一种环轮宁复方降压制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种环轮宁复方降压制剂，按重量份计，包括20～150份环轮宁、20～80份硫酸胍乙啶、以及20～1000份药物载体，所述环轮宁与硫酸胍乙啶作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。本发明提供了一种服用方便、使用安全的环轮宁与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。
【专利说明】
一种环轮宁复方降压制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及药物复方制剂领域，具体是指一种环轮宁复方降压制剂。
【背景技术】
[0002] 自从1995年Stern提出"共同土壤"学说以来，人们对高血压、冠心病、肥胖、2型糖 尿病、血脂紊乱等疾病的发病原因有了更加深刻的认识，从本质上讲，这些疾病都是一个共 同病理基础上成长出来的不同的表现而已。在治疗上，这些疾病有共同的治疗措施和药物。 目前，除了高血压病(原发性高血压）以外，需要控制血压的疾病的发病率正在增多，如2型 糖尿病、慢性肾病、冠心病、脑卒中等，其中心脑血管病已经成为第一位的死亡原因。控制血 压对于这些疾病的治疗具有重要意义，是共同的治疗措施。
[0003] 目前，治疗高血压的药物主要有以下几类：
[0004] 1、抑制血管收缩：肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂(包括ACEI和ARB)、妈诘抗 剂、血管扩张剂
[0005] 2、抑制心肌收缩:0受体阻滞剂。
[0006] 3、减少血容量:利尿剂。
[0007] 其中应用最广泛的是RAS抑制剂，因具有阻断血管紧张素II (Angll)的作用而产生 血管扩张，达到降压目的，尤其是对收缩压具有更大的降压效果。降低收缩压对于防止心肌 梗死和脑出血比降低舒张压具有更大的意义。但是并非所有的高收缩压型高血压都可以通 过RAS抑制剂的使用达到治疗目的，因为引起血管收缩的因素不只Angll，内皮素具有更强 的致高收缩压型高血压的能力。
[0008] 内皮素(ET)是1988年才发现的一种迄今为止最强大的缩血管物质，其缩血管效应 是Angll的10倍，是高血压重要的神经体液病因。
[0009] 环轮宁作为一类内皮素受体拮抗剂，具有抗血管收缩作用而降压，降压效果体现 在降低收缩压上，同时，环轮宁口服制剂是国家医保乙类药物，作为一类新的非肽类内皮素 受体拮抗剂，广泛用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血 管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管 性头痛的治疗。
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是提供一种环轮宁复方降压制剂。
[0011] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是:一种环轮宁复方降压制剂，按重量份 计，包括20~150份环轮宁、20~80份硫酸胍乙啶、以及20~1000份药物载体，所述环轮宁与 硫酸胍乙啶作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。
[0012] 为了更好地实现本发明，进一步地，按重量份计，所述药物载体为100~120惰性固 体或160~1000份惰性液体。
[0013] 为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶 剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑 剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、 聚乙二醇等。
[0014] 为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的 一种或上述两种以任意比例构成的混合物。
[0015] 为了更好地实现本发明，进一步地，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、 混悬剂和糖浆剂。一种环轮宁复方降压制剂，按重量份计主要由环轮宁20~400份和硫酸胍 乙啶2~40份的混合物为药用成份构成。
[0016] 本发明的抗高血压药复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将环轮宁和 RAS抑制剂与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂，适 合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊 剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精）、崩解剂 (例如吐温-80)、润滑剂(例如50%乙醇）、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工 业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等）、常用的 添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等）。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可 将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适 当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助 悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗 糖。
