包含15-hepe的药物组合物以及使用其治疗哮喘和肺病症的方法

包含15-hepe的药物组合物以及使用其治疗哮喘和肺病症的方法
【专利摘要】本公开提供了包含15?HEPE或其衍生物的组合物，所述组合物单独或与其它活性剂组合用于治疗和/或预防肺疾病和病症，如哮喘。
【专利说明】包含15-HEPE的药物组合物从及使用其治疗哮喘和肺病症的 方法 相关申请的交叉引用
[0001 ]本申请要求2014年1月10日提交的名称为"包含15-0皿PA的药物组合物W及使用 其治疗哮喘和肺病症的方法(PHARMACEUTICAL COMPOSmONS COMPRISING 15-0肥PA AND METHODS OF TREATING ASTHMA AND LUNG DISO畑邸S USING SAME)"的美国临时专利申请 号61/926,052的权益，该美国临时专利申请的内容W引用的方式全部并入本文。
技术领域
[0002] 本公开大体上设及包含15-皿PE的组合物，所述组合物单独或与其它活性剂组合 用于治疗和/或预防哮喘和肺病症。
【背景技术】
[0003] 肺疾病和病症，如哮喘和C0PD在全世界影响数百万人。
[0004] 哮喘是使气道发炎和变窄的慢性肺疾病。气道变窄是肌肉收紧W及炎症的结果。 变窄使得更少的空气流向肺中。哮喘患者倾向于对空气传播的物质产生强烈反应，从而使 得粘液产生增加;进而启动朝向全面爆发的哮喘发作的连锁反应。症状包括反复的喘息期、 胸闷、呼吸急促、咳嗽并且在极端的情况下，可W是致命的。
[0005] 哮喘会影响所有年龄段的人，但是它最常在儿童时期开始。根据de Nijs等 化ur.Respir.Rev.，第22卷（127)，第44-52页（2013年3月1日））的一项研究，约95%的哮喘 患者在6岁之前有了他们的第一次发作。年轻男性被一致地报道比年轻女性有更普遍的喘 息和哮喘。然而，在11岁时，年轻男性(7.7%)和年轻女性(7.4%)的哮喘患病率是相似的并 且在16岁后，所述疾病在女性(6.2%)中比在男性(4.3%)中更常见。
[0006] 与儿童期发病的哮喘相关的主要风险因素是遗传易感性、过敏和哮喘的家族史、 病毒性呼吸道感染、细菌定殖、过敏性致敏W及烟草暴露。
[0007] 大型的前瞻性随访研究已经证实对常年过敏原的早期和持续的致敏是儿童期哮 喘的一个强风险因素。此外，儿童期发病的哮喘通常与其它特应性疾病相关，所述疾病包括 过敏性鼻炎和特应性皮炎。甚至在成年时，儿童期发病的哮喘中总的和特异性免疫球蛋白 I巧的量比成人发病型哮喘中的量要高。因此，特应性和过敏看来与始于儿童期的哮喘有密 切联系。
[000引病毒感染是产生早期儿童期哮喘的另一个风险因素。长期的随访研究已经证实与 鼻病毒感染相关的喘息发作是到6岁为止哮喘的一个强预测因素。然而，研究还已经报道有 早期喘息症状W及对哮喘和特应性的易感性的儿童有增大的下呼吸道感染风险。因此，病 毒感染与哮喘产生的因果关系的方向仍尚不清楚。
[0009] 出生前和出生后的烟雾暴露已经与哮喘和其它喘息病症有关，特别是在生命的前 几年中。此外，对交通相关的空气污染的暴露可能引起儿童的哮喘。
[0010] 每日吸入的皮质类固醇在儿童期发病的过敏性哮喘中在改善哮喘控制方面是高 度有效的。 1 ·成人发病型哮喘
[0011] 在哮喘症状在成年时期第一次表现时认为是成人发病型哮喘或迟发型哮喘。成人 发病型哮喘的多种定义可W见于文献中。在确定术语迟发型哮喘的诊断时的年龄从12岁到 >65岁不等。
[0012] 与儿童期发病的哮喘相反，关于与成人发病型哮喘相关的患病率和因素却知之甚 少。研究已经证实它主要影响女性，具有低的缓解率并且不太常与过敏和特应性疾病相关。 此外，患有成人发病型哮喘的许多患者具有不佳的预后，伴有肺功能的更快下降和更严重 的持续的空气流限制。新发病的成年严重的哮喘患者即使是他们有短持续时间的哮喘，但 仍具有受损的肺功能，运表明了肺功能的显著丧失在最初诊断时或在最初诊断后不久出 现。然而，成人发病型哮喘基本上处在研究当中并且远非完全了解。 2.成人发病型哮喘的流行病学
[0013] 在过去的20年期间，总哮喘患病率已经增加了38%，与此同时，哮喘样症状和过敏 性鼻炎有相似的增加。尽管已经在儿童中对患病率进行了更深入的研究，但是大部分的研 究确认在成人当中哮喘患病率同样实际增加。根据所汇集的一般群体研究估计的哮喘成人 发病率在女性中似乎是每1，〇〇〇人-年4.6例，并且在男性中是3.6例，并且存在随年龄增长 发病率更高的趋势。>65岁的成人中新诊断的哮喘的5年的年龄和性别特异性发病率被估 计为每100,000个人103例，其中Ξ分之二的哮喘死亡发生在>65岁的人中。只有一项研究 对成人发病型哮喘的长期结果W及哮喘严重程度随时间推移的变化进行了研究。在运一研 究中，95%的受试者在诊断后5年时仍患有活动性哮喘，并且他们中的一半患有中度至重度 疾病。由于相对低的缓解率，因此年长成人（>65岁）中哮喘的患病率已经被报道高达10%， 其中在64岁-75岁的年龄组中W女性为主。然而，运些研究可能低估了哮喘的真正患病率和 发病率。
[0014] 除了特应性和特应性病症之外，哮喘还可能是其它疾病的合并症。哮喘是镶状细 胞病(SCD)中常见的合并症因素。然而，与一般群体中的发病率相比，在SCD中哮喘的发病率 比预期要高得多。在SCD中"哮喘"是否单纯与遗传因素和环境因素相关或者更确切地说是 潜在的溶血状态和炎症状态的后果是近期争论的一个话题。无论病因如何，与哮喘恶化相 关的支气管收缩和炎症所诱发的低氧血症将导致镶状化的循环W及后续的SCD并发症。最 近的研究确认哮喘容易诱发SCD的并发症，如疼痛危象、急性胸部综合征、W及中风，并且与 死亡率增加有关。
[0015] 慢性阻塞性肺病(C0PD)在美国是死亡的第四大原因，占每年超过110,000例死亡。 C0PD涵盖了慢性支气管炎和肺气肿运两者，并且特征在于气道变窄、空气滞留、肺泡破坏、 W及过度的气道炎症和氧化应激。香烟烟雾(CS)是C0PD的最常见的病因。在C0PD中，炎症和 氧化应激运两者有显著的增加，运可W在小鼠中通过使它们暴露于烟草烟雾来重现。
[0016] 目前，存在用于治疗肺疾病和病症的许多方案，包括短效支气管扩张剂（即短效0 激动剂）、长效支气管扩张剂（即长效的敦动剂）、憐酸二醋酶-4ΓΡ0Ε4")抑制剂、皮质类固 醇、白Ξ締受体括抗剂、桂疲剂W及甲基黄嚷岭。然而，运些药物并不总是有效减轻症状、减 缓进展、或逆转病况的临床表现的过程。此外，现行的方案由于副作用而在剂量强度上受限 并且受到向受试者的肺的低效递送的限制。

【发明内容】

[0017] 本公开提供了包含脂肪酸剂，包括例如15-肥阳(也被称为"15-OHEPA")的组合物， 所述组合物单独、组合和/或与第二活性剂组合用于治疗肺疾病或病症，如哮喘或C0PD。
[0018] 本公开还提供了用于治疗有需要的受试者的由15-HEPE介导的肺疾病或病症的方 法，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的15-肥PE或其组合的药物组合物。在一些 实施方案中，所述药物组合物包含约扣g至约10，OOOmg的15-肥阳，例如约50yg至约4，OOOmg 的15-HEPE。在一些实施方案中，所述方法包括每天向所述受试者口服施用约50mg至约4， OOOmg的15-肥阳。
[0019] 本公开还提供了用于治疗有需要的受试者的由15-HEPE介导的肺疾病或病症的方 法，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的15-肥PE的药物组合物。在一些实施方案 中，所述药物组合物包含约扣g至约10，OOOmg的15-HEPE，例如约50yg至约4，OOOmg的15- 肥阳。在一些实施方案中，所述方法包括每天向所述受试者施用约50mg至约4,OOOmg的15- 肥阳。
[0020] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0021 ]在一些实施方案中，所述药物组合物包含第二活性剂。在一些实施方案中，所述第 二活性剂是W下各项中的一种或多种:短效支气管扩张剂（即短效的敦动剂）、长效支气管扩 张剂（即长效的敦动剂）、憐酸二醋酶-4("PDE4")抑制剂、皮质类固醇、白Ξ締受体括抗剂、桂 疲剂W及甲基黄嚷岭。
[0022] 在一些实施方案中，施用的步骤包括通过干粉吸入器向所述受试者的肺递送所述 药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物呈干粉形式。
[0023] 在一些实施方案中，施用的步骤包括通过计量剂量吸入器向所述受试者的肺递送 所述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物呈粉末形式。在一些实施方案中，所 述药物组合物还包含推进剂。
[0024] 在一些实施方案中，施用的步骤包括通过喷雾器向所述受试者的肺递送所述药物 组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是包含溶剂体系的溶液。在一些实施方案中， 所述溶剂体系包含醇和/或多元醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括醇或多元醇。 在一些实施方案中，所述药物组合物是混悬液。
[0025] 在一些实施方案中，施用所述药物组合物的步骤包括W 口服剂型施用。在一些实 施方案中，本发明的组合物呈固体剂型的形式。合适的固体剂型的非限制性实例包括片剂 (例如混悬片剂、咬食混悬片剂、快速分散片剂、狙嚼片剂、烙片剂、泡腾片剂、双层片剂等）、 囊片、胶囊(例如填充有固体和/或液体的软明胶胶囊或硬明胶胶囊）、散剂(例如包装的散 剂、可分配散剂或泡腾散剂）、糖锭、小药囊、扁囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、封装微 颗粒剂、粉末气溶胶制剂、或合理地适用于口服施用的任何其它固体剂型。
[0026] 在一些实施方案中，所述药物组合物通过本领域已知的方法被配制用于静脉内注 射或肌内注射。
[0027] 在一些实施方案中，所述方法包括将包含15-皿PE的药物组合物与第二活性剂共 同施用。在一些实施方案中，将所述第二活性剂与所述药物组合物共同配制。在一些实施方 案中，与所述包含15-HEPE的药物组合物同时、并行、或相隔1小时至24小时内施用所述第二 活性剂。
[00%]在一个实施方案中，所述15-皿PE呈醋的形式。在另一个实施方案中，所述组合物 包含15-HEPE的Ci-Cs烷基醋。在另一个实施方案中，所述组合物包含甲醋、丙醋或下醋。在另 一个实施方案中，所述15-肥PE呈药学上可接受的盐的形式。
[0029] 在另一个实施方案中，所述15-肥阳包括15-HE阳的裡、甘油单醋、甘油二醋或甘油 Ξ醋或任何其它醋。在另一个实施方案中，所述15-HEPE包括盐，包括但不限于钢盐、赖氨酸 盐、鸟氨酸盐、赃嗦盐或葡甲胺盐。在又另一个实施方案中，所述15-肥PE是15-皿PE的游离 酸形式。
[0030] 在一个实施方案中，本发明的组合物中存在的15-ΗΕΙ?包含至少90重量％的15- 肥阳(如同术语"15-肥阳"在本文被定义和举例说明）。15-肥阳组合物可W包含甚至更高纯 度的组合物，例如至少95重量％的15-肥阳或至少97重量％的15-ΗΕΡΕ，其中所述15-肥阳是 如本文所阐述的15-肥ΡΕ的任何形式。
