用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于中药领域，涉及一种用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物，其原料包含：当归5～30重量份；生大黄5～20重量份；红花5～30重量份；紫草5～30重量份；以及白芷5～30重量份。本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可以有效治疗放疗、化疗及靶向治疗过程中发生的口腔黏膜炎，可以提高唾液中EGF的含量而加速OM愈合，口腔黏膜愈合总有效率96.67％，黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达到"部分缓解"标准的起效时间为1.58±0.61。
【专利说明】
用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中药领域，更具体而言，设及用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组 合物及其制备方法，特别是用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 肿瘤治疗所致口腔黏膜炎(oral mucositis，0M)是肿瘤患者在接受放疗、化疗、革己 向治疗过程中出现的W红斑(充血）、糜烂和溃瘍为主要特征的临床损害。典型的肿瘤治疗 所致口腔黏膜炎表现为一种进行性加重的口腔黏膜病变，首发症状多为口腔、咽喉部不适 或出现红肿、咽干及灼热感，继而出现口腔溃瘍伴水肿或假膜形成，严重者可导致吞咽困难 并危及患者生命。肿瘤治疗所致0M具有W下特点：
[0003] (1)发病率高:细胞毒性药物化疗的实体肿瘤患者0M发生率为15%~40%，常规放 疗或同步放化疗的头颈部肿瘤患者0M发生率为85%~100%;接受清髓治疗和自体造血干 细胞移植的恶性血液病患者0M发生率达90%~100%;接受厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼 等祀向药物治疗，各级口腔炎发生率也较高。
[0004] (2)降低患者生活质量:a.严重疼痛:常需系统使用阿片类止痛药物;b.吞咽困难： 影响营养摄入，常需鼻饲或静脉营养，头颈部肿瘤放疗后有16%的患者因0M需住院治疗;C. 继发感染：口腔溃瘍性病损可能成为全身系统性继发感染的入口途径，可造成危及生命的 菌血症，中重度0M与血液感染和病死率呈正相关。
[0005] (3)影响治疗进行：11%的患者会因0M而中断放射治疗;而化疗患者如出现0M则需 在下一个化疗周期中减少25%剂量，进而影响患者临床疗效与生存获益;祀向药物厄洛替 尼、吉非替尼、舒尼替尼等相关口腔炎发生率也较高，可能导致药物中断或剂量调整，并且 是影响治疗依从性。
[0006] (4)加重经济负担:0M可能造成住院时间延长，需要额外的阿片类镇痛药物、肠外 营养支持、液体替代疗法、继发感染的预防和治疗等，均可显著加重经济负担。有研究估算 显示，合并0M的化疗住院费用是不合并0M者的1.6倍。
[0007] 对于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎，中医学认为:外感火热毒邪是致病主因，脏腑内伤 亦是本病的病因；火热毒邪侵袭人体，致经络不通、气血疲滞;治肿瘤药物损伤机体正气，引 起脏腑内伤，机体平衡被打破。因此，在中医治疗肿瘤治疗所致口腔黏膜炎上主要W清热解 毒、活血化疲、养阴生肌为法。
[000引近年来，国内学者应用中医药治疗肿瘤治疗所致0M的研究报道较多，主要包括W 下几种方式:①单方中药外用（康复新液、五倍子、穿屯、草、鲜芦苔汁、紫草油、黄琴水提物、 珍珠粉、龙血竭粉）；②复方中药含漱(加味养阴清肺汤、凉血解毒汤、银翅散加减方等）；③ 复方中药外涂(双柏散、复方山茶油、柿霜化赃酸粉、复方蛋黄乳、修复膏、复方琴E涂膜剂、 五黄油）；④雾化吸入或穴位敷贴（中药复方）。但对其进行综合分析，所设及的中药品种繁 杂(包括多种不同功效的中药单方或复方）、给药方式多样(含漱、外涂、吸入或敷贴），且多 为小样本临床研究，少数有相关机理探讨。
[0009]例如，中国专利化201210224095.6公开了一种预防化疗所致口腔黏膜炎的口腔护 理液，由白马骨6~10份、女贞子8~15份、雀格叶8~15份、生地6~10份、玄参6~10份、麦冬 8~15、沙参6~10份、知母8~15、肿节风3~6份加水煎煮两次，合并滤液而制备得到。根据 其说明书公开内容，运种口腔护理液只是在预防化疗所致口腔黏膜炎上有效果，而不设及 化疗所致口腔黏膜炎的治疗。