[0017] 环轮宁的药理：
[0018] 本品为神经节阻滞剂。通过阻断交感神经节，释放组织胺和降低总外周阻力产生 明显的降压作用，并伴有心率减慢，还具有非去极化型肌松作用。其作用强度约为左旋筒箭 毒碱的1/4。一般静注后1~4min血压开始下降，2~5min降至平均值，有效降压时间为8~ 20min，停药后约5min血压自行回升，8~20min血压可恢复至原水平。
[0019] 环轮宁的毒理：
[0020]急性毒性实验结果表明：一级昆明种小鼠口服LD50为:3580.1 ± 251.7mg/kg，可信 限为95%。长期毒性研究结果表明：通过对健康成年雄性狗隔日静注环轮宁300mg(连续30 次）的长期毒性实验结果证明环轮宁毒性较小，可供临床使用。生殖毒性研究表明：经过对 Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作用和致畸效应，表明该 药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究结果表明：通过对环轮宁对鼠伤寒沙门 氏菌TA98、TA100的诱变作用，环轮宁骨髓微核试验和环轮宁对小鼠骨髓细胞染色体畸变的 影响试验，表明本品无致癌性。
[0021]环轮宁的药代动力学：口服可以吸收，50%经肝脏代谢消除，50%以原形药物由尿 液排泄，tmax 3~5h，进入血液后的药物90 %以上与血衆蛋白结合而失效，故仅有轻微的降 压作用。当大剂量推注时，血浆中游离药物浓度超过血浆蛋白结合容量，从而发挥较强的降 压效果。环轮宁静注后，作用迅速，lmin内见效，2~5min降压作用明显，tl/2 22~26h，作用 维持4~12h，近有文献报道，环轮宁缓慢注射或在20~30min内滴注，血压呈进行性下降，20 ~30min后达到治疗的期望水平。
[0022] 小鼠口服半数致死量(LD50)为3 ? 2g/kg。大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连续 给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未发现 药物引起的病理变化。
[0023] 硫酸胍乙啶是一种高组织亲和力的ACEI1。药理（1)降压:本品在肝内水解为苯那 普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素 II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降 解，也使血管阻力降低，产生降压作用。（2)减低心脏负荷:本品扩张动脉与静脉，降低周围 血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善 心排血量，使运动耐量和时间延长。2.毒理大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年，剂量为每天 15 Omg/kg，未发现本品有致癌性。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的110倍;按mg/m2 计算，为人类最大用量的18倍和9倍）。不论在细菌试验中，还是在体外培养的哺乳动物细胞 试验中均未发现本品有致突变性。雌、雄大鼠口服苯那普利，剂量为每天50-150mg/kg，未发 现本品影响生殖能力。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的37~375倍;按mg/m 2计算， 为人类最大用量的6~60倍）。
[0024]由于RAS抑制剂可阻断血管紧张素II (Angll)的缩血管作用，但不能阻断ET的缩血 管作用；环轮宁可阻断ET的升血压作用而降压，但不能拮抗Angll的缩血管效应，因此需要 联合用药才能更好地控制血压，尤其是收缩压。但至今未见有环轮宁和其他降压药的复方 制剂。
[0025] 综上所述，本发明的有益效果是:本发明提供了一种服用方便、使用安全的环轮宁 与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下 降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除Angll的缩血管效应，同时也解除了二者的病理 性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有最大限 度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。 [0027] 实施例1:
[0028]本实施例的复方口服制剂采用制药工业已知方法制备，各组分具体用量参见下 表：
[0031]采用环轮宁与硫酸胍乙啶两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明，使用 环轮宁和硫酸胍乙啶的效果均优于单用一种药物，从而为研制两种药物合理伍用的复方制 剂奠定了基础。
[0032] 实施例2:
[0033]高血压大鼠模型的治疗效果验证：
[0034]目的：观察环轮宁联合硫酸胍乙啶的不同配比的复方制剂对D0CA(醋酸去氧皮质 酮)高血压大鼠血压(BP)的影响，以探讨复方中不同剂量搭配下的降压作用。
[0035] 方法:SD大鼠96只，d，体重180~190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后，每周二次给 予DOCA 5mg/只，sc，并饲以1%氯化钠溶液；随机分为12组，每组8只，具体分组和处置情况 如表一 〇
[0036] 表一动物分组及药物配方、给药方法
[0039] 给药方法：复方组药物用水稀释成稀糊状，每日灌胃给药，P〇，qd(口服，一天一 次）；连续5周
