η ΑΡ〇 μ Η epA >κ a - C Tpoc a)、结节f生 动脉外膜炎（y 3e皿〇ΒΗβ nepHapTepHHT));和病因不明的病理状况(嗜酸细胞性食管炎(ο 03H Η Ο Φ HJIL· Η Η Η 330 φ arHT)、口耆酉爱会田胞 f生月易胃炎（303H Η Ο Φ HJIL· Η Η H raCTp〇3 H TepH τ))[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//Adv Immunol.2009； 101：81-121]〇
[0005] 在变应性疾病中，支气管哮喘在医学上是最重要的，其是以阵发式气流阻塞、呼吸 道炎症以及对非特异性变应原的支气管反应性提高为特征的慢性炎性气道疾病。
[0006] 有很多证据表明嗜酸性粒细胞是哮喘中变态反应的关键组分。由肥大细胞分泌的 IL-3和IL-5在肺中提供了嗜酸性粒细胞的积累，随后激活这些细胞，这伴随着LTC4、嗜酸性 粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(ΕΡ0)、转化生长因 子和自由基的释放[Blanchard C，Rothenberg ME.Biology of the eosinophil//Adv Immunol.2009；101:81-121]〇
[0007] 已发现哮喘中炎性过程的活性与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的血清水平直接相关 [Bjornsson Ε·，Janson C.，Hakansson L.等.Serum eosinophil cationic protein in relation to bronchial asthma in young Swedish population.Allergy 1994；Vol.49： 400-407]。支气管哮喘患者的灌洗液具有提高的嗜酸性粒细胞计数。嗜酸性粒细胞表面具 有IgE的低亲和性受体，并且由于嗜酸性粒细胞可直接通过因果显著的变应原激活。还发现 嗜酸性粒细胞的细胞表面具有11^-2、11^-3、11^-5、61-05?、？4?和前列腺素的受体。通过这些 受体，上述细胞因子和脂质介质能够诱导激活嗜酸性粒细胞，所述嗜酸性粒细胞释放介质 (LTC4、PAF)和细胞因子（几-3、11^-4、几-5、11^-8、61-03?、了6邱）。气道上皮的破坏(其由嗜酸 性粒细胞蛋白质的作用造成）引起支气管过度反应性的发生以及气道上皮屏障功能的降 低。
[0008] 现在，由于已发现组织中嗜酸性粒细胞增多症与一些纤维性疾病之间存在明确的 关系（嗜酸性粒细胞增多综合征患者中与肝纤维化并发的心内膜心肌纤维化、结节硬化性 霍奇金病和支气管哮喘中的上皮下纤维化），故大量注意力正集中在嗜酸性粒细胞在组织 的再生和再调节中的作用[Noguchi H.等Tissue eosinophilia and eosinophil degranulation in syndromes associated with fibrosis//Am·J·Pathol·1992， Vol.140.第 521-528页]。
[0009] 嗜酸性粒细胞是许多纤维发生因子和生长因子的来源，包括转化生长因子i3(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)-2、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、IL-li3、IL-13和IL-17。涉及抗IL-5抗体的临床试验也支持嗜酸性粒细胞在与网状基底膜中特 异性基质蛋白的沉积相关的事件中的作用[Kay AB，Phipps S，Robinson DS.A role for eosinophils in airway remodeling in asthma//Trends Immunol·2004,Vol·25，第477-82 页]〇
[0010] 目前，用于治疗哮喘的最常见方法是通过吸入使用皮质类固醇(布地奈德、二丙酸 倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松）。然而，皮质类固醇通过诱导一般免疫抑制作用来发 挥功能，并存在由其长期施用引起的不良副作用，例如高血压、骨质疏松症和白内障发生 [Barnes PJ.New drugs for asthma//Semin Respir Crit Care Med.2012；33(6)：685-94]。皮质类固醇应当每天施用，并且因此对于该要求的患者依从性是成功使用所述治疗剂 的另一个问题。此外，还存在需要替代治疗的对皮质类固醇不敏感的患者。选择性靶向嗜酸 性粒细胞可克服由使用具有多效性作用的全身性免疫抑制剂引起的副作用。
[0011] 通过抑制白介素-5和嗜酸性粒细胞表面上的受体IL-5Ra之间的相互作用来降低 嗜酸性粒细胞增多症的药物目前正处于临床试验中。这样的药物包括人源化单克隆抗IL-5 抗体(mAt)和并用的IL_5Ra抑制剂。
[0012] 在IL-5中和性单克隆抗体中，SB240563(美泊利单抗（μ enojra3 y μ aS)，Glaxo Smith Kline)是最有效的。有报道[Nair P，Pizzichini MMM，Kjarsgaard M，等 .Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. NEJM. 2009; 360:985-93]称泼尼松龙依赖性哮喘患者的美泊利单抗治疗降 低了血液和痰中的嗜酸性粒细胞增多，并且最重要的是，通过降低恶化频率和泼尼松龙剂 量改善患者的质量。另一项临床试验表明，向对皮质类固醇不敏感的哮喘患者施用抗IL-5 抗体（美泊利单抗）还导致恶化频率降低和根据AQLQ(Asthma Quality of Life Questionnaire，哮喘生活质量问卷）的改善的患者质量。除了对哮喘的作用，该试验还显示 出对息肉样鼻窦病（π〇·ΠΜπ〇3Η〇β pHHycMHOConaTMM)的治疗效果[Haidar P， Bright1ing CE，Hargadon B，等·Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma.NEJM.2009;360:973-84]〇
[0013] 在患有息肉样鼻窦病的成人的独立临床试验中，根据总息肉得分，美泊利单抗显 著地降低血液中ECP和可溶形式的IL-5Ra的水平，以及鼻中IL-5Ra、IL-6和IL-lb的浓度，这 与疾病减轻相关[Gevaert P，Van Bruaene N，Cattaert T，等.Mepolizumab，a humanized anti-IL_5mAb，as a treatment option for severe nasal polyposis.J Allergy Clin Immunol.2011;128(5):989-995]〇
[0014] 抗IL-5抗体的用途不限于支气管哮喘和息肉样鼻窦病。该治疗在其他嗜酸性粒细 胞介导的疾病中也是有效的。例如，在嗜酸性粒细胞增多综合征患者中，美泊利单抗治疗降 低血液中的嗜酸性粒细胞增多，并使得能够降低泼尼松龙的施用剂量[Rothenberg ME， Klion AD，Roufosse FE，等·Treatment of patients with the hypereeosinophilie syndrome with mepolizumab.NEJM. 2008;358( 12): 1215-28] D用抗IL-5抗体治疗嗜酸细胞 性食管炎患者显示与吞咽困难减小和血液嗜酸性粒细胞计数6倍降低相关的改善临床表 现，并且在一些患者中，食管上皮增生降低[Stein ML，Collins MH，Villanueva JM，等 .Anti-IL~5(mepolizumab)therapy for eosinophilic esophagitis.J Allergy Clin Immunol.2006; 118(6): 1312-9]。儿童中的药物临床试验表明，在显微镜的一个视野中在血 液中具有不超过20个嗜酸性粒细胞的患者具有改善的症状，例如发红、脆弱以及食管粘膜 上的沟和垂直线[Assa'a