一种来那度胺的新型制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种来那度胺的新型制备方法，它以戊二酰亚胺和4-硝基-异吲哚啉-1-酮为原料，经过（一）：戊二酰亚胺的羰基α位上溴得到3；（二）：4-硝基-异吲哚啉-1-酮与3缩合得到4；（三）：4经过还原得到5，即来那度胺。该制备工艺方法原料易得，步骤短，操作简便，反应总收率高，生产成本低，对环境友好，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】一种来那度胺的新型制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化学药物的新型制备方法，特别涉及化合物来那度胺的一种新型制备方法。
技术背景
[0002]来那度胺(Lenalidomide),商标名REVLIMID?,化学名 3_ (7-amino-3-oxo-lh_isoin-dol-2-yl) piperidine-2, 6-dione, CAS:191732-72_6，结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备来那度胺的方法，其特征是以戊二酰亚胺和4-硝基-异吲哚啉-1-酮为起始原料，经过溴代、缩合、还原三步反应制备得来那度胺，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是， (1)以戊二酰亚胺(I)为起始原料，用卤代试剂在羰基a位发生卤素取代反应得到3， 其中，X表示氯，溴或碘原子； (2)把2与3在碱性条件下进行亲核取代反应，失去一个小分子缩合得到4； (3)最后把4用还原剂还原得到5，即来那度胺。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制备3-卤代-2，6-哌啶二酮的卤化反应所用的卤化试剂选自溴素、溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺；所述的分子间缩合反应制备3- (4-硝基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的催化剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；还原反应制备来那度胺所用的还原剂选自铁粉、锡粉、氯化亚锡、锌粉、钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、镍-铝合金。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制备3-卤代_2，6-哌啶二酮的卤化反应所用的溶剂是二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二硫化碳，冰醋酸中的一种或几种的混合物；所述的制备3- (4-硝基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的缩合反应所用溶剂为四氢呋喃，乙腈，N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、丙酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种的混合物。所述的还原硝基的溶剂选自甲醇、水、乙醇、乙酸中一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的卤化反应温度是_40°C-溶剂的回流温度；所述的制备3- (4-硝基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的缩合反应温度是(TC -溶剂的回流温度；所述的还原硝基的反应温度是(TC -溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于，所述的卤化反应温度是溶剂的回流温度；所述的制备3- (4-硝基-1，3- 二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原硝基制备来那度胺的反应温度是室温。
【文档编号】C07D401/04GK103601717SQ201310469416
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】邓泽平, 陈芳军, 蒋江平 申请人:湖南华腾制药有限公司