[0031] 在另一个实施方案中，15-HEPEW如下量存在于本发明的组合物中：约扣g至约10， OOOmg、约 25mg 至约 7500mg、50mg 至约 5000mg、约 75mg 至约 2500mg、约 lOOmg 至约 lOOOmg、或约 50yg至约 1 OOOyg，例如约 f5yg、约 1 Oyg、约 15yg、约 20yg、约 25yg、约 30yg、约 35yg、约40yg、约 4 扣g、约 50yg、约 5扣g、约60yg、约6扣g、约 70yg、约 7 f5yg、约 80yg、约 85yg、约 90yg、约 9扣g、约 lOOyg、约 10 扣g、约 IlOyg、约 11 扣g、约 120yg、约 12 扣g、约 130yg、约 13 化g、约 140yg、约 14 扣 g、约150yg、约 15 扣g、约 160yg、约 16 扣g、约 170yg、约 17 扣g、约 180yg、约 18 扣g、约 190yg、约 19 扣 g、约 200yg、约 20 扣 g、约 210yg、约 21 扣 g、约 220yg、约 22 化 g、约 230yg、约 23 扣 g、约 240μ 邑、约24扣旨、约25化旨、约25扣旨、约26化旨、约26扣旨、约27化旨、约27扣旨、约28化旨、约28化邑、约 290yg、约 29 扣 g、约 300yg、约 30 扣 g、约 310yg、约 31 扣 g、约 320yg、约 32 化 g、约 330yg、约 33 扣 邑、约34化旨、约34扣旨、约35化旨、约35扣旨、约36化旨、约36扣旨、约37化旨、约37扣旨、约38化邑、约 38 扣g、约 390yg、约 39扣g、约 400yg、约 40扣g、约410yg、约41f5yg、约420yg、约42 扣g、约430μ 邑、约43扣旨、约44化旨、约44扣旨、约45化旨、约45扣旨、约46化旨、约46扣旨、约47化旨、约47化邑、约 48化旨、约48扣旨、约49化旨、约49扣旨、约50化旨、约50扣旨、约51化旨、约51化旨、约52化旨、约52扣 邑、约53化旨、约53扣旨、约54化旨、约54扣旨、约55化旨、约55扣旨、约56化旨、约56扣旨、约57化邑、约 57扣g、约 580yg、约 58扣g、约 590yg、约59扣g、约600yg、约60f5yg、约610yg、约61 扣g、约620μ 邑、约62扣旨、约63化旨、约63扣旨、约64化旨、约64扣旨、约65化旨、约65扣旨、约66化旨、约66化邑、约 67化旨、约67扣旨、约68化旨、约68扣旨、约69化旨、约69扣旨、约70化旨、约70化旨、约71化旨、约71扣 邑、约72化旨、约72扣旨、约73化旨、约73扣旨、约74化旨、约74扣旨、约75化旨、约75扣旨、约76化邑、约 76扣g、约770yg、约77扣g、约780yg、约78扣g、约 790yg、约 79f5yg、约 800yg、约80 扣g、约810μ 邑、约81扣旨、约82化旨、约82扣旨、约83化旨、约83扣旨、约84化旨、约84扣旨、约85化旨、约85化邑、约 86化旨、约86扣旨、约87化旨、约87扣旨、约88化旨、约88扣旨、约89化旨、约89化旨、约90化旨、约90扣 邑、约91化旨、约91扣旨、约92化旨、约92扣旨、约93化旨、约93扣旨、约94化旨、约94扣旨、约95化邑、约 95 扣g、约 960yg、约 96f5yg、约 970yg、约 97 扣g、约 980yg、约 98f5yg、约 990yg、约 99 扣g、约 ΙΟΟΟμ g、约 5mg、约1Omg、约15mg、约 20mg、约 25mg、约 50mg、约 75mg、约1OOmg、约125mg、约150mg、约 175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约 400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约 625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约 850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约lOOOmg、约1025mg、约1050mg、约 1075mg、约llOOmg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约 1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约 1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约leOOmg、约1625mg、约1650mg、约 1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约ISOOmg、约1825mg、约1850mg、约 1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约 2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约 2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约 2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约 2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约 2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约 3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约 3275mg、约 3300mg、约 3325mg、约 3350mg、约 3375mg、约：3400mg、约：3425mg、约：3450mg、约 3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约 3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约 3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约 4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约 4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约 4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约 4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约 4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约SOOOmg、约5025mg、约5050mg、约 5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约 5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约 5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约 5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约 5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约 6075mg、约eiOOmg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约 6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约 6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约 6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约 6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约 7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约 7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约 7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约 7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约 7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约SOOOmg、约8025mg、约8050mg、约 8075mg、约SlOOmg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约 8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约 8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约 8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约 8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约 9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约 9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约 9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约 9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约 9875mg、约 9900mg、约 9925mg、约 9950mg、约 9975mg、或约 10,000mg。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的组合物含有不多于约10重量％、不多于约9重量％、 不多于约8重量％、不多于约7重量％、不多于约6重量％、不多于约5重量％、不多于约4重 量％、不多于约3重量％、不多于约2重量％、不多于约1重量％、或不多于约0.5重量％的其 它ω -3脂肪酸，如二十碳五締酸、α亚麻酸、二十二碳六締酸、二十二碳五締酸或其衍生物。
[0033] 在另一个实施方案中，15-皿ΡΕ占本发明的组合物中存在的所有脂肪酸的至少约 60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97 重量％、至少约98重量％、至少约99重量％、或100重量％。
[0034] 在一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗肺疾病或病症的方法，所述方法 包括向有需要的受试者施用包含15-ΗΕΡΕ的药物组合物。
[0035] 本发明的运些和其它实施方案进一步详细描述于下文中。
【附图说明】
[0036] 图1示出了在用媒介物灌胃连续屯天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。
[0037] 图2示出了在用0.27毫克/公斤/天的班布特罗(bambuterol)灌胃连续屯天后在暴 露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。
[0038] 图3示出了在用50毫克/公斤/天的15-皿阳灌胃连续屯天后在暴露于雾化的组胺 剂量后通气压力(mm Hg)的变化。
[0039] 图4示出了在用500毫克/公斤/天的15-肥阳灌胃连续屯天后在暴露于雾化的组胺 剂量后通气压力(mm Hg)的变化。
[0040] 图5示出了在用媒介物、班布特罗(0.27毫克/公斤/天）、0H-EPA(50毫克/公斤/天） W及0H-EPA(500毫克/公斤/天)灌胃连续屯天后在暴露于雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)的变化。
【具体实施方式】
[0041 ]如本文所用的术语"肺疾病"指的是影响肺的许多病症，如哮喘；慢性阻塞性肺病 ("COPD");感染，如流感、肺炎W及结核病;肺癌；W及许多其它呼吸问题。