【发明内容】
[001日]技术问题
[0011] 因此，为了解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种疗效好且 使用方便的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，特别是用于肿瘤治疗所致口腔黏 膜炎的含漱液药物组合物。
[0012] 本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的制备方法。
[OOU]技术方案
[0014]根据本发明的一个方面，本发明提供的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合 物，其原料包含： 当归 5~30重量粉； 生大黄 5~20重量粉；
[001引红巧 5~30重量粉； 紫草 5~30重量粉；臥及 白蓝 5~30重量税。
[0016] 根据本发明的另一个方面，本发明提供上述用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物 组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0017] 取当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~30重量份和 白巧5~30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1~3 倍，而后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组 合物。
【附图说明】
[0018] 图1示出了造模及干预7天后空白对照组、模型对照组、中药复方组和康复新液组 各组小鼠 EGF检测情况。
【具体实施方式】
[0019] 下面，更详细地说明本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物及其制 备方法。
[0020] 本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可W为含漱液药物组合 物，为包含当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~30重量份和 白巧5~30重量份的原料药的水煎煮提取物。
[0021] 其中，当归，为伞形科植物当归(Angelica sinensis)的干燥根。【性味】甘、辛，溫； 【归经】归肝、屯、、脾经;【功能主治】补血活血，调经止痛等功效。
[0022] 大黄，为寥科植物掌叶大黄（Rheum pa Imatum L .)、唐古特大黄（Rheum 1:anguti州m Mzxim.ex Balf.)或药用大黄(化日皿official Baill.)的干燥根和根茎。【性 味】味苦，性寒;【归经】归脾、胃、大肠、肝、屯、包经;【功能主治】泻下攻积，清热泻火，凉血解 毒，逐疲通经，利湿退黄。
[0023] 红花，为菊科植物红花的干燥花。【性味】辛，溫；【归经】化。、肝经；【功能主治】活 血通经，散疲止痛。
[0024] 紫草，为紫草科植物新疆紫草（Arnebia euch;roma(Royle)Johnst.)、紫草 (Lithos-permum erythrorhizon Sieb.et Zucc.)或内蒙紫草(Arnebia guttata Bunge) 的干燥根。【性味】甘、咸、寒;【归经】化。、肝经;【功能主治】清热凉血，活血解毒，透疹消斑。
[0025] 白巧为伞形科植物白巧或杭白巧的干燥根。【性味】辛，溫；【归经】胃、大肠、肺经； 【功能主治】解表散寒，桂风止痛，宣通鼻资，燥湿止带，消肿排脈。
[0026] 在本发明优选的实施方案中，所述含漱液药物组合物为包含当归5~20重量份、生 大黄5~20重量份、红花5~15重量份、紫草5~15重量份和白巧5~15重量份的原料药的水 煎煮提取物;更优选为包含当归6~12重量份、生大黄5~10重量份生、红花5~10重量份、紫 草5~10重量份和白巧5~10重量份的原料药的水煎煮提取物;例如，可W为包含当归10重 量份、生大黄10重量份、红花5重量份、紫草5重量份和白巧5重量份的原料药的水煎煮提取 物。
