一种用于治疗血管瘤的噻吗洛尔外用制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗血管瘤的外用制剂，制得的该外用制剂由噻吗洛尔和薄荷油两种活性成分加入凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1％。制法是将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，并加入活性成分薄荷油，将所得溶液按照1:1～1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，得凝胶剂；或将所得溶液按照2.5:1～3:1的重量比分散在软膏基质中，得软膏剂。其制备工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。药效学结果证实了该外用制剂中的有效成分噻吗洛尔和薄荷油具有协同治疗血管瘤增效作用，且有良好的耐受性，未发生任何不良反应。
【专利说明】
-种用于治疗血管瘤的喔吗洛尔外用制剂
技术领域
[0001] 本发明设及药物制剂领域，特别设及一种用于治疗血管瘤的嚷吗洛尔外用制剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率高达10%，并有逐年升高的趋 势。60% W上发生于面部和头颈部。早产和出生时低体重(<1500g)是可能的易患因素，孕期 使用黄体酬也与其发生有关。临床上表现为毛细血管扩张的红色斑片、丘疹、肥厚斑块W及 肿块。尽管血管瘤可自行消退，但仍有部分患儿会出现溃瘍、感染、疼痛甚至失明、窒息等严 重并发症。
[0003] 继β受体阻断剂普糞洛尔被用于治疗婴幼儿血管瘤后，迅速成为一线用药，但随着 大量使用，不良反应也逐渐显露，普糞洛尔已知的不良反应主要有低血压、情绪改变、屯、动 过缓等。其后，同样作为β受体阻断剂的马来酸嚷吗洛尔滴眼剂被报道外用治疗血管瘤。但 是溶液易挥发、作用时间短，应用于口周眼周病灶时，易流入口内眼内，而引起全身不良反 应。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种用于治疗血管瘤的外用制剂，为患者提供新的外用药物。
[0005] 为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
[0006] -种用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，制得的该外用制剂由嚷吗洛尔和 薄荷油两种活性成分加入到凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中嚷吗洛尔 在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25%~1%，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质 量百分比含量为1 %。
[0007] 所述的嚷吗洛尔为其成盐形式。
[000引所述的凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钢中的一种。
[0009] 所述的软膏基质选自羊毛脂、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡±林、娃酬、栋桐酸异辛醋、 单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲基硅油中的一种或几种。
[0010] 上述用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，其特征在于，包括W下步骤：
[0011] (1)将嚷吗洛尔成盐形式制备成嚷吗洛尔盐溶液，嚷吗洛尔盐溶液的浓度为0.1 % ~90%;
[0012] (2)向步骤(1)所得嚷吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油；
[OOU] (3)向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并揽拌均匀；
[0014] (4)将步骤(3)所得溶液按照1:1~1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，即得嚷 吗洛尔凝胶剂;或者
[0015] 将步骤(3)所得溶液按照2.5:1~3:1的重量比分散在软膏基质中，即得嚷吗洛尔 软膏剂。
[0016] 所述的防腐剂选自尼泊金乙醋、尼泊金下醋、Ξ氯叔下醇、苯甲酸钢、山梨酸中的 一种。
[0017] 所述的保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。
[0018] 所述的抗氧剂选自亚硫酸钢、亚硫酸氨钢、焦亚硫酸钢、乙二胺四乙酸二钢中的一 种或两种。
[0019] 本发明制备的用于治疗血管瘤的外用制剂，与单一的嚷吗洛尔和薄荷油相比，该 外用制剂可W长期停留在瘤体表面，方便涂抹、疗效更高，不良反应更小，从而成为治疗血 管瘤的最佳选择。药效学结果证实了本发明的用于治疗血管瘤的外用制剂，嚷吗洛尔和薄 荷油两种活性成分具有协同治疗血管瘤增效作用，且有良好的耐受性，且未发生任何不良 反应，其工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。