[0042] 本公开提供了包含15-皿PE的组合物(例如药物组合物)和制剂。已经发现在用支 气管收缩剂攻击测试动物时，运种药剂改善了所述动物的肺通气压力。
[0043] 本公开提供了包含呈游离酸或衍生形式的15-皿PE的组合物，所述组合物单独或 与另外的活性剂组合使用，所述另外的活性剂包括例如短效支气管扩张剂（即短效的敦动 剂）、长效支气管扩张剂（即长效的敦动剂）、憐酸二醋酶-4("PDE4")抑制剂、皮质类固醇、白 Ξ締受体括抗剂、桂疲剂W及甲基黄嚷岭。
[0044] 在一些实施方案中，所述组合物包含约50yg/mL至约1，00化g/mL的15-肥阳或其衍 生物。所设想的组合包括但不限于15-肥阳和异丙托漠锭（ipratropi皿）、15-肥阳和沙下胺 醇（a化uterol)、15-肥阳和左旋沙下胺醇（leva化uterol)、15-肥阳与沙下胺醇和左旋沙下 胺醇、15-皿阳和嚷托漠锭（tio化〇91態）、15-肥阳和沙美特罗（3日1111日1日'〇1)、15-肥阳和福 莫特罗（formoterol)、15-HEPE和阿福特罗（aformoterol)、15-HEPE和泼尼松 (prednisone)、15-肥阳和愈创甘油酸（guaifenesin)、15-肥阳和氨茶碱（aminophylline)、 15-肥阳和茶碱（theo地}dline)、15-HE阳和孟鲁司特(montelukast)、15-皿PE和扎鲁司特 (zaf irl址ast)、15-肥阳和齐留通（zileuton)、15-肥阳和普鲁司特（pranl址ast)。在一些 实施方案中，包含15-HEPE的组合物包括治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中， 包含15-HEPE的组合物包括低于治疗有效量的另外的活性剂。
[0045] 虽然本公开能够W各种形式体现，但是作出W下对若干个实施方案的说明而应当 了解的是，本公开将被认为是本公开的举例说明，而不意图将本公开限于所说明的具体实 施方案。只是为了方便起见提供了标题，而所述标题不应当W任何方式被解释为限制本公 开。在任何标题下所说明的实施方案可W与任何其它标题下所说明的实施方案组合。
[0046] 除非另外明确指出，否则本申请中所指定的各种定量值中数值的使用被表述为近 似值，就如同所述范围内的最小值和最大值运两者之前均有词语"约"。此外，范围的公开意 在作为连续范围，所述连续范围包括所述的最小值与最大值之间的每一个值W及可W由运 些值形成的任何范围。本文还公开了可W通过用所公开的数值除任何其它所公开的数值所 形成的任何和所有比率及任何运样的比率的范围）。因此，本领域技术人员将了解的是， 许多运样的比率、范围、W及比率的范围可W明确地由本文所呈现的数值导出，并且在所有 情况下，运样的比率、范围、W及比率的范围代表了本公开的各种实施方案。
[0047] 15-径基-二十碳-5，8，11，13，17-五締酸r'15-HEPr )是EPA的衍生物。如本文所用 的术语"15-皿此'指的是呈游离酸形式（例如15-径基-二十碳-5,8,11,13,17-五締酸）的 15-皿PE和/或其药学上可接受的醋、衍生物、缀合物或盐、或前述物质中的任一种的混合 物。在一些实施方案中，所述15-肥PE呈Ci-4烷基醋的形式，如甲醋或乙醋形式。
[004引如本文所用的术语"15-肥阳衍生物"和"15-肥阳的衍生物"指的是通过使15-肥阳 发生化学转化所形成的化合物，包括但不限于其醋、衍生物、缀合物或盐、或前述物质中的 任一种的混合物。本领域技术人员将容易从化学结构和其它特性识别出给定的化合物是否 是15-肥阳衍生物。
[0049] 在各种实施方案中，本发明提供了包含15-肥PE的药物组合物，例如可气溶胶化的 组合物。
[0050] 在一个实施方案中，本公开提供了包含例如一定量(例如治疗有效量）的15-皿PE 的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含约50yg/mL至约1，00化g/mL的15- 肥阳，例如50yg/血、60yg/血、70yg/血、80yg/血、90yg/血、1 OOyg/mL、11 Oyg/mL、120yg/mL、 130yg/mL、140yg/mL、150yg/mL、160yg/血、170yg/mL、180yg/血、190yg/mL、200yg/血、210μ g/mL、220yg/mL、230yg/mL、240yg/血、250yg/mL、260yg/血、270yg/mL、280yg/血、290yg/mL、 300yg/mL、31 Oyg/mL、320yg/mL、330yg/血、340yg/mL、350yg/血、360yg/mL、370yg/血、380μ g/mL、390yg/mL、400yg/mL、41 Oyg/血、420yg/mL、430yg/血、440yg/mL、450yg/血、460yg/mL、 470yg/mL、480yg/mL、490yg/mL、500yg/血、510yg/mL、520yg/mL、530yg/mL、540yg/mL、550]i g/mL、560yg/mL、570yg/mL、580yg/mL、590yg/mL、600yg/mL、610yg/mL、620yg/mL、630yg/mL、 640yg/mL、650yg/mL、660yg/mL、670yg/mL、680yg/mL、690yg/mL、700yg/mL、710yg/mL、720]i g/mL、730yg/mL、740yg/mL、750yg/mL、760yg/mL、770yg/mL、780yg/mL、790yg/mL、800yg/mL、 810wg/mL、820yg/mL、830yg/mL、840yg/^iL、850yg/mL、860yg/mL、870yg/mL、880yg/mL、890]i g/mL、900yg/mL、910yg/mL、920yg/mL、930yg/mL、940yg/mL、950yg/mL、960yg/mL、970yg/mL、 980yg/mL、990yg/mL、或1，000yg/mL的15-肥PEd
[0051] 在一个实施方案中，所述药物组合物还包含另外的活性剂。在一个实施方案中，所 述药物组合物包含如下量的另外的活性剂，所述量化于该药剂的普遍认可的治疗有效量。 在一个实施方案中，所述药物组合物包含如下量的另外的活性剂，所述量等于或大于该药 剂的普遍认可的治疗有效量。在一个实施方案中，所述另外的活性剂先前没有被公认为有 效治疗(包括抑制）与肺疾病或病症相关的症状。在另一个实施方案中，所述另外的活性剂 被批准用于治疗或预防肺疾病或病症和/或减轻(包括抑制)与肺疾病或病症相关的症状。
[0052] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是短效支气管扩张剂。如本文所用的术语 "短效支气管扩张剂"指的是一般被推荐用于治疗与肺疾病或病症相关的间歇性症状的类 别的化合物。举例来说而非限制地，短效支气管扩张剂包括抗胆碱能剂(例如异丙托漠馈）、 β-2激动剂(例如沙下胺醇、左旋沙下胺醇）、^及其组合(例如沙下胺醇和异丙托漠馈）。在 一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-皿ΡΕ的药物组合物和^下量的短效支气管扩 张剂，所述量足W每天向受试者提供约5wg至约2,000wg的短效支气管扩张剂，例如每天姐 容、每天1〇4旨、每天1如旨、每天2〇4旨、每天254旨、每天3〇4旨、每天354旨、每天364旨、每天4〇4容、每 天45yg、每天50yg、每天55yg、每天60yg、每天65yg、每天70yg、每天75yg、每天80yg、每天85μ 容、每天9〇4旨、每天954旨、每天10〇4旨、每天10姐旨、每天11〇4旨、每天11姐旨、每天12〇4旨、每天125 1?、每天130wg、每天13姐g、每天140yg、每天14姐g、每天150yg、每天15姐g、每天160yg、每天 16姐g、每天170yg、每天17姐g、每天180yg、每天18姐g、每天190yg、每天19姐g、每天200yg、 每天20姐g、每天210yg、每天21姐g、每天220yg、每天22姐g、每天230yg、每天23姐g、每天240 1?、每天24姐g、每天250yg、每天25姐g、每天260yg、每天26姐g、每天270yg、每天27姐g、每天 28〇4容、每天28姐容、每天29〇4容、每天29姐容、每天30〇4容、每天30姐容、每天31〇4容、每天31姐容、 每天320yg、每天32姐g、每天330yg、每天33姐g、每天340yg、每天34姐g、每天350yg、每天355 1?、每天360yg、每天36姐g、每天370yg、每天37姐g、每天380yg、每天38姐g、每天390yg、每天 39姐g、每天400yg、每天40姐g、每天410yg、每天41姐g、每天420yg、每天42姐g、每天430yg、 每天43姐g、每天440yg、每天44姐g、每天450yg、每天45姐g、每天460yg、每天46姐g、每天470 1?、每天47姐g、每天480yg、每天48姐g、每天490yg、每天49姐g、每天500yg、每天52姐g、每天 55〇4旨、每天57姐旨、每天60〇4旨、每天62姐旨、每天65〇4旨、每天67姐旨、每天70〇4旨、每天72姐容、 每天750yg、每天77姐g、每天800yg、每天82姐g、每天850yg、每天87姐g、每天900yg、每天925 1?、每天950yg、每天97姐g、每天1，000yg、每天1,02姐g、每天1，050yg、每天1,07姐g、每天1， lOOwg、每天1，12 姐g、每天1，150yg、每天1，17 姐g、每天1，200yg、每天1,22 姐g、每天 1，250μ 容、每天1，27姐旨、每天1，30〇4旨、每天1，32姐旨、每天1，35〇4旨、每天1，37姐旨、每天1，40〇4容、每 天1,42姐g、每天1，450yg、每天1,47姐g、每天1，500yg、每天1,52姐g、每天1，550yg、每天1， 57姐g、每天1，600yg、每天1,62姐g、每天1，650yg、每天1,67姐g、每天1，700yg、每天1,72姐 邑、每天 1，750yg、每天 1,77 扣 g、每天 1,800yg、每天 1,82f5yg、每天 1,850yg、每天 1,87f5yg、每 天1,900yg、每天1,92f5yg、每天1,950yg、每天1,97f5yg、或每天 2,000yg。
[0053] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是长效支气管扩张剂。如本文所用的术语 "长效支气管扩张剂"指的是一般被推荐用于治疗与肺疾病或病症相关的持续性症状的类 别的化合物。举例来说而非限制地，长效支气管扩张剂包括抗胆碱能剂(例如嚷托漠锭）、β- 2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗）、W及其组合。在一些实施方案中，所述方法 包括施用包含15-皿PE的药物组合物和W下量的长效支气管扩张剂，所述量足W每天向受 试者提供约扣g至约10化g的长效支气管扩张剂，例如每天扣g、每天化g、每天化g、每天祉邑、 每天化g、每天lOyg、每天llyg、每天12yg、每天13yg、每天14yg、每天15yg、每天16yg、每天17 y邑、每天18yg、每天19yg、每天20yg、每天21yg、每天22yg、每天23yg、每天24yg、每天25yg、每 天26yg、每天27yg、每天2祉g、每天29yg、每天30yg、每天31yg、每天32yg、每天33yg、每天34μ 邑、每天35yg、每天36yg、每天37yg、每天38yg、每天39yg、每天40yg、每天41yg、每天42yg、每 天43yg、每天44yg、每天45yg、每天46yg、每天47yg、每天4祉g、每天49yg、每天50yg、每天51μ 邑、每天52yg、每天53yg、每天54yg、每天55yg、每天56yg、每天57yg、每天58yg、每天59yg、每 天60yg、每天61yg、每天62yg、每天63yg、每天64yg、每天65yg、每天66yg、每天67yg、每天6祉 邑、每天694肖、每天7〇4肖、每天7化肖、每天724肖、每天734肖、每天744肖、每天754肖、每天764邑、每 天77yg、每天7祉g、每天79yg、每天80yg、每天8 lyg、每天82yg、每天83yg、每天84yg、每天85μ 邑、每天86yg、每天87yg、每天88yg、每天89yg、每天90yg、每天91yg、每天92yg、每天93yg、每 天9化g、每天95yg、每天96yg、每天97yg、每天9祉g、每天99yg、或每天1 OOyg。