[0040] 结果：5周后，测定各组动物的血压，各组动物血压平均值及统计结果见表二、表 三，取P<0.05为有显著差异;取P<0.01为有极显著性差异。
[0041 ]表二各组动物收缩压的平均值及统计结果
[0043]
[0044] 表三各组动物舒张压的平均值及统计结果
[0046] 注：同模型组比较，aP<0.05;AP<0.01
[0047] 同环轮宁组比较，jP<0.05;JP<0.01
[0048] 同硫酸胍乙啶组比较，kP<0.05;KP<0.01
[0049] 同复方一组比较，bP<0.05;BP<0.01
[0050] 同复方二组比较，CP<0.05;CP<0.01 [0051 ]同复方三组比较，dP<0.05;DP<0.01
[0052] 同复方四组比较，eP<0.05;EP<0.01
[0053] 同复方五组比较，fP<0.05;FP<0.01
[0054] 同复方六组比较，gP<0.05;GP<0.01
[0055] 同复方七组比较，hP<0.05;HP<0.01
[0056] 同复方八组比较，中<0.05;中<0.01
[0057]表二及表三中，各数据后有A或a标示的，标明该组实验数据与模型组实验数据相 比较的统计分析结果，A表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P<0.01，a表明该组实 验数据与模型组实验数据相比较P<〇.〇5;B~K、b~k标示的意义以此类推。
[0058] 根据表二及表三的结果可见：
[0059] 1、当复方中环轮宁或硫酸胍乙啶其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量 的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此(P<〇. 05或P<0.01);
[0060] 2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时，复方的降压效果总是大 于单药的降压效果，尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P<〇.05或P<0.01)。
[0061] 3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组），其降压效果优于其中任 一单一成分全量时的降压效果(环轮宁组或硫酸胍乙啶组，P<〇. 01)
[0062] 4、复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和，计算如 下：
[0063] 模型组-复方九组=135 ? 8-67 ? 6(mmhg) =68 ? 2mmhg>
[0064](模型组-环轮宁组）+ (模型组-硫酸胍乙啶组）=(135.8-117.6)1111111^+(135.8- 100.2)mmhg= =53.8mmhg
[0065] 不良反应观察：各组动物均未见死亡，给药组与模型组比较未见明显的动物行为 差异，动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变 等急性病理学改变，也未见其他病理学上的差异，也未观察到明显的副作用。
[0066] 结论：
[0067] 当复方中环轮宁或硫酸胍乙啶其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的 上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此;当环轮宁采用最大剂量而硫酸胍乙 啶采用最低剂量的复方(复方七组）的降压效果要弱于环轮宁采用最低剂量而硫酸胍乙啶 采用最大剂量的复方(复方三组），表明阿硫酸胍乙啶在复方中起到更大的降压作用；当环 轮宁取最大量时，随着硫酸胍乙啶的剂量增加(复方七、八、九组），降压效果增加，直到环轮 宁和硫酸胍乙啶均取到最大剂量时(复方九组），降压效果最好。反之亦然。综合而言，本复 方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和。
[0068]由此可见，无论是环轮宁还是硫酸胍乙啶，二者形成的复方可以达到更大的降压 效果，优于各自的单方制剂;而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应，也不会带 来副作用和不良反应上的不同。表明环轮宁和硫酸胍乙啶形成的复方制剂不仅具有更大的 降压作用，而且在使用上是安全的。
[0069]如上所述，便可较好的实现本发明。
【主权项】
1. 一种环轮宁复方降压制剂，其特征在于，按重量份计，包括20~150份环轮宁、20~80 份硫酸胍乙啶、以及20~1000份药物载体，所述环轮宁与硫酸胍乙啶作为药物成分与药物 载体混合构成复方制剂。2. 根据权利要求1所述的一种环轮宁复方降压制剂，其特征在于，按重量份计，所述药 物载体为1 〇〇~120惰性固体或160~1000份惰性液体。3. 根据权利要求2所述的一种环轮宁复方降压制剂，其特征在于，所述惰性固体为赋形 剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合 物。4. 根据权利要求2所述的一种环轮宁复方降压制剂，其特征在于，所述惰性液体为稀释 剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。5. 根据权利要求1至4任一项所述的一种环轮宁复方降压制剂，其特征在于，所述复方 制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。
【文档编号】A61K31/4741GK105853423SQ201610293976
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】张蛟
【申请人】成都易胜科生物科技有限公司