专利名称：：甲灭酸的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种甲灭酸的合成方法。
背景技术：
：甲灭酸(2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸)是一种非甾体抗炎药，常用来缓解短期中度疼痛，如肌肉痛、头痛、牙痛等(H.G.Brittain，"AnalyticalprofilesofDrugsubstancesandExcipients，，，PP179-211，AcademicPress,NewYork,2002)。另外，甲灭酸还是合成吖啶类抗疟药和抗癌药的前体(S.Girault，P.Grellier,A.BercibarandL.Maes，J.Med.Chem.，43，2646-2654)。Girisha等(H.R.Girishaet.al.JournalofChemicalResearch,2006，342-344)介绍了一种合成甲灭酸的方法。该方法中所用的碱为醋酸钠，催化剂为醋酸铜，价格都比较昂贵，因此生产成本高。而且，主要反应物2，3-二甲基苯胺的摩尔数为邻氯苯甲酸的两倍，原料浪费严重，并且该合成方法中也未提及粗产物的提纯方法，目标产物纯度低，不适合工业化生产。也有制备甲灭酸的文献中报道，采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有机溶剂，并采用季铵盐类的相转移催化剂，不仅增加了生产成本，而上述有机溶剂的使用对环境造成很大的污染，对操作人员也会造成一定伤害，操作安全性低，环境不友好。
发明内容本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，提供一种生产成本低，反应原料利用充分，产物纯度高，环境污染小，操作安全性高，环境友好且适于工业化生产的甲灭酸的合成方法。本发明所述的甲灭酸，其结构如下图所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其合成路线如下图所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为一种甲灭酸的合成方法，其特征在于合成步骤如下(1)向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，混合均匀，加热到9012(TC，搅拌反应1524h;2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.81.5:1，催化剂与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.030.12:l，缚酸剂与邻卤苯甲酸的重量比为o.7i.o:i，水与邻卤苯甲酸的重量比为25:i;(2)然后上述的反应混合物加水稀释，用盐酸酸化，酸化至ra=23，酸化后冷却至室温，然后过滤，并用温水洗涤，得到甲灭酸粗品；(3)将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加入有机溶剂进行重结晶，过滤，然后将过滤所得的固体再次溶解在有机溶剂中再次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。上述步骤(1)所述的邻卤苯甲酸优选为邻氯苯甲酸。上述步骤(1)所述的缚酸剂优选为碳酸钠或碳酸钾。上述步骤(1)所述的催化剂优选为无水硫酸铜或铜粉。上述步骤(1)所述的加热温度优选为10012(TC，进一步优选为100ll(TC。上述步骤(2)所述的温水温度优选为3550°C，进一步优选为3540°C。上述步骤(3)中的有机溶剂优选为二甲基甲酰胺或乙酸。本发明的优点1.本发明采用价格便宜的碳酸钠、碳酸钾作为缚酸剂，采用价格便宜的无水硫酸铜、铜粉作为催化剂，而非采用价格相对较高的季胺盐类相转移催化剂，因此，降低了生产成本；同时反应的主要原料2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.81.5:l，能充分利用原料，物料不浪费。2.本发明甲灭酸的合成方法，制备过程采用水作为反应溶剂，而非采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有机溶剂，不仅有效的降低了生产成本，而且对环境污染小，对操作人员伤害作用也小，操作安全性高，环境友好。3.本发明甲灭酸的合成方法，目标产物产率高，工艺步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，无需复杂的提纯工序，适于工业化生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。实施例1向反应容器中加入500kg邻氯苯甲酸，500kg的2，3_二甲基苯胺，350kg的碳酸钠，25kg的无水硫酸铜和1500kg的水，搅拌均匀，并加热到100ll(TC，在不断搅拌下反应15h;然后将上述的反应混合物加水稀释，用稀盐酸酸化至PH=23，酸化后冷却至室温，然后过滤，滤渣用温度为354(TC温水洗涤，得到720kg的甲灭酸粗品。在反应容器中加入720kg的甲灭酸粗品，然后加入800kg的二甲基甲酰胺回流3h后将溶液冷却至室温，析出固体，再过滤，将过滤得到的固体收集到干净的容器中，过滤得到的固体再次溶解在二甲基甲酰胺中加热回流3h后再冷却到室温，析出淡黄色至白色的高纯度终产物甲灭酸，过滤，然后将过滤得到的固体干燥至恒重，得最终产物甲灭酸615Kg。熔程228230°C，甲灭酸含量>99.0%，收率80%。'HNMR:32.10(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.67-7.90(M，7H，Ar-H)，9.45(S，-NH)13CNMR(DMSO):3170.12,148.69，138.29，137.81，134.11，131.64，131.16，126.35，125.95，122.11，116.18，113.02，111.18,20.11，13.56.