[0054] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是憐酸二醋酶-4TPDE4")抑制剂。如本文 所用的术语"憐酸二醋酶-4抑制剂"和"PDE4抑制剂"各自指的是一般被推荐用于帮助防止 与C0PD相关的恶化的类别的化合物(例如罗氣司特(roflumilast))。在一些实施方案中，所 述方法包括施用包含15-皿PE的药物组合物和W下量的PDE4抑制剂，所述量足W每天向受 试者提供约25化g至约l，0(K)yg的PDE4抑制剂，例如每天25化g、每天27扣g、每天30化g、每天 32扣g、每天350yg、每天37扣g、每天400yg、每天42f5yg、每天450yg、每天47扣g、每天500yg、 每天52化g、每天55化g、每天57扣g、每天60化g、每天62扣g、每天65化g、每天67扣g、每天700 y邑、每天72扣g、每天75化g、每天77扣g、每天80化g、每天82化g、每天85化g、每天87扣g、每天 90化g、每天92扣g、每天95化g、每天97化g、或每天1,00化g。在一个实施方案中，所述方法包 括分别共同施用PDE4抑制剂和包含15-肥阳的药物组合物。
[0055] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是皮质类固醇。如本文所用的术语"皮质类 固醇"指的是一般被推荐用于治疗哮喘、C0PD恶化、C0PD的稳定症状、或C0PD的进行性症状 的类别的化合物。举例来说而非限制地，皮质类固醇包括甲泼尼龙(methylpre^isolone)、 泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、 氣尼缩松（flunisolide)、氣替卡松（fluticasone)、莫米松（mometasone)、曲安西龙 (triamcinolone) W及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-皿阳的药物 组合物和W下量的皮质类固醇，所述量足W每天向受试者提供约50%至约200%的每日推 荐皮质类固醇剂量，例如每天 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、 100%、105%、110%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、150%、155%、 160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、或 200% 的每日推荐皮质类固醇剂 量。为了避免疑义并且不W任何方式限制，所述量的具有每天40mg至每天80mg的每日推荐 剂量的皮质类固醇可W如下量存在于如本文所公开的药物制剂中（或根据本文所公开的方 法施用），所述量足W提供每天约20mg的皮质类固醇（即最低推荐日剂量40毫克/天的50% ) 至每天约160mg的皮质类固醇（即最大每日推荐剂量80毫克/天的200%)。在一个实施方案 中，将皮质类固醇与包含15-皿PE的药物组合物共同配制。在一个实施方案中，皮质类固醇 呈片剂或胶囊形式。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用皮质类固醇和包含15- 肥阳的药物组合物。
[0056] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是桂疲剂。如本文所用的术语"桂疲剂"指 的是一般被推荐用于帮助防止粘液粘附到肺的气道上的类别的化合物(例如愈创甘油酸）。 在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-HEPE的药物组合物和W下量的桂疲剂，所述 量足W每天向受试者提供约lOOmg至约3,000mg的桂疲剂，例如每天lOOmg、每天200mg、每天 300mg、每天400mg、每天 500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天 1, OOOmg、每天 1, lOOmg、每天 1,200mg、每天 1,300mg、每天 1,400mg、每天 1,500mg、每天 1, 600mg、每天 1,700mg、每天 1,800mg、每天 1,900mg、每天2 , OOOmg、每天2 , lOOmg、每天2 , 200mg、每天2,300mg、每天2,400mg、每天2,500mg、每天2,600mg、每天2,700mg、每天2 , 800mg、每天2，900mg、或每天3，OOOmg。在一个实施方案中，所述方法包括分别共同施用桂疲 剂和包含15-肥阳的药物组合物。
[0057] 在一个实施方案中，所述另外的活性剂是甲基黄嚷岭。如本文所用的术语"甲基黄 嚷岭"指的是一般被推荐用于使肺中的气道松驰、提高横隔膜的强度、刺激脑中的呼吸控制 中屯、、和/或从肺中去除粘液的类别的化合物。举例来说而非限制地，甲基黄嚷岭包括氨茶 碱、茶碱W及其组合。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含15-皿PE的药物组合物和 W下量的甲基黄嚷岭，所述量足W每天向受试者提供约lOOmg至约3,000mg的甲基黄嚷岭， 例如每天lOOmg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每 天800mg、每天900mg、每天 1, OOOmg、每天1, lOOmg、每天 1,200mg、每天1,300mg、每天1, 400mg、每天 1,500mg、每天 1,600mg、每天 1,700mg、每天 1,800mg、每天 1,900mg、每天2 , OOOmg、每天2 , lOOmg、每天2,200mg、每天2,300mg、每天2,400mg、每天2,500mg、每天2 , 600111肖、每天2,700111肖、每天2,800111肖、每天2,900111肖、或每天3,000111肖。在一个实施方案中，所述 方法包括分别共同施用桂疲剂和包含15-肥PE的药物组合物。在一些实施方案中，甲基黄嚷 岭是单独W静脉内溶液的形式施用的。在一些实施方案中，还在共同施用或不共同施用15- 肥PE组分的情况下施用负荷剂量的甲基黄嚷岭。
[0058] 可W在根据本公开的药物组合物中使用本领域技术人员已知的任何药学上可接 受的赋形剂。被选用于治疗组合物中的任何赋形剂应当是药学上可接受的并且适合于其中 将使用所述治疗组合物的形式，例如气溶胶、干粉、胶囊、片剂、乳膏剂、凝胶剂、乳剂、油剂、 洗剂等。优选地，所述赋形剂在W足W提供所期望的一致性W及施用的方便性的量使用时 对肺组织具有亲和力，被良好耐受，并且是稳定的。仅举例来说，根据本公开的药物组合物 可W包含W下各项中的一种或多种:推进剂、防腐剂、两亲试剂、表面活性剂、着色剂、调味 剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂、芳香剂、润肤剂、乳化剂、增稠剂、调质剂等。
[0059] 在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5重量％至约5重量％的表面活性 剂，例如约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重 量％、约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1重量％、约1.05重 量％、约1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重 量％、约1.4重量％、约1.45重量％、约1.5重量％、约1.55重量％、约1.6重量％、约1.65重 量％、约1.7重量％、约1.75重量％、约1.8重量％、约1.85重量％、约1.9重量％、约1.95重 量％、约2重量％、约2.05重量％、约2.1重量％、约2.15重量％、约2.2重量％、约2.25重 量％、约2.3重量％、约2.35重量％、约2.4重量％、约2.45重量％、约2.5重量％、约2.55重 量％、约2.6重量％、约2.65重量％、约2.7重量％、约2.75重量％、约2.8重量％、约2.85重 量％、约2.9重量％、约2.95重量％、约3重量％、约3.05重量％、约3.1重量％、约3.15重 量％、约3.2重量％、约3.25重量％、约3.3重量％、约3.35重量％、约3.4重量％、约3.45重 量％、约3.5重量％、约3.55重量％、约3.6重量％、约3.65重量％、约3.7重量％、约3.75重 量％、约3.8重量％、约3.85重量％、约3.9重量％、约3.95重量％、约4重量％、约4.05重 量％、约4.1重量％、约4.15重量％、约4.2重量％、约4.25重量％、约4.3重量％、约4.35重 量％、约4.4重量％、约4.45重量％、约4.5重量％、约4.55重量％、约4.6重量％、约4.65重 量％、约4.7重量％、约4.75重量％、约4.8重量％、约4.85重量％、约4.9重量％、约4.95重 量％、约5重量％的表面活性剂。
[0060]在一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5重量％至约5重量％的乳化剂，例 如约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％、 约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1重量％、约1.05重量％、约 1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重量％、约 1.4重量％、约1.45重量％、约1.5重量％、约1.55重量％、约1.6重量％、约1.65重量％、约 1.7重量％、约1.75重量％、约1.8重量％、约1.85重量％、约1.9重量％、约1.95重量％、约2 重量％、约2.05重量％、约2.1重量％、约2.15重量％、约2.2重量％、约2.25重量％、约2.3重 量％、约2.35重量％、约2.4重量％、约2.45重量％、约2.5重量％、约2.55重量％、约2.6重 量％、约2.65重量％、约2.7重量％、约2.75重量％、约2.8重量％、约2.85重量％、约2.9重 量％、约2.95重量％、约3重量％、约3.05重量％、约3.1重量％、约3.15重量％、约3.2重 量％、约3.25重量％、约3.3重量％、约3.35重量％、约3.4重量％、约3.45重量％、约3.5重 量％、约3.55重量％、约3.6重量％、约3.65重量％、约3.7重量％、约3.75重量％、约3.8重 量％、约3.85重量％、约3.9重量％、约3.95重量％、约4重量％、约4.05重量％、约4.1重 量％、约4.15重量％、约4.2重量％、约4.25重量％、约4.3重量％、约4.35重量％、约4.4重 量％、约4.45重量％、约4.5重量％、约4.55重量％、约4.6重量％、约4.65重量％、约4.7重 量％、约4.75重量％、约4.8重量％、约4.85重量％、约4.9重量％、约4.95重量％、约5重量％ 的乳化剂。