【附图说明】
[0020] 图1是实施例1所制备的药物，连续用药六周后肿瘤照片，其中（a)是诊疗前，（b)是 治疗后。
[0021] 图2是实施例2所制备的药物，连续用药Ξ周后肿瘤照片，其中（a)是诊疗前，（b)是 治疗后。
[0022] W下结合附图和实施例W及相关的实验对本发明作进一步的详细说明。
【具体实施方式】
[0023]
【申请人】在研发过程中，对嚷吗洛尔和薄荷油的配伍使用、选用的嚷吗洛尔形式的 筛选W及凝胶基质、软膏基质W及药效试验进行了大量的研究实验，最终完成了用于治疗 血管瘤的嚷吗洛尔外用制剂，W下是发明人给出的具体实施例，运些实施例仅用于理解本 发明，本发明不限于运些实施例。
[0024] 本实施例给出一种用于治疗血管瘤的外用制剂，由嚷吗洛尔和薄荷油两种活性成 分加入到凝胶基质或软膏基质中制成软膏剂或凝胶剂，其中嚷吗洛尔在软膏剂或凝胶剂中 的质量百分比含量为0.25%~1 %，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为1 %。
[0025] 其中，所述的凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钢中的一种。所述的软膏基质选自羊毛 月旨、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡±林、娃酬、栋桐酸异辛醋、单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲基娃 油中的一种或几种。
[0026] 上述用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，包括W下步骤：
[0027] (1)将嚷吗洛尔成盐形式制备成嚷吗洛尔盐溶液，嚷吗洛尔盐溶液的浓度为0.1% ~90%;
[0028] (2)向步骤(1)所得嚷吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油；
[0029] (3)向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并揽拌均匀；
[0030] (4)将步骤(3)所得溶液按照1:1~1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀，即得嚷 吗洛尔凝胶剂；
[0031] 将步骤(3)所得溶液按照2.5:1~3:1的重量比分散在软膏基质中，即得嚷吗洛尔 软膏剂。
[0032] 其中，防腐剂选自尼泊金乙醋、尼泊金下醋、Ξ氯叔下醇、苯甲酸钢、山梨酸中的一 种。
[0033 ]保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。
[0034] 抗氧剂选自亚硫酸钢、亚硫酸氨钢、焦亚硫酸钢、乙二胺四乙酸二钢中的一种或两 种。
[0035] W下是发明人给出的具体实施例，运些实施例是帮助本领域技术人员进一步理解 本发明，本发明不限于运些实施例。
[0036] (一)主药嚷吗洛尔药用形式的筛选
[0037] 实施例1:
[0038] 处方(重量百分数）：
[0039]
[0040]
[0041 ] 制备工艺：
[0042] (1)取处方量的马来酸嚷吗洛尔和亚硫酸氨钢，精密称定，溶解在10ml水中，制得 水相；
[0043] (2)将卡波姆加入余量水中揽拌，并加入氨氧化钢作为抑调节剂，调节pH至7~8， 使其充分溶胀，制得凝胶基质；
[0044] (3)将步骤（1)中所得水相加入凝胶基质中，并加入薄荷油、苯甲酸钢、丙二醇等， 即得用于治疗血管瘤的外用凝胶剂。
[0045] 实施例2:
[0046] 处方(重量百分数）：
[0047]
[004引制备工艺：
[0049] (1)取处方量的马来酸嚷吗洛尔和亚硫酸氨钢，精密称定，溶解在20ml水中；
[0050] (2)将海藻酸钢加入余量水中，揽拌过夜，使其充分溶胀，得凝胶基质；
[0051] 将步骤（1)中所得水相加入凝胶基质中，并加入薄荷油、山梨酸、甘油等即得用于 治疗血管瘤的外用凝胶剂。
[0化2]实施例3:
[0053]处方(重量百分数）：
[0化4]
[0化5] 制备工艺：
[0056] (1)取处方量的马来酸嚷吗洛尔和亚硫酸氨钢，精密称定，溶解在纯化水中；
[0057] (2)将尼泊金下醋溶于丙二醇中并加入上述步骤(1)中，得水相；
[0058] (3)将十八醇、硬脂酸、单甘脂加热溶于液体石蜡中，并加入二甲基硅油、聚山梨 醋-80、薄荷油并揽拌均匀，得油相；
[0059] (4)待水相、油相溫度都为75°C左右时，将水相加入油相中并揽拌均匀，即得用于 治疗血管瘤的软膏剂。
[0060] 实施例4:
[0061] 处方(重量百分数）：
[0062]
[0064] 制备工艺：
[0065] (1)取处方量的马来酸嚷吗洛尔和亚硫酸氨钢，精密称定，溶解在纯化水中；
[0066] (2)将尼泊金乙醋溶于丙二醇中并加入上述步骤(1)中，得水相；