[0027] 本发明提供用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物的制备方法，该方法包括 如下步骤：
[002引取当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~30重量份和 白巧5~30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1~3 倍，而后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组 合物。
[0029] 更具体地，取当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~ 30重量份和白巧5~30重量份，加入原料药总重量5~10倍的去离子水或纯净水进行煎煮， 煎煮进行1~1.5小时，而后过滤，得到煎煮液;过滤后的原料药加入原料药总重量5~10倍 的去离子水或纯净水重复煎煮1-3次;合并煎煮液，进行常压浓缩，浓缩至原料药总重量的1 ~3倍，优选为原料药总重量的1.5倍，得到药液浓缩液;将该药液浓缩液置于例如4°C条件 下冷藏静置约24小时，而后过滤除去沉淀，得本发明的含漱液药物组合物。
[0030] 根据需要，上述得到的含漱液药物组合物可W进一步浓缩，得到膏剂;或者与卡波 姆凝胶液混合，制成凝胶制剂。
[0031] 有益效果
[0032] 本发明的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，可W有效治疗放疗、化疗 及祀向治疗过程中的口腔黏膜炎，可W提高唾液中EGF的含量而加速0M愈合，口腔黏膜愈合 总有效率96.67%，黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达 至r部分缓解"标准的起效时间为1.58 ±0.61。
[00削实施例
[0034] 下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不局限于W下实施例。
[0035] 实施例1
[0036] 取lOOg当归、lOOg生大黄、50g红花、50g紫草和50g白巧混合后，加入10倍量（即 3500g)的纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液1;过滤后的原料药再次加入2800g的纯 净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2;合并煎煮液1、煎煮液2,进行常压浓缩，浓缩得到 525g药液浓缩液;将该药液浓缩液置于4摄氏度环境下静置24小时，而后滤去沉淀，得到本 发明的用于预防和治疗放疗、化疗及祀向治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物。
[0037] 实施例2
[0038] 取200g当归、150g生大黄、lOOg红花、lOOg紫草和lOOg白巧混合后，加入8倍量（即 5200g)的纯净水，煎煮1.5小时，而后过滤，得到煎煮液1;过滤后的原料药再次加入4000g的 纯净水，煎煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2;合并煎煮液1、煎煮液2,进行常压浓缩，浓缩得 到1300g药液浓缩液；
[0039] 将卡波姆26g和丙二醇104g，与纯净水780ml充分混合，使卡波姆充分溶胀，再向其 中加入月桂氮酬40g，混合均匀后得凝胶相；
[0040] 将上述制备的药液浓缩液与凝胶相混合，用Ξ乙醇胺调节pH值到7,得到本发明的 用于预防和治疗放疗、化疗及祀向治疗所致口腔黏膜炎的凝胶药物组合物。
[0041 ] 实施例3
[0042] 取150g当归、150g生大黄、lOOg红花、lOOg紫草和lOOg白巧混合后，加入8倍量的纯 净水，煎煮1.5小时，而后过滤，得到煎煮液1;过滤后的原料药再次加入6倍量的纯净水，煎 煮1小时，而后过滤，得到煎煮液2;合并煎煮液1、煎煮液2,进行常压浓缩，浓缩得到1300g药 液浓缩液;将该药液浓缩液置于4摄氏度环境下静置24小时，而后滤去沉淀，得到本发明的 用于预防和治疗放疗、化疗及祀向治疗所致口腔黏膜炎的含漱液药物组合物
[0043] 试验性实施例
[0044] 一.放化疗性0M动物模型建立
[0045] 按照Seung-化e RYU等的方法采用BALB/c染色雄性小鼠，通过单次大剂量放疗联 合化疗（顺销）建立放化疗性0M模型。前期进行了预实验，30只/批次*2批，死亡率10%~ 30 %，造模成功。具体操作如下：