[0061 ]在一个实施方案中，所述药物组合物包含稳定剂。在一个实施方案中，所述药物组 合物包含约0.1重量％至约5重量％的稳定剂，例如约0.1重量％、约0.11重量％、约0.12重 量％、约0.13重量％、约0.14重量％、约0.15重量％、约0.16重量％、约0.17重量％、约0.18 重量％、约0.19重量％、约0.2重量％、约0.21重量％、约0.22重量％、约0.23重量％、约0.24 重量％、约0.25重量％、约0.26重量％、约0.27重量％、约0.28重量％、约0.29重量％、约0.3 重量％、约0.31重量％、约0.32重量％、约0.33重量％、约0.:34重量％、约0.35重量％、约 0.36重量％、约0.37重量％、约0.38重量％、约0.39重量％、约0.4重量％、约0.41重量％、约 0.42重量％、约0.43重量％、约0.44重量％、约0.45重量％、约0.46重量％、约0.47重量％、 约0.48重量％、约0.49重量％、约0.5重量％、约0.51重量％、约0.52重量％、约0.53重量％、 约0.54重量％、约0.55重量％、约0.56重量％、约0.57重量％、约0.58重量％、约0.59重 量％、约0.6重量％、约0.61重量％、约0.62重量％、约0.63重量％、约0.64重量％、约0.65重 量％、约0.66重量％、约0.67重量％、约0.68重量％、约0.69重量％、约0.7重量％、约0.71重 量％、约0.72重量％、约0.73重量％、约0.74重量％、约0.75重量％、约0.76重量％、约0.77 重量％、约0.78重量％、约0.79重量％、约0.8重量％、约0.81重量％、约0.82重量％、约0.83 重量％、约0.84重量％、约0.85重量％、约0.86重量％、约0.87重量％、约0.88重量％、约 0.89重量％、约0.9重量％、约0.91重量％、约0.92重量％、约0.93重量％、约0.94重量％、约 0.95重量％、约0.96重量％、约0.97重量％、约0.98重量％、约0.99重量％、约1重量％、约 1.01重量％、约1.02重量％、约1.03重量％、约1.04重量％、约1.05重量％、约1.06重量％、 约1.07重量％、约1.08重量％、约1.09重量％、约1.1重量％、约1.11重量％、约1.12重量％、 约1.13重量％、约1.14重量％、约1.15重量％、约1.16重量％、约1.17重量％、约1.18重 量％、约1.19重量％、约1.2重量％、约1.21重量％、约1.22重量％、约1.23重量％、约1.24重 量％、约1.25重量％、约1.26重量％、约1.27重量％、约1.28重量％、约1.29重量％、约1.3重 量％、约1.31重量％、约1.32重量％、约1.33重量％、约1.34重量％、约1.35重量％、约1.36 重量％、约1.37重量％、约1.38重量％、约1.39重量％、约1.4重量％、约1.41重量％、约1.42 重量％、约1.43重量％、约1.44重量％、约1.45重量％、约1.46重量％、约1.47重量％、约 1.48重量％、约1.49重量％、约1.5重量％、约1.51重量％、约1.52重量％、约1.53重量％、约 1.54重量％、约1.55重量％、约1.56重量％、约1.57重量％、约1.58重量％、约1.59重量％、 约1.6重量％、约1.61重量％、约1.62重量％、约1.63重量％、约1.64重量％、约1.65重量％、 约1.66重量％、约1.67重量％、约1.68重量％、约1.69重量％、约1.7重量％、约1.71重量％、 约1.72重量％、约1.73重量％、约1.74重量％、约1.75重量％、约1.76重量％、约1.77重 量％、约1.78重量％、约1.79重量％、约1.8重量％、约1.81重量％、约1.82重量％、约1.83重 量％、约1.84重量％、约1.85重量％、约1.86重量％、约1.87重量％、约1.88重量％、约1.89 重量％、约1.9重量％、约1.91重量％、约1.92重量％、约1.93重量％、约1.94重量％、约1.95 重量％、约1.96重量％、约1.97重量％、约1.98重量％、约1.99重量％、约2重量％、约2重 量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、 约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重 量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、 约4重量％、约4.1重量％、约4.2重量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约4.6重 量％、约4.7重量％、约4.8重量％、约4.9重量％、或约5重量％的稳定剂。
[0062]在一个实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种抗氧化剂。在一个实施方案 中，所述药物组合物包含约0.01重量％至约2重量％的抗氧化剂，例如约0.01重量％、约 0.02重量％、约0.03重量％、约0.04重量％、约0.05重量％、约0.06重量％、约0.07重量％、 约0.08重量％、约0.09重量％、约0.1重量％、约0.11重量％、约0.12重量％、约0.13重量％、 约0.14重量％、约0.15重量％、约0.16重量％、约0.17重量％、约0.18重量％、约0.19重 量％、约0.2重量％、约0.21重量％、约0.22重量％、约0.23重量％、约0.24重量％、约0.25重 量％、约0.26重量％、约0.27重量％、约0.28重量％、约0.29重量％、约0.3重量％、约0.31重 量％、约0.32重量％、约0.33重量％、约0.34重量％、约0.35重量％、约0.36重量％、约0.37 重量％、约0.38重量％、约0.39重量％、约0.4重量％、约0.41重量％、约0.42重量％、约0.43 重量％、约0.44重量％、约0.45重量％、约0.46重量％、约0.47重量％、约0.48重量％、约 0.49重量％、约0.5重量％、约0.51重量％、约0.52重量％、约0.53重量％、约0.54重量％、约 0.55重量％、约0.56重量％、约0.57重量％、约0.58重量％、约0.59重量％、约0.6重量％、约 0.61重量％、约0.62重量％、约0.63重量％、约0.64重量％、约0.65重量％、约0.66重量％、 约0.67重量％、约0.68重量％、约0.69重量％、约0.7重量％、约0.71重量％、约0.72重量％、 约0.73重量％、约0.74重量％、约0.75重量％、约0.76重量％、约0.77重量％、约0.78重 量％、约0.79重量％、约0.8重量％、约0.81重量％、约0.82重量％、约0.83重量％、约0.84重 量％、约0.85重量％、约0.86重量％、约0.87重量％、约0.88重量％、约0.89重量％、约0.9重 量％、约0.91重量％、约0.92重量％、约0.93重量％、约0.94重量％、约0.95重量％、约0.96 重量％、约0.97重量％、约0.98重量％、约0.99重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重 量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、 约1.9重量％、或约2重量％的一种或多种抗氧化剂。
[0063] 在一个实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂。在一个实施方案中，所述药物组 合物包含约0.1重量％至约5重量％的防腐剂，例如约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重 量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、 约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重 量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.1重量％、约2.2重量％、约 2.3重量％、约2.4重量％、约2.5重量％、约2.6重量％、约2.7重量％、约2.8重量％、约2.9重 量％、约3重量％、约3.1重量％、约3.2重量％、约3.3重量％、约3.4重量％、约3.5重量％、约 3.6重量％、约3.7重量％、约3.8重量％、约3.9重量％、约4重量％、约4.1重量％、约4.2重 量％、约4.3重量％、约4.4重量％、约4.5重量％、约4.6重量％、约4.7重量％、约4.8重量％、 约4.9重量％、或约5重量％的防腐剂。
[0064] 在一个实施方案中，所述药物组合物包含：约50yg/mL至约4,000mg/mL的15-皿PE 中的一种或多种W及任选的第二活性剂。
[0065] 根据本公开供使用的组合物可W被配制成一种或多种剂量单位。术语"剂量单位 (dose unit)"和"剂量单位(dosage unit)"在本文指的是药物组合物的一部分，该部分含 有适用于单次施用W提供治疗作用的量的治疗剂。运样的剂量单位可W每天一次至多次 (即1次至约10次、1次至8次、1次至8次、1次至4次或1次至2次)施用、或按与引出治疗反应所 需同样多的次数施用。
[0066] 在一个实施方案中，如本文所公开的包括例如药物组合物在内的组合物被配制成 气溶胶、胶囊、片剂或其它口服剂型。
[0067] 运样的制剂可W是稳定的并且包含一定量(例如治疗有效量)的15-肥PE与选自由 W下各项组成的组的一种或多种第二活性剂的组合:短效支气管扩张剂（即短效的敦动剂）、 长效支气管扩张剂（即长效的敦动剂）、憐酸二醋酶-4("PDE4")抑制剂、皮质类固醇、白Ξ締 受体括抗剂、桂疲剂W及甲基黄嚷岭。 1.药物代谢动力学/药效动力学
[0068] 如本文所公开的包含15-皿PE的组合物的药物代谢动力学和/或药效动力学可W 通过本领域已知的任何方法来确定。
[0069] 在一个实施方案中，如本文所公开的包含15-皿PE的组合物的药效动力学可W使 用肺疾病或病症的模型来研究。在一个更详细的实施方案中，包含媒介物、阳性对照或15- 肥PE的组合物对受组胺攻击的豚鼠的通气压力的作用用作哮喘中的药效动力学模型。在一 种示例性方法中，首先向豚鼠给予包含媒介物、阳性对照或15-HEPE的组合物，持续屯天。然 后可W使经过处理的豚鼠麻醉并且暴露于雾化的支气管收缩剂W确定15-HEPE是否可W降 低由支气管收缩剂所诱发的通气压力的升高。运用作哮喘和其它肺疾病的有效模型。 2.治疗疾病和/或病症的方法
[0070] 本文所公开的组合物和制剂可W用于治疗包括例如肺疾病和/或病症，如哮喘或 C0PD在内的疾病和/或病症。
[0071] 在一些实施方案中，本发明的组合物呈用于口服递送的固体剂型的形式。合适的 固体剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片剂、咬食混悬片剂、快速分散片剂、巧嚼片 剂、烙片剂、泡腾片剂、双层片剂等）、囊片、胶囊(例如填充有固体和/或液体的软明胶胶囊 或硬明胶胶囊）、散剂(例如包装的散剂、可分配散剂或泡腾散剂）、糖锭、小药囊、扁囊剂、锭 剂、丸剂、颗粒剂、微颗粒剂、封装微颗粒剂、粉末气溶胶制剂、或合理地适用于口服施用的 任何其它固体剂型。
