专利名称：抗哮喘药物沙美特罗的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗哮喘药物制备方法技术领域，具体涉及一种抗哮喘药物沙美特罗的
制备方法。
背景技术：
沙美特罗(Salmeterol)，化学名2_(羟甲基)_4_[1-羟基_2-[6-(4_苯基丁氧)
己基氨基]乙基]-苯酚，国外关于沙美特罗(Salmeterol)的合成均有报道，如W003074458
中介绍沙美特罗的合成路线如下
上述报道的沙美特罗合成路线虽然短，但是存在反应原料相对较难获得，反应条件相对苛刻，且总收率较低等问题。 又如在法国专利FR2545482也公开了一种沙美特罗的制备方法，其主要合成路线
如下
但是该制备方法存在操作比较繁琐，产率不是很理想等不足。 又在华东师范大学学报(2003年9月，3期)发表的《平喘新药美沙特罗的合成》文献中报道了以对羟基苯乙酮为原料，通过7步反应得到沙美特罗原料药，但该反应路线过长且收率较低，工业化难度大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，而提供一种反应路线短，反应原料易得，且目标终产物收率高的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法。 为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，制备步骤如下 (1)在反应容器中加入对二甲苯作为反应溶剂，再加入1摩尔份的对羟基苯基丙烯酸和2 9摩尔倍的甲醛，然后加入1 3摩尔倍的酸介质，加热反应，反应温度为120 16(TC，反应时间为8 24h，然后冷却到常温，析出沉淀，过滤得固体沉淀物、对固体沉淀物洗涤、干燥得到3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸； (2)将步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加1摩尔份到反应容器中，然后加入1 5摩尔倍的双氧水为氧化剂，再加3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸质量1% 5%的脂肪酶为催化剂，以乙酸乙酯为溶剂进行反应；反应温度为30 45t:，反应时间为24 96h，反应完成后，向反应容器中加入10%的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对上述反应溶液进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干得到油状粗产物，用体积比为乙酸乙酯正己烷=2 : l的洗脱液对油状粗产物进行柱分离，收集产物溶液并减压蒸干，得到无色油状液体3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；
(3)将步骤(2)所得的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛加l摩尔份到反应容器中，然后再加入1 2摩尔倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述两种反应物质量2 10倍的无水乙醇为溶剂，以及加入上述两种反应物质量0. 5 1. 5倍的分子筛，然后加热回流反应10 24h，反应完成后冷却至常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入上述两种反应物1 10摩尔倍的硼氢化钠，至常温搅拌反应12 48h，然后减压蒸干溶剂，向蒸干后的残留物中加入水和二氯甲烷萃取两次，合并萃取的有机层，干燥、过滤，滤液蒸干得到白色固体，然后用体积比为乙酸乙酯甲醇=4 : l的洗脱液对所得的白色固体进行柱色谱分离，得目标产物沙美特罗。 本发明的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其具体合成路线如下
5 上述步骤(l)中的酸性介质为硼酸、5% 35%的盐酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
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上述步骤(2)中的反应温度优选为37°C 。 上述步骤(3)中的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛与4-苯氧丁基己胺的 摩尔比优选为1 : 1. 27。 本发明的优点和有益效果本发明的美沙特罗合成路线新颖，合成路线短，实验操 作方便，目标终产物收率较高，且以容易购得的市售对羟基苯基丙烯酸为起始反应原料，生 产成本较低，可以代替其它合成路线。
具体实施例方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实 施例。 实施例 本发明合成美沙特罗的具体制备步骤如下(1)3-羟甲基-4-羟基_苯基丙烯酸 (2)的合成在500ml单口圆底烧瓶中加入200ml对二甲苯，再加入32. 8克(0. 2mo1)对羟 基苯基丙烯酸、50ml甲醛、25克硼酸(0. 4mo1)，然后加热到15(TC回流12h ;再冷却到常温 析出大量黄色沉淀，过滤，所得沉淀用适量水洗，然后干燥得产物3-羟甲基-4-羟基-苯基 丙烯酸28. 2克，收率80%，熔点(mp) :185. 1 185. 7°C。 (2) 3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛(3)的合成在500ml单口圆底烧瓶中 加入19.4克(O.lmol)步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸、50ml 30%的新 鲜双氧水(0. 4mo1) 、0. 2克脂肪酶以及作为反应溶剂的150ml的乙酸乙酯，然后在37。C左右 反应48h，反应完成后加入200ml 10%的碳酸氢钠水溶液，再加100ml乙酸乙酯进行萃取，
萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，过滤所得的滤液蒸干，得粗油状粗产物，用乙 酸乙酯正己烷=2:l为洗脱液对粗油状粗产物进行硅胶柱层析法纯化分离，收集目标 化合物溶液，将目标化合物溶液减压蒸干，得无色油状液体5克即为产物3-羟甲基-4-羟 基-(b-羟基)-苯丙醛(3)，直接用于下步反应。 (3)沙美特罗(5)的合成在50ml单口圆底烧瓶中加入2. 92克(0. 015mol) 3_羟 甲基-4-羟基-(b-羟基)_苯丙醛，再加入4. 7克(0. 019mol)6-(4-苯基丁氧基)己胺 (4)， 20ml无水乙醇和5克4A分子筛，反应液加热回流12h，然后冷却到常温，过滤除去分 子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入硼氢化钠2克(0. 052mol)，至常温搅拌反应24h，然 后减压蒸干溶剂，在蒸干的残留物中加入50ml水和50ml 二氯甲烷进行萃取(上述操作实 行两次)，合并萃取的有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得白色固体，用乙酸乙 酯甲醇=4 : l为洗脱液对白色固体进行硅胶柱层析法纯化分离，得白色固体(美沙特 罗)2. 8克，收率63%，熔点76 78°C。对目标终产物进行表征NMR(CDC13)， S (ppm) : 1. 29-1. 66 (m， 10H) ， 1. 72 (m， 2H) ， 2. 63 (m， 4H) ， 2. 9-3. 3 (m， 2H) ， 3. 5 (m， 4H) ， 4. 8 (s， 1H) ， 4. 85 (t， 2H) ， 6. 8-7. 7 (m， 8H)。
MS(M+1)416。
权利要求
一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于合成步骤如下(1)在反应容器中加入对二甲苯作为反应溶剂，再加入1摩尔份的对羟基苯基丙烯酸和2～9摩尔倍的甲醛，然后加入1～3摩尔倍的酸介质，加热反应，反应温度为120～160℃，反应时间为8～24h，然后冷却到常温，析出沉淀，过滤得固体沉淀物、对固体沉淀物洗涤、干燥得到3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；(2)将步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加1摩尔份到反应容器中，然后加入1～5摩尔倍的双氧水为氧化剂，再加3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸质量1％～5％的脂肪酶为催化剂，以乙酸乙酯为溶剂进行反应；反应温度为30～45℃，反应时间为24～96h，反应完成后，向反应容器中加入10％的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对上述反应溶液进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干得到油状粗产物，用体积比为乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的洗脱液对油状粗产物进行柱分离，收集产物溶液并减压蒸干，得到无色油状液体3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；(3)将步骤(2)所得的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛加1摩尔份到反应容器中，然后再加入1～2摩尔倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述两种反应物质量2～10倍的无水乙醇为溶剂，以及加入上述两种反应物质量0.5～1.5倍的分子筛，然后加热回流反应10～24h，反应完成后冷却至常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入上述两种反应物1～10摩尔倍的硼氢化钠，至常温搅拌反应12～48h，然后减压蒸干溶剂，向蒸干后的残留物中加入水和二氯甲烷萃取两次，合并萃取的有机层，干燥、过滤，滤液蒸干得到白色固体，然后用体积比为乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的洗脱液对所得的白色固体进行柱色谱分离，得目标产物沙美特罗。
2. 根据权利要求l所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于所述步骤(1) 中的酸性介质为硼酸、5% 35%的盐酸溶液或5% 35%的硫酸溶液。
3. 根据权利要求l所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于所述步骤(2) 中的反应温度为37°C。
4. 根据权利要求l所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于所述步骤(3) 中的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛与4-苯氧丁基己胺的摩尔比为1 : 1.27。
全文摘要
本发明公开一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，步骤为在反应容器中加对二甲苯、对羟基苯基丙烯酸、甲醛、酸介质，加热、冷却、过滤、洗涤、干燥得3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；将3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加到反应容器中，然后加双氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；再将其与6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反应容器中，加热回流、冷却、过滤，然后向滤液中分批加硼氢化钠，常温搅拌，然后蒸干，萃取、合并有机层，干燥、过滤、蒸干得固体，再进行柱色谱分离，得终产物。本发明的合成路线新颖，合成路线短，实验操作方便，目标终产物收率较高且生产成本较低。
文档编号C07C217/10GK101712622SQ20091015458
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月10日 优先权日2009年11月10日
发明者应敏, 张华星, 张晓敏 申请人:浙江万里学院