[0046] 1.采用BALB/c染色雄性小鼠，放疗前4小时，按照llmg/kg剂量，腹腔注射顺销；
[0047] 2.配置0.6%戊己比妥钢，放疗前10分钟W60mg/kg剂量麻醉小鼠；
[0048] 3.麻醉成功后，用纸板将小鼠固定于塑料盒中；
[0049] 4.将固定后的小鼠盒放置于放疗机器上；
[0化0] 5.调整放疗机光栅至小鼠头部范围内；
[0051] 6.在治疗盒上盖上1.5cm的bolus,放射源中屯、距口腔100cm;
[0052] 7.用6MV治疗直线加速器对小鼠头颈部放射，放射剂量为20Gy，剂量率为3Gy/min。
[0053] 二.前期预实验-实施例1的含漱液药物组合物对放化疗性口腔黏膜炎的干预研究
[0054] 前期预实验动物造模成功后，随机分为3组，每组10只，分别为模型对照组(生理盐 水外用）、中药复方组(本发明实施例1的含漱液药物组合物外用）和康复新液组(康复新液 (主要成分为美洲大赚提取物，四川好医生攀西药业有限公司生产)外用）。另设空白对照组 10只正常小鼠。
[0055] 从造模第一天起，参照临床给药方式，将生理盐水、实施例1的含漱液和康复新液 分别用棉签涂在相应组小鼠的口腔黏膜炎病损部位，给药剂量为0.3ml/cm2，每天2次，给药 后1小时内禁食并禁水，连续应用7天为1个周期。
[0056] 采用Sonis评分标准进行评分。
[0057] 表1 Sonis评分标准 [0化引
[0化9] 1. 口腔黏膜炎分级
[0060] 表2示出了各组小鼠口腔黏膜炎用药7天后Sonis评分分级，结果显示实施例1的含 漱液外用可明显抑制口腔黏膜炎严重程度，明显降低小鼠口腔黏膜炎分级，效果明显优于 康复新液。实验研究结果提示，实施例1的含漱液可明显降低小鼠口腔黏膜炎分级。
[0061] 表2各组口腔黏膜炎分级评分
[0062]
[0063] *采用秩和检验，相对于模型对照组P<0.05
[0064] 2.唾液EGF检测
[0065] EGF是一种皮肤类细胞生长因子，具有促进鱗状上皮和血管内皮生长的作用，从而 加快溃瘍的愈合速度。下面表3示出了造模及干预7天后各组小鼠存活及唾液EGF检测情况， 图1示出了干预7天后各组小鼠 EGF检测情况。由表3和图1可W看出，实施例1的含漱液在增 加唾液EGF含量方面优于康复新液，即实施例1的含漱液可通过提高唾液中EGF的含量加速 放化疗性OM愈合，在小鼠存活方面与康复新液相当。
[0066] 表3造模及干预7天后小鼠存活及唾液EGF检测
[0067]
[0068] 单因素方差分析严与空白对照组比较，P<0.01; 与模型对照组比较，p<〇.01。
[0069] 临床试验
[0070] 1.试验设计
[0071] 采用随机对照的临床试验设计。W90例恶性肿瘤治疗所致口腔黏膜炎者为研究对 象，W2:l比例随机分为中药复方组和康复新液组，中药复方组给予实施例1的含漱液，康复 新液组给予康复新液，外用7天，观察患者口腔炎愈合和疼痛緩解有效率、起效时间、安全性 等。
[0072] 2.给药方法
[0073] 取药液适量含漱，或用无菌棉签将剂涂于黏膜病变部位，每天2次，用药后禁食水 30分钟，7天为1个疗程，观察1个疗程后评价疗效。
[0074] 3.观察指标
[0075] (1)患者口腔黏膜炎愈合有效率；
[0076] (2)患者疼痛缓解率；
[0077] (3)起效时间；
[007引（4)药物安全性。
[0079] 4.疗效评价标准
[0080] 4.1 口腔黏膜炎愈合的疗效标准；
[0081] (1)疼痛明显减轻或消除；
[0082] (2)红肿明显减轻或消退；
[0083] (3)溃面最大直径缩小1/^3或上，溃瘍数目减少1/^2或^上；
[0084] (4)溃瘍1周内愈合。
[00化]疗效评定：
[00化]显效:具备上述标准3-4项；
[0087] 有效:具备上述标准1-2项；
[0088] 无效:不具备上述标准。
[00例 4.2疼痛缓解率(RR)
[0090] 采用W册疼痛疗效标准结合NRS法双重判定：
[0091 ]完全缓解(CR):完全没有痛感，NRS评分减少到0分；
[0092] 部分缓解(PR):疼痛较前明显缓解，睡眠不受影响，NRS评分减少1/2-3/4;
[0093] 轻度缓解(MR):疼痛较用药前减轻，但是仍有明显的痛感，NRS评分减少小于1/2;
[0094] 无变化(NC):疼痛与用药前相比无缓解，NRS评分无减少。
[00对 5.结果