[0072] 在另一个实施方案中，15-HEPEW如下量存在于本发明的组合物中：约扣g至约10， OOOmg、约 25mg 至约 7500mg、50mg 至约 5000mg、约 75mg 至约 2500mg、约 lOOmg 至约 lOOOmg、或约 50yg至约 1 OOOyg，例如约 f5yg、约 1 Oyg、约 15yg、约 20yg、约 25yg、约 30yg、约 35yg、约40yg、约 4 扣g、约 50yg、约 5扣g、约60yg、约6扣g、约 70yg、约 7 f5yg、约 80yg、约 85yg、约 90yg、约 9扣g、约 lOOyg、约 10 扣g、约 IlOyg、约 11 扣g、约 120yg、约 12 扣g、约 130yg、约 13 化g、约 140yg、约 14 扣 g、约150yg、约 15 扣g、约 160yg、约 16 扣g、约 170yg、约 17 扣g、约 180yg、约 18 扣g、约 190yg、约 19 扣 g、约 200yg、约 20 扣 g、约 210yg、约 21 扣 g、约 220yg、约 22 化 g、约 230yg、约 23 扣 g、约 240μ 邑、约24扣旨、约25化旨、约25扣旨、约26化旨、约26扣旨、约27化旨、约27扣旨、约28化旨、约28化邑、约 290yg、约 29 扣 g、约 300yg、约 30 扣 g、约 310yg、约 31 扣 g、约 320yg、约 32 化 g、约 330yg、约 33 扣 邑、约34化旨、约34扣旨、约35化旨、约35扣旨、约36化旨、约36扣旨、约37化旨、约37扣旨、约38化邑、约 38 扣g、约 390yg、约 39扣g、约 400yg、约 40扣g、约410yg、约41f5yg、约420yg、约42 扣g、约430μ 邑、约43扣旨、约44化旨、约44扣旨、约45化旨、约45扣旨、约46化旨、约46扣旨、约47化旨、约47化邑、约 48化旨、约48扣旨、约49化旨、约49扣旨、约50化旨、约50扣旨、约51化旨、约51化旨、约52化旨、约52扣 邑、约53化旨、约53扣旨、约54化旨、约54扣旨、约55化旨、约55扣旨、约56化旨、约56扣旨、约57化邑、约 57扣g、约 580yg、约 58扣g、约 590yg、约59扣g、约600yg、约60f5yg、约610yg、约61 扣g、约620μ 邑、约62扣旨、约63化旨、约63扣旨、约64化旨、约64扣旨、约65化旨、约65扣旨、约66化旨、约66化邑、约 67化旨、约67扣旨、约68化旨、约68扣旨、约69化旨、约69扣旨、约70化旨、约70化旨、约71化旨、约71扣 邑、约72化旨、约72扣旨、约73化旨、约73扣旨、约74化旨、约74扣旨、约75化旨、约75扣旨、约76化邑、约 76扣g、约770yg、约77扣g、约780yg、约78扣g、约 790yg、约 79f5yg、约 800yg、约80 扣g、约810μ 邑、约81扣旨、约82化旨、约82扣旨、约83化旨、约83扣旨、约84化旨、约84扣旨、约85化旨、约85化邑、约 86化旨、约86扣旨、约87化旨、约87扣旨、约88化旨、约88扣旨、约89化旨、约89化旨、约90化旨、约90扣 邑、约91化旨、约91扣旨、约92化旨、约92扣旨、约93化旨、约93扣旨、约94化旨、约94扣旨、约95化邑、约 95 扣g、约 960yg、约 96f5yg、约 970yg、约 97 扣g、约 980yg、约 98f5yg、约 990yg、约 99 扣g、约 ΙΟΟΟμ g、约 5mg、约1Omg、约15mg、约 20mg、约 25mg、约 50mg、约 75mg、约1OOmg、约125mg、约150mg、约 175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约 400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约 625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约 850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约lOOOmg、约1025mg、约1050mg、约 1075mg、约llOOmg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约 1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约 1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约leOOmg、约1625mg、约1650mg、约 1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约ISOOmg、约1825mg、约1850mg、约 1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约 2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约 2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约 2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约 2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约 2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约 3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约 3275mg、约 3300mg、约 3325mg、约 3350mg、约 3375mg、约：3400mg、约：3425mg、约：3450mg、约 3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约 3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约 3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约 4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约 4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约 4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约 4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约 4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约SOOOmg、约5025mg、约5050mg、约 5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约 5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约 5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约 5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约 5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约 6075mg、约eiOOmg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约 6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约 6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约 6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约 6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约 7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约 7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约 7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约 7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约 7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约SOOOmg、约8025mg、约8050mg、约 8075mg、约SlOOmg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约 8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约 8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约 8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约 8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约 9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约 9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约 9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约 9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约 9875mg、约 9900mg、约 9925mg、约 9950mg、约 9975mg、或约 10,000mg。
[0073] 在一个实施方案中，本发明的组合物含有不多于约10重量％、不多于约9重量％、 不多于约8重量％、不多于约7重量％、不多于约6重量％、不多于约5重量％、不多于约4重 量％、不多于约3重量％、不多于约2重量％、不多于约1重量％、或不多于约0.5重量％的其 它ω -3脂肪酸，如二十碳五締酸、α亚麻酸、二十二碳六締酸、二十二碳五締酸或其衍生物。
[0074] 在另一个实施方案中，15-皿ΡΕ占本发明的组合物中存在的所有脂肪酸的至少约 60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97 重量％、至少约98重量％、至少约99重量％、或100重量％。
[0075] 在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗由15-皿ΡΕ介导的疾病或病症的 方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含15-皿ΡΕ的药物组合物。在一些实施方案 中，所述药物组合物包含约50yg/mL至约1，000yg/mL的15-皿ΡΕ，例如约50yg/mL、约60yg/ mL、约 70yg/mL、约 80yg/mL、约 90yg/mL、约1OOyg/mL、约11Oyg/mL、约120yg/mL、约130yg/mL、 约140yg/mL、约150yg/mL、约160yg/mL、约170yg/mL、约180yg/mL、约190yg/mL、约 200yg/mL、 约 21Oyg/mL、约 220yg/mL、约 230yg/mL、约 240yg/mL、约 250yg/mL、约 260yg/mL、约 270yg/mL、 约 280yg/mL、约 290yg/mL、约 300yg/mL、约 31Oyg/mL、约 320yg/mL、约 330yg/mL、约 340yg/mL、 约350yg/mL、约360yg/mL、约370yg/mL、约380yg/mL、约390yg/mL、约400yg/mL、约41Oyg/mL、 约 420yg/mL、约 430yg/mL、约440yg/mL、约450yg/mL、约 460yg/mL、约 470yg/mL、约480yg/mL、 约 490yg/mL、约 500yg/mL、约 51Oyg/mL、约 5 20yg/mL、约 530yg/mL、约 540yg/mL、约 5 50yg/mL、 约 560yg/mL、约 570yg/mL、约 580yg/mL、约 590yg/mL、约 600yg/mL、约 61Oyg/mL、约6 20yg/mL、 约630yg/mL、约640yg/mL、约650yg/mL、约660yg/mL、约670yg/mL、约680yg/mL、约690yg/mL、 约700yg/mL、约710yg/mL、约720yg/mL、约730yg/mL、约740yg/mL、约750yg/mL、约760yg/mL、 约770yg/mL、约780yg/mL、约790yg/mL、约800yg/mL、约810yg/mL、约820yg/mL、约830yg/mL、 约 840yg/mL、约 850yg/mL、约 860yg/mL、约870yg/mL、约 880yg/mL、约 890yg/mL、约 900yg/mL、 约910yg/mL、约920yg/mL、约930yg/mL、约940yg/mL、约950yg/mL、约960yg/mL、约970yg/mL、 约98化g/mL、约99化g/mL、或约lOOOyg/mL。