[0067] (3)将薄荷油、硬脂酸、单甘脂加热溶于液体石蜡和栋桐酸异辛醋的混合溶液中， 并加入羊毛脂、十二烷基硫酸钢并揽拌均匀，得油相；
[0068] (4)待水相、油相溫度都为75°C左右时，将水相加入油相中并揽拌均匀，即得用于 治疗血管瘤的外用软膏剂。
[0069] 实施例5:
[0070] 处方(重量百分数）：
[0063]
[0071]
[0072]
[0073] 制备工艺：
[0074] (1)取处方量的马来酸嚷吗洛尔、焦亚硫酸钢和苯甲酸，精密称定，溶解在纯化水 中，得水相；
[0075] (2)将单甘脂加热溶于栋桐酸异辛醋溶液中，并加入薄荷油、石蜡、凡±林、甘油、 聚山梨醋-80并揽拌均匀，得油相；
[0076] (3)待水相、油相溫度都为75°C左右时，将水相加入油相中并揽拌均匀，即得用于 治疗血管瘤的外用软膏剂。
[0077] 对比实验1~5:
[0078] 与实施例1~5中的药用赋形剂和制备工艺均相同，所不同的是考察嚷吗洛尔的成 盐和非成盐形式对药物疗效的影响。
[0079] 动物模型试验:将实施例1~5制备的用于治疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油 外用制剂对裸鼠肿瘤用药，裸鼠肿瘤体积约为lO(mm)3,每日3次，间隔6~8小时，用于对照 的鼠不进行任何给药，每日观察肿瘤的体积变化。肿瘤体积缩小百分比结果如表1所示。
[0080] 表1:马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用制剂裸鼠使用结果
[0081]
[0082] 将对比实验1~5制备的外用制剂对裸鼠肿瘤用药，裸鼠肿瘤体积约为lO(mm)3,每 日3次，间隔6~8小时，用于对照的鼠不进行任何给药，每日观察肿瘤的体积变化。肿瘤体积 缩小百分比结果如表2所示。
[0083] 表2:嚷吗洛尔外用制剂裸鼠使用结果
[0084]
[0085] 试验结果表明：嚷吗洛尔成盐形式制备的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油凝胶剂或软膏 剂有更优越的抗肿瘤效果。
[0086] (二)凝胶基质的筛选
[0087] 分别W卡波姆、海藻酸钢、径丙甲纤维素、甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、壳聚糖、 聚乙締醇、明胶为基质制备凝胶，进行体外渗透性试验，W累积渗透量(Q)和渗透系数(Js) 为指标筛选最佳基质。
[0088] 凝胶体外渗透性试验:取处理好的鼠皮，角质层向上，固定于Franz扩散池中，在角 质层面涂抹马来酸嚷吗洛尔和薄荷油凝胶(注意排除气泡），有效扩散面积为3cm2,在接受 池中加入12ml憐酸盐缓冲溶液(抑=7.4)。将扩散池置于(37±irC恒溫水浴中，并不断揽 拌(约lOOr/min)，在规定时间点取样，同时更换接受介质。试验结果如表3所示。
[0089] 表3:不同基质的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油凝胶的渗透方程和渗透系数
[0090]
[0092] 试验结果表明卡波姆、海藻酸钢作为凝胶基质制备的用于治疗血管瘤的马来 酸嚷吗洛尔和薄荷油外用制剂有更优越的渗透性能。
[0093] (Ξ)软膏基质的筛选
[0094] 理想的软膏剂要求有良好的释药速度，要求与皮肤、粘膜具有良好的截合性，因 此，
【申请人】考察了软膏基质的不同比例，W筛选出最为合适的基质。
[0095] 低溫与热恒溫试验:取各处方基质lOg盛于软膏盒内，分别置已恒定溫度的冰箱和 培养箱中，在不同溫度下胆存2地，取出，待恢复至室溫后，在载玻片上涂一薄层，观察分层 现象。
[0096] 离屯、试验：取各处方lOg盛于离屯、管中，在不同转速下离屯、20min，取出，在载玻片 上涂一薄层，观察分层现象。
[0097] 保湿性试验：取白色蜡光纸，剪成1 cm X 2cm，2cm X 4cm，3cm X 6cm大小，精密称重 后，均匀涂上一层样品（每个样品不同大小纸张各做两份），称重，放入恒溫箱(25±irC保 溫地后，取出称重，计算单位面积水分蒸发量。结果如表4所示。
[0098] 表4:不同比例的药物溶液与软膏基质制备的软膏剂性状考察
[0099]
[0100]
[0101] 试验结果表明：当药物溶液与油性基质的比例在3:2到3:1之间时，制备的用于治 疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用软膏剂最为稳定，故优选比例为3:2到3:1。
[0102] (四）协同增效作用考察
[0103]
【申请人】在研究过程中发现，嚷吗洛尔和薄荷油在治疗婴幼儿血管瘤方面具有协同 增效作用。
[0104] 肿瘤细胞存活率测定：将1.ΟΧΙΟ5个/ml小鼠血管瘤细胞接种于96孔板中，培养 24h后加入药物PBS溶液，分为试验组A(实施例1制备的凝胶剂）、试验组B(实施例3制备的软 膏剂）、试验组C(不含薄荷油的实施例1制备的凝胶剂）、试验组D(不含薄荷油的实施例3制 备的软膏剂）、试验组E(不含嚷吗洛尔的实施例1制备的凝胶剂）、试验组F(不含嚷吗洛尔的 实施例3制备的软膏剂及对照组(单纯PBS处理的溶剂），作用时间为72h。处理结束时，每 孔加入5mg/ml MTT溶液，5 %C〇2、37°C继续解育4h，弃上清液，每孔加入15化1 DMS0，酶标仪 巧憶A570 ,结果如表5所示。