[0096] 90例患者均经病理学证实为恶化肿瘤，接受放射治疗、全身化学治疗或祀向治疗， 并出现了口腔黏膜炎，其卡氏评分均在60分W上。其中男性47人，女性43人，分别占 52.22%、47.78%。患者年龄范围为32-82岁，中位年龄为57岁。
[0097] 中药复方组口腔黏膜愈合显效21例（35.00%)，有效37例（61.67%)，无效2例 (3.33 % )，总有效率96.67 % ;康复新液组分别显效为8例(26.67 % )，有效17例（56.67 % )， 无效5例（16.67% )，总有效率83.33%。两组比较有统计学差异(p<0.05)(参见表4)。
[0098] 中药复方组疼痛缓解率为96.67 %，康复新液组为86.67 % (参见表5)。中药复方组 黏膜愈合达到"有效"标准的起效时间为2.15±0.58天，疼痛缓解程度达到"部分缓解"标准 的起效时间为1.58 ± 0.61天;康复新液组分别为3.78 ± 0.92天和3.26 ± 0.88天。
[0099] 两组患者均未出现明显药物相关性不良事件，两组患者治疗前后血常规、肝肾功 检查无统计学差异。
[0100] 表4黏膜愈合有效率
[0101]
【主权项】
1. 一种用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其原料包含： 当归 5~30重量份； 生大黄 5~20重量份； 红花 5~30重量份； 紫草 5~30重量份；以及 白芷 5~30重量份。2. 根据权利要求1所述的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其特征是，所述 药物组合物为含漱液药物组合物，为包含当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~ 30重量份、紫草5~30重量份和白芷5~30重量份的原料药的水煎煮提取物。3. 根据权利要求2所述的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其特征是，所述 药物组合物为包含当归5~20重量份、生大黄5~20重量份、红花5~15重量份、紫草5~15重 量份和白芷5~15重量份的原料药的水煎煮提取物。4. 根据权利要求3所述的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其特征是，所述 药物组合物为包含当归6~12重量份、生大黄5~10重量份生、红花5~10重量份、紫草5~10 重量份和白芷5~10重量份的原料药的水煎煮提取物。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物，其 特征是，所述药物组合物为凝胶制剂或膏剂。6. -种权利要求1所述的用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物的制备方法，该 方法包括如下步骤： 取当归5~30重量份、生大黄5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~30重量份和白芷 5~30重量份，加水煎煮一次或多次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量的1~3倍，而 后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到所述用于肿瘤治疗所致口腔黏膜炎的药物组合物。7. 根据权利要求6所述的制备方法，该方法包括如下步骤:取当归5~30重量份、生大黄 5~20重量份、红花5~30重量份、紫草5~30重量份和白芷5~30重量份，加入原料药总重量 5~10倍的去离子水或纯净水进行煎煮，煎煮进行1~1.5小时，而后过滤，得到煎煮液;过滤 后的原料药加入原料药总重量5~10倍的去离子水或纯净水重复煎煮1-3次;合并煎煮液， 进行常压浓缩，浓缩至原料药总重量的1~3倍，得到药液浓缩液;将该药液浓缩液置于4°C 条件下冷藏静置24小时，而后过滤除去沉淀，得含漱液药物组合物。8. 根据权利要求7所述的制备方法，该方法还包括:将所述含漱液药物组合物进一步浓 缩，得到膏剂;或者与卡波姆凝胶液混合，制成凝胶制剂。
【文档编号】A61K36/708GK105920120SQ201610417049
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】贾立群, 李佩文, 娄彦妮, 刘猛
【申请人】贾立群