在一些实施方案中，每天向受试者施用约扣g至 约4, OOOmg的15-皿PE，例如约5微克/天至约10,000毫克/天、约25毫克/天至约7500毫克/ 天、50毫克/天至约5000毫克/天、约75毫克/天至约2500毫克/天、约100毫克/天至约1000毫 克/天、或约50微克/天至约1000微克/天，例如约5微克/天、约10微克/天、约15微克/天、约 20微克/天、约25微克/天、约30微克/天、约35微克/天、约40微克/天、约45微克/天、约50微 克/天、约55微克/天、约60微克/天、约65微克/天、约70微克/天、约75微克/天、约80微克/ 天、约85微克/天、约90微克/天、约95微克/天、约100微克/天、约105微克/天、约110微克/ 天、约115微克/天、约120微克/天、约125微克/天、约130微克/天、约135微克/天、约140微 克/天、约145微克/天、约150微克/天、约155微克/天、约160微克/天、约165微克/天、约170 微克/天、约175微克/天、约180微克/天、约185微克/天、约190微克/天、约195微克/天、约 200微克/天、约205微克/天、约210微克/天、约215微克/天、约220微克/天、约225微克/天、 约230微克/天、约235微克/天、约240微克/天、约245微克/天、约250微克/天、约255微克/ 天、约260微克/天、约265微克/天、约270微克/天、约275微克/天、约280微克/天、约285微 克/天、约290微克/天、约295微克/天、约300微克/天、约305微克/天、约310微克/天、约315 微克/天、约320微克/天、约325微克/天、约330微克/天、约335微克/天、约340微克/天、约 345微克/天、约350微克/天、约355微克/天、约360微克/天、约365微克/天、约370微克/天、 约375微克/天、约380微克/天、约385微克/天、约390微克/天、约395微克/天、约400微克/ 天、约405微克/天、约410微克/天、约415微克/天、约420微克/天、约425微克/天、约430微 克/天、约435微克/天、约440微克/天、约445微克/天、约450微克/天、约455微克/天、约460 微克/天、约465微克/天、约470微克/天、约475微克/天、约480微克/天、约485微克/天、约 490微克/天、约495微克/天、约500微克/天、约505微克/天、约510微克/天、约515微克/天、 约520微克/天、约525微克/天、约530微克/天、约535微克/天、约540微克/天、约545微克/ 天、约550微克/天、约555微克/天、约560微克/天、约565微克/天、约570微克/天、约575微 克/天、约580微克/天、约585微克/天、约590微克/天、约595微克/天、约600微克/天、约605 微克/天、约610微克/天、约615微克/天、约620微克/天、约625微克/天、约630微克/天、约 635微克/天、约640微克/天、约645微克/天、约650微克/天、约655微克/天、约660微克/天、 约665微克/天、约670微克/天、约675微克/天、约680微克/天、约685微克/天、约690微克/ 天、约695微克/天、约700微克/天、约705微克/天、约710微克/天、约715微克/天、约720微 克/天、约725微克/天、约730微克/天、约735微克/天、约740微克/天、约745微克/天、约750 微克/天、约755微克/天、约760微克/天、约765微克/天、约770微克/天、约775微克/天、约 780微克/天、约785微克/天、约790微克/天、约795微克/天、约800微克/天、约805微克/天、 约810微克/天、约815微克/天、约820微克/天、约825微克/天、约830微克/天、约835微克/ 天、约840微克/天、约845微克/天、约850微克/天、约855微克/天、约860微克/天、约865微 克/天、约870微克/天、约875微克/天、约880微克/天、约885微克/天、约890微克/天、约895 微克/天、约900微克/天、约905微克/天、约910微克/天、约915微克/天、约920微克/天、约 925微克/天、约930微克/天、约935微克/天、约940微克/天、约945微克/天、约950微克/天、 约955微克/天、约960微克/天、约965微克/天、约970微克/天、约975微克/天、约980微克/ 天、约985微克/天、约990微克/天、约995微克/天、约1000微克/天、约5毫克/天、约10毫克/ 天、约15毫克/天、约20毫克/天、约25毫克/天、约50毫克/天、约75毫克/天、约100毫克/天、 约125毫克/天、约150毫克/天、约175毫克/天、约200毫克/天、约225毫克/天、约250毫克/ 天、约275毫克/天、约300毫克/天、约325毫克/天、约350毫克/天、约375毫克/天、约400毫 克/天、约425毫克/天、约450毫克/天、约475毫克/天、约500毫克/天、约525毫克/天、约550 毫克/天、约575毫克/天、约600毫克/天、约625毫克/天、约650毫克/天、约675毫克/天、约 700毫克/天、约725毫克/天、约750毫克/天、约775毫克/天、约800毫克/天、约825毫克/天、 约850毫克/天、约875毫克/天、约900毫克/天、约925毫克/天、约950毫克/天、约975毫克/ 天、约1000毫克/天、约1025毫克/天、约1050毫克/天、约1075毫克/天、约1100毫克/天、约 1025毫克/天、约1050毫克/天、约1075毫克/天、约1200毫克/天、约1225毫克/天、约1250毫 克/天、约1275毫克/天、约1300毫克/天、约1325毫克/天、约1350毫克/天、约1375毫克/天、 约1400毫克/天、约1425毫克/天、约1450毫克/天、约1475毫克/天、约1500毫克/天、约1525 毫克/天、约1550毫克/天、约1575毫克/天、约1600毫克/天、约1625毫克/天、约1650毫克/ 天、约1675毫克/天、约1700毫克/天、约1725毫克/天、约1750毫克/天、约1775毫克/天、约 1800毫克/天、约1825毫克/天、约1850毫克/天、约1875毫克/天、约1900毫克/天、约1925毫 克/天、约1950毫克/天、约1975毫克/天、约2000毫克/天、约2025毫克/天、约2050毫克/天、 约2075毫克/天、约2100毫克/天、约2125毫克/天、约2150毫克/天、约2175毫克/天、约2200 毫克/天、约2225毫克/天、约2250毫克/天、约2275毫克/天、约2300毫克/天、约2325毫克/ 天、约2350毫克/天、约2375毫克/天、约2400毫克/天、约2425毫克/天、约2450毫克/天、约 2475毫克/天、约2500毫克/天、约2525毫克/天、约2550毫克/天、约2575毫克/天、约2600毫 克/天、约2625毫克/天、约2650毫克/天、约2675毫克/天、约2700毫克/天、约2725毫克/天、 约2750毫克/天、约2775毫克/天、约2800毫克/天、约2825毫克/天、约2850毫克/天、约2875 毫克/天、约2900毫克/天、约2925毫克/天、约2950毫克/天、约2975毫克/天、约3000毫克/ 天、约3025毫克/天、约3050毫克/天、约3075毫克/天、约3100毫克/天、约3125毫克/天、约 3150毫克/天、约3175毫克/天、约3200毫克/天、约3225毫克/天、约3250毫克/天、约3275毫 克/天、约3300毫克/天、约3325毫克/天、约3350毫克/天、约3375毫克/天、约3400毫克/天、 约3425毫克/天、约3450毫克/天、约3475毫克/天、约3500毫克/天、约3525毫克/天、约3550 毫克/天、约3575毫克/天、约3600毫克/天、约3625毫克/天、约3650毫克/天、约3675毫克/ 天、约3700毫克/天、约3725毫克/天、约3750毫克/天、约3775毫克/天、约3800毫克/天、约 3825毫克/天、约3850毫克/天、约3875毫克/天、约3900毫克/天、约3925毫克/天、约3950毫 克/天、约3975毫克/天、或约4000毫克/天。
[0076] 在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过干粉吸入器施用的干粉形式。 在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过计量剂量吸入器施用的粉末形式。在一 些实施方案中，所述药物组合物还包含推进剂。在一些实施方案中，所述推进剂是1，1，1,2- 四氣乙烧。
[0077] 在一些实施方案中，所述药物组合物呈适用于通过喷雾器施用的形式。在一些实 施方案中，所述药物组合物是包含溶剂体系的溶液。在一些实施方案中，所述溶剂体系包含 醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系包含多 元醇。在一些实施方案中，所述溶剂体系不包括多元醇。在一些实施方案中，所述药物组合 物是混悬液。
[0078] 在一些实施方案中，本公开的方法还包括在施用所述药物组合物之前测定所述受 试者的第一用力呼气量（"FEV")值；W及在施用所述药物组合物后测定所述受试者的第二 FEV值。在一些实施方案中，所述第二FEV值大于或显著大于所述第一FEV值。在一些实施方 案中，第一阳V值和第二FEV值是受试者在0.5秒、1.0秒（即叩EV。、2.0秒或3.0秒内用力呼 出的空气的体积。
[0079] 在一些实施方案中，本公开的方法还包括在施用所述药物组合物之前测定所述受 试者的第一FEVi/FVC(用力肺活量)值；W及在施用所述药物组合物后测定所述受试者的第 二阳Vi/FVC值。在一些实施方案中，所述第二阳Vi/FVC值大于或显著大于所述第一FEVi/FVC 值。在一些实施方案中，所述第一FEVi/FVC值不大于约70%。在一些实施方案中，所述第二 FEVi/FVC值大于约70%。在一些实施方案中，所述第一FEVi/FVC值是在施用支气管扩张药物 后测定的。
[0080] 在一些实施方案中，所述受试者是男性并且所述第一FEVi/FVC值不大于与所述受 试者具有相似的年龄和身体构成的男性的预测FEVi/FVC值的约88%。在一些实施方案中， 所述受试者是女性并且所述第一 FEVi/FVC值不大于与所述受试者具有相似的年龄和身体 构成的女性的预测FEVi/FVC值的约89 %。
[0081] 在一些实施方案中，所述疾病或病症选自由C0PD或哮喘组成的组。在一些实施方 案中，所述疾病或病症是C0PD。在一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘。
[0082] 在一些实施方案中，根据本公开的方法还包括施用(包括共同施用）第二活性剂。 在一些实施方案中，所述第二活性剂选自由W下各项组成的组:短效支气管扩张剂（即短效 0激动剂）、长效支气管扩张剂（即长效的敦动剂）、憐酸二醋酶-4("PDE4")抑制剂、皮质类固 醇、白Ξ締受体括抗剂、桂疲剂W及甲基黄嚷岭。在一些实施方案中，将所述第二活性剂与 包含15-HEPE的药物组合物共同配制。在一些实施方案中，将所述第二活性剂单独配制并且 与包含15-皿PE的药物组合物共同施用。如本文所用的术语"共同施用"包括将所述第二活 性剂与包含15-HEPE的药物组合物同时、并行、相隔W下时间施用：1小时内、2小时内、3小时 内、4小时、5小时内、6小时内、7小时内、8小时内、9小时内、10小时内、11小时内、12小时内、 13小时内、14小时内、15小时内、16小时内、17小时内、18小时内、19小时内、20小时内、21小 时内、22小时内、23小时内、或24小时内。
[0083] 在一个实施方案中，所述方法包括每天一次、每天两次、每天Ξ次、或每天多于Ξ 次施用如本文所公开的药物组合物。
[0084] 在一个实施方案中，例如在W下时间段内进行根据本公开的治疗后，所治疗的受 试者表现出FEV值改善、FCV值改善、或其组合:约1周至约200周、约1周至约100周、约1周至 约80周、约1周至约50周、约1周至约40周、约1周至约20周、约1周至约15周、约1周至约12周、 约1周至约10周、约1周至约5周、约1周至约2周或约1周。
[0085]如本文所用的"治疗（treating)"或"治疗（treatment)"疾病、病症、或病况至少部 分地包括：（1)预防所述疾病、病症或病况，即使得暴露于或易患所述疾病、病症或病况，但 尚未遭受或表现出所述疾病、病症或病况的症状的哺乳动物不产生所述疾病、病症或病况 的临床症状；（2)抑制所述疾病、病症、或病况，即阻止或减少所述疾病、病症、或病况或它的 临床症状的产生;或(3)缓解所述疾病、病症、或病况，即使得所述疾病、病症、或病况或它的 临床症状消退。关于给定的疾病或病症的术语"预防"意指:在疾病没有出现的情况下防止 疾病开始产生;防止可能易患所述病症或疾病，但是尚未被诊断为患有所述病症或疾病的 受试者出现所述疾病或病症;和/或在已经存在的情况下防止疾病/病症进一步发展。
[0086]如本文所用的"有效量"指的是活性组合物向受试者赋予治疗作用所需的量。如本 文所用的"治疗有效量"指的是所施用的药剂或化合物的足够的量，所述量将在某种程度上 缓解所治疗的疾病、病症、或病况的症状中的一种或多种。在一些实施方案中，结果是减轻 和/或缓和疾病的体征、症状、或病因、或生物系统的任何其它所期望的改变。举例来说，在 一些实施方案中，用于治疗用途的"有效量"是包括如本文所公开的化合物的组合物在没有 过度的不良副作用的情况下使得疾病症状出现临床上显著的减少所需的量。在一些实施方 案中，在任何个体情况下适当的"有效量"是使用诸如剂量递增研究的技术来确定的。术语 "治疗有效量"包括例如预防有效量。在其它实施方案中，本文所公开的化合物的"有效量" 是有效实现所期望的药理作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。在其它实施方案 中，应当了解的是，"有效量"或"治疗有效量"在受试者之间不同，运是因为在受试者的代 谢、年龄、体重、一般情况、所治疗的病况、所治疗的病况的严重程度、W及处方医师的判断 方面存在差异。在本发明的上下文中，术语"药学上可接受的"意指所考虑的物质不会对受 试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分相互作用。
[0087] 在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗、减轻肺疾病或病症的症状、减缓肺 疾病或病症进展或促进肺疾病或病症消退的方法，所述肺疾病或病症诸如哮喘或C0PD。
[0088] 在一个实施方案中，本公开提供了一种减少或预防与第二活性剂的施用相关的副 作用的方法。本文所公开的某些第二活性剂的施用已经与各种不耐受症状相关，所述症状 诸如但不限于：口咽、口腔、粘膜组织等的刺激性;头痛；恶屯、；胃部不适;重度过敏性反应 (皮疹;麻疹;呼吸困难;胸闷；口、面部、嘴唇或舌头肿胀）；尿中有血;血性呕吐物;腹泻；眩 晕;兴奋;呼吸急促;屯、跳快速/不齐;潮红；口渴或排尿增多；易怒;肌肉抽摇;胸评评跳;躁 动;癒痛发作；胃疼;睡眠问题；W及呕吐。在一个实施方案中，如本文所公开的减少与第二 活性剂的施用相关的副作用的方法包括中止包含所述第二活性剂的第一药物组合物的施 用W及向受试者施用如本文所公开的包含15-肥PE的第二药物组合物。在一个实施方案中， 所述第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所述量低于所述第一药物组合物中该相同 的第二活性剂的量。在一个实施方案中，所述第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所 述量大约等于或等于所述第一药物组合物中该第二活性剂的量。在一个实施方案中，所述 第二药物组合物包括如下量的第二活性剂，所述量大于所述第一药物组合物中该第二活性 剂的量。在一个实施方案中，所述第二药物组合物不包括所述第二活性剂;基本上不包括所 述第二活性剂;或大体上不包括所述第二活性剂。
[0089] 在没有进一步说明的情况下，据信本领域的普通技术人员可W使用前述说明和下 列说明性实施例来制备和利用本公开的药剂W及实施要求保护的方法。提供W下工作实施 例W有助于实施本公开，并且不应当被视为W任何方式限制本公开的其余部分。 实施例 实施例1:在豚鼠中在长期暴露于15-HEPE后组胺诱发的支气管收缩的体内研究
[0090] 豚鼠由于它们的呼吸道敏感性W及它们具有与在人类中所观测到的呼吸道反应 相似的呼吸道反应的表现而是呼吸道研究中的一种可靠的动物模型。豚鼠具有发育良好的 支气管平滑肌隔室，运对于运一研究的目的来说是不可缺少的。
[0091 ] 运一研究设计是基于当前的国际协调会议（International Conference on 化;rmonization，ICH)S方协调指导原则（化rmonized Tripartite Guidelines)[ICH S7A] 和用于测试药物化合物的普遍接受的程序。
[0092]使体重为约450g-500g的成年雄性哈德莱化adley)豚鼠在开始经口灌胃之日前 适应最少5天。在适应阶段期间将动物分配到四组(低剂量、高剂量、媒介物W及阳性对照） 中的一组中并且按组双重圈养。 A. 测试制品溶液的制备
[0093] 使用橄揽油作为媒介物来配制测试制品。配制低剂量和高剂量的15-皿PE(50mg/ kg和500mg/kg)。 B. 阳性对照溶液的制备
[0094] 在水溶液中制备班布特罗的Img/ml原液，然后针对媒介物影响在灌胃注射器中将 它与橄揽油混合。将原液储存在-20°C，但是在室溫下使用并且认为它在实验的持续时间内 是稳定的。 C. 支气管收缩剂的制备
[009引在盐水溶液（0.9 %NaCl)中制备二盐酸组胺（西格玛奥德里奇公司（Sigma A1化ich))的化g/ml原液。将原液储存在4°C。失效期被设定在制备后的14天。 0·研究设计
[0096] 阳性对照(班布特罗0.27毫克/公斤/天)和加压剂(组胺0.184yg/kg、0.919yg/kg W及1.8化g/kg)的浓度是基于参考文献选择的。
[0097] 每一组通过使用1ml注射器经口灌胃来接受指定的化合物。给药方案如下： ?媒介物(橄揽油） ?班布特罗0.27毫克/公斤/天 ? 15-肥阳50毫克/公斤/天 ? 15-肥阳500毫克/公斤/天
[0098] 每天一次施用原液，持续连续屯天。在给药第屯天时，在经口喂养后两小时之时动 物接受手术。记录所有的动物护理和动物饲养所维护，将记录存放在测试设施处。
[0099] 通过腹膜内注射聚氨醋（1.5g/kg)使豚鼠麻醉。进行气管切开术并且在整个实验 期间对动物进行机械通气。记录通气压力并且针对支气管疫李的体征进行分析。将脉搏血 氧仪附接到每一只动物的后爪W获得麻醉的豚鼠的屯、搏和氧饱和度W连续监测动物在手 术程序期间的一般情况。在基线测量后，使Ξ个剂量的组胺(0.184yg/kg、0.91化g/kgW及 1.84yg/kg)雾化(恒定体积潮气，每分钟60次呼吸，7.5毫升/秒），在每个剂量之间有20分钟 的间隔时间或直到达到稳态为止。在攻击后约1小时的时间段内连续地监测呼吸阻力、屯、 率、W及氧饱和度。在实验结束时，通过放血使动物安乐死。 E.结果和分析
[0100] 使用运行Microsoft Windows的联网的个人计算机来进行数据采集。采集软件是 Axon Instruments公司的Axoscope 10.2eAxoscope 10.2已经在其中使用它的相关背景下 被充分验证W用于运一研究。
[0101 ] 使用被安装在运行Microsoft Windows的联网的个人计算机上的Clampfit 10.2.0.14分析软件(Axon Instruments公司）eClampf it 10.2.0.14已经在其中使用它的 相关背景下被充分验证。用于图示的图形软件是被安装在运行Microsoft Windows的联网 的个人计算机上的Microsoft Office Excel 2007。连续地记录通气压力（呼吸阻力）并且 使用它来计算平均呼吸阻力。单因素方差分析(one-way AN0VA)在实验组间比较暴露前和 暴露后参数。在P《〇. 05时，被确认有统计显著性。 表1:在用媒介物灌胃连续屯天后在雾化的组胺剂量后通气压力(mm Hg)相对于基线的 变化。
表2:在用班布特罗(ο. 27毫克/公斤/天)灌胃连续屯天后在雾化的组胺剂量后通气压 力(mm Hg)相对于基线的变化。
表3:在用15-皿PE(50毫克/公斤/天）灌胃连续屯天后在雾化的组胺剂量后通气压力 (mm Hg)相对于基线的变化。
表4:在用15-HEPE(500毫克/公斤/天)灌胃连续屯天后在雾化的组胺剂量后通气压力 (mm Hg)相对于基线的变化。
[0102]根据上文，将了解的是，在本文已经出于说明的目的描述了本发明的具体实施方 案，但是可W作出各种改动而不背离本发明的范围。因此，本发明除了受所附权利要求书限 制W外不受限制。
【主权项】
1. 一种用于治疗肺疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含15-HEPE的药物组合物。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约50yg至约4,000mg的15-HEPE。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中向所述受试者施用足以每天向所述受试者提供约 lmg至约2，OOOmg的15-HEPE的量的所述组合物。4. 一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者的肺施用包含 15-HEPE的药物组合物。5. 如权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物包含约50yg/mL至约1，000yg/mL的 15-HEPE。6. 如权利要求4或5所述的方法，其中向所述受试者施用足以每天向所述受试者提供约 5yg至约1，OOOyg的15-HEPE的量的所述组合物。7. 如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下各项组成的 组:哮喘和C0PD。8. 如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含第二活性剂。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述第二活性剂选自由以下各项组成的组:短效支气 管扩张剂、长效支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、祛痰 剂以及甲基黄嘌呤。
【文档编号】A61K31/327GK106029051SQ201580008336
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年1月12日
【发明人】M·曼库, J·克莱麦克斯, K·达菲
【申请人】尊严科学有限公司