[0105] 表5:小鼠肿瘤细胞存活率测定结果
[0106]
[0109] 实验选择60例0~1岁的婴幼儿血管瘤患者，血管瘤瘤体《3.5mm，患者随机分为6 组，其中一组为对照组，不做任何治疗，将实施例1~5制备的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用 制剂分别均匀涂抹于另夕巧组患儿血管瘤瘤体表面，每日3次，间隔6~8小时，每日观察患儿 用药情况，血管瘤有无破溃、颜色、大小的变化，并做记录。疗效判定标准:测量血管瘤厚度 对比治疗前后大小，局部血管瘤B超对比治疗前后深度。
[0110] 根据体积颜色分级进行评价：
[0111] (1)差:瘤体未见缩小，颜色未见变化；
[0112] (2)中：瘤体缩小30~50%，颜色变浅；
[011 ；3] (3)好:瘤体缩小51~70 %，颜色明显变浅；
[0114] (4)优:瘤体基本消退，肤色基本正常。
[0115] 图1给出的是实施例1所制备的用于治疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用 凝胶剂，连续用药六周后肿瘤照片，其中图（a)是诊疗前，图(b)是治疗后。图2给出的是实施 例2所制备的用于治疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用凝胶剂，连续用药Ξ周后肿 瘤照片，其中图（a)是诊疗前，图（b)是治疗后。
[0116] 经连续用药Ξ个月后，结果如表6所示。
[0117] 表6:马来酸嚷吗洛尔外用制剂临床病例使用结果 [011 引
[0119]
[0120]综上所述，本发明制备的用于治疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用制剂， 可W长期停留在瘤体表面，方便涂抹、疗效更高，不良反应更小，从而成为治疗血管瘤的最 佳选择。其制备工艺简便易行，适用于工业化大生产的要求。药效学结果证实了本发明的用 于治疗血管瘤的马来酸嚷吗洛尔和薄荷油外用制剂的有效性和良好的耐受性，且未发生任 何不良反应。
【主权项】
1. 一种用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，制得的该外用制剂由噻吗洛尔和薄 荷油两种活性成分加入到凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，其中噻吗洛尔在 软膏剂或凝胶剂中的质量百分比含量为0.25 %~1 %，薄荷油在软膏剂或凝胶剂中的质量 百分比含量为1 %。2. 如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的噻吗洛尔为成 盐形式。3. 如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的凝胶基质选自 卡波姆、海藻酸钠中的一种。4. 如权利要求1所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的软膏基质选自 羊毛脂、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、凡士林、硅酮、棕榈酸异辛酯、单甘脂、十八醇、硬脂酸、二甲 基硅油中的一种或几种。5. 如权利要求1或2所述的用于治疗血管瘤的外用制剂，其特征在于，所述的噻吗洛尔 为马来酸噻吗洛尔。6. 权利要求1至5其中之一所述的用于治疗血管瘤的外用制剂的制备方法，其特征在 于，按以下步骤进行： (1) 将噻吗洛尔成盐形式制备成噻吗洛尔盐溶液，噻吗洛尔盐溶液的浓度为0.1 %~ 90% ； (2) 向步骤(1)所得噻吗洛尔盐溶液中加入配方量的活性成分薄荷油； (3) 向步骤(2)所得溶液中加入适量的防腐剂、保湿剂、抗氧剂，并搅拌均匀； (4) 将步骤(3)所得噻吗洛尔盐溶液按照1:1~1:10的重量比分散在凝胶基质中溶胀， 即得噻吗洛尔凝胶剂;或者 将步骤(3)所得噻吗洛尔盐溶液按照2.5:1~3:1的重量比分散在软膏基质中，即得噻 吗洛尔软膏剂。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、 三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸中的一种。8. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种。9. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦 亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种。
【文档编号】A61K36/534GK105998178SQ201610297190
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月6日
【发明人】高琳, 王晓娟, 赵慧雯, 王刚, 李凯, 李朝阳, 周晨曦
【申请人】中国人民解放军第四军医大学