专利名称：一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，特别涉及一种由更昔洛 韦-CBZ-L-双缬氨酸酯制备更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯的方法。
背景技术：
缬更昔洛韦(valganciclovir，VGVC)是一种新的抗病毒药物，主要用于治疗HIV 感染者(AIDS患者)因感染巨细胞病毒所致急性视网膜炎；2003年5月扩大了其适应症，用 于预防和治疗器官移植者继发巨细胞病毒感染。本产品最初由罗氏公司研制开发，2001年 3月获美国FDA许可，2001年5月首次在美国上市。该药是更昔洛韦(ganciclovir)的前 体药物，是一种活性更昔洛韦缬氨酸酯，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水 解成更昔洛韦，其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦，但是它的生物利用度却比更昔洛 韦显著提高，其口服吸收的生物利用度为60%以上，是更昔洛韦的10倍，而毒性却大大降 低。缬更昔洛韦的化学名称为( -2-氨基-3-甲基丁酸(R，S) -2- [ (2-氨基-6-氧代-1， 6- 二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯，又称为L-缬氨酸-2-(鸟嘌呤-9-基甲 氧基)-3-羟基丙酯，结构式如式(VI)所示
权利要求
1. 一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的更昔洛韦缬氨酸酯衍生物为如式 V所示的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，其特征在于所述的方法包括以下步骤a在0 60°C温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中， 加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕；所述反应溶剂B为下列一种或任 意几种按任意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、Cl C6的卤代烷 烃或四氢呋喃；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾；b反应液中加入与水不互溶的极性有机溶剂X和酸性介质A的混合体系，进行提取，分 离，取水相用碱的水溶液调节PH值为2 7，搅拌均勻后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛 韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；最后，所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单 缬氨酸酯纯品；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤b按照以下步骤进行 bl调整反应液温度为0 25°C，加入体积比为1 0. 75 1. 5的与水不互溶的极性 有机溶剂X和酸性介质A的混合体系作为萃取剂，充分搅拌后静置分层，得有机相A和水相 A，分离有机相A和水相A，所述的酸性介质A的浓度为2. 5 3. 5mol/L ；b2取水相A用与水不互溶的极性有机溶剂Y萃取，取水层用碱的水溶液调节pH值为2 7，搅拌均勻后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸性介质A为盐酸、硫酸或三氯乙酸。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的步骤bl中得到的有机相A按步骤c进 行如下操作c取有机相A用提取溶剂提取，取水相即得提取液B，所述提取溶剂为反应溶剂B与酸 性介质B按体积比1 0.75 1.5的混合体系，所述酸性介质B为盐酸、硫酸或三氯乙酸， 所述的酸性介质B的浓度为2. 5 3. 5mol/L,所得到的提取液B并入步骤bl得到的水相A 后进行步骤操作。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤1^2按步骤d操作如下d提取液B与水相A合并后，用与水不互溶的极性有机溶剂Z萃取，得有机相C和水相 C，取水相C用碱的水溶液调节pH值为2 7，搅拌均勻后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛 韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤d得到的有机相C按步骤e进行 如下操作e用碱的水溶液调节有机相C的pH值为6 8，静置分层，得有机相D和水相D，取有机 相D水洗，得有机相E和水相E，取有机相E，干燥后蒸干，得到未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双 缬氨酸酯XI。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤e得到所述的未反应的更昔洛 韦-CBZ-L-双缬氨酸酯Xl按f步骤操作f取步骤e得到的未反应的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯Xl按照步骤a、bl、C、d、e重 复操作2 6次，合并每次得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品；最后，得到的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品经纯化处理得到更昔洛韦-CBZ-L-单 缬氨酸酯纯品。
8.如权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于与水不互溶的极性有机溶剂X、与水不 互溶的极性有机溶剂Y或与水不互溶的极性有机溶剂Z各自独立为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷。
9.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，反应完毕是指反应 液中更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯反应至初始更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量的 45 55%。
10.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨 酸酯粗品的纯化处理方法为更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品，在40 90°C下溶于有机 溶剂C，搅拌下加入20 100°C的水中搅拌后过滤，滤饼用20 100°C的水洗涤后烘干，然 后用有机溶剂D结晶，得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂C为下列之一或 任意几种按任意比例的混合二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂 D为下列之一或任意几种按任意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、 Cl C6的卤代烷烃或四氢呋喃。
11.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸 酯粗品的纯化处理方法为更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯粗品用有机溶剂E结晶后，在40°C 90°C下溶于有机溶剂F，搅拌下加入20 100°C的水中，搅拌后过滤，滤饼用20 100°C的水洗涤后烘干，得更昔洛 韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品；所述有机溶剂F为下列之一或任意几种按任意比例的混合 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈；所述有机溶剂E为下列之一或任意几种按任 意比例的混合C3 C4的酮、C3 C8的酯、Cl C4的醇、Cl C6的卤代烷烃或四氢呋喃。
12.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，碱性催化剂与更 昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯的物质的量比为0.2 2 1。
13.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，反应溶剂B为下 列一种或任意几种按任意比例的混合丙酮、甲醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。
14.如权利要求1 7之一所述的方法，其特征在于所述的步骤a中，所述碱性催化剂 为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
15.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤d中，水相C在0 10°C温度下， 用碱调节PH值为2 7，搅拌均勻后过滤，取滤饼水洗、干燥得更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸 酯粗品。
16.