实施例2在反应容器中加入500kg邻氯苯甲酸，400Kg的2，3_二甲基苯胺，350kg的碳酸钠，25kg的无水硫酸铜和1500kg的水，混合均匀，加热到9012(TC，在不断搅拌下反应20h。然后上述的反应混合物加水稀释，用稀盐酸酸化至PH=23，酸化后的反应溶液冷却至室温，然后过滤，滤渣用温水洗涤，得到620kg的甲灭酸粗品。在反应容器中加入620kg的甲灭酸粗品，然后加入700kg的乙酸，室温搅拌反应lh后过滤、收集到浅棕色的固体，浅棕色的固体再溶解在600kg的二甲基甲酰胺中，加热回流1小时后冷却到室温，析出淡黄色至白色的纯度高的终产物，干燥至恒重得最终产物甲灭酸490kg。熔程:228230。C，纯度:>99.2%，收率64%。力NMR(DMSO):32.10(S，3H，Me)，2.28(S，3H，Me)，6.68—7.90(M，7H，Ar_H)，9.46(S，-緣13CNMR(DMSO):3170.14,148.69，138.28，137.82，134.12，131.64，131.16，126.35，125.96，122.11，116.19，113.01，111.17,20.13，13.57.实施例3考察2，3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸不同投料配比对目标产物产率的影B向，结果如表1所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>反应条件为碳酸钠0.33mol，硫酸铜0.Olmol和水150g，反应温度90120°C，其他反应条件同实施例l。结果显示当2，3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸的重量比为1:l时，即摩尔比为1.3:1时，目标产物收率最理想。实施例4考察采用不同催化剂，对目标产物最终收率影B向，结果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>权利要求一种甲灭酸的合成方法，其特征在于合成步骤为(1)向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，混合均匀，加热到90～120℃，搅拌反应15～24h；2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.8～1.5∶1，催化剂与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.03～0.12∶1，缚酸剂与邻卤苯甲酸的重量比为0.7～1.0∶1，水与邻卤苯甲酸的重量比为2～5∶1；(2)反应结束后，将上述的反应混合物加水稀释，用盐酸酸化，酸化至PH＝2～3，酸化后冷却至室温，然后过滤，并用温水洗涤滤渣，得到甲灭酸粗品；(3)将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加入有机溶剂进行重结晶，过滤，然后将过滤所得的固体再次溶解在有机溶剂中二次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。2.根据权利要求l所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的邻卤苯甲酸为邻氯苯甲酸。3.根据权利要求l所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。4.根据权利要求l所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的催化剂为无水硫酸铜或铜粉。5.根据权利要求1所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的加热温度为100120°C。6.根据权利要求5所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的加热温度为100ll(TC。7.根据权利要求l所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的温水温度为3550°C。8.根据权利要求7所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的温水温度为3540°C。9.根据权利要求l所述的甲灭酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的有机溶剂为二甲基甲酰胺或乙酸。全文摘要本发明公开一种甲灭酸的合成方法，合成步骤为首先向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，进行反应；然后将上述的反应混合物加水稀释，再酸化至PH＝2～3，冷却至室温，过滤，用温水洗涤滤渣，得甲灭酸粗品；再将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加有机溶剂进行重结晶，过滤，将过滤所得固体再次溶解在有机溶剂中二次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。本发明的甲灭酸的合成方法具有生产成本低，反应原料利用充分，产物纯度高，环境污染小，操作安全性高，环境友好且适于工业化生产的优点。文档编号C07C229/58GK101704761SQ20091015442公开日2010年5月12日申请日期2009年10月23日优先权日2009年10月23日发明者库拉利申请人:宁波斯迈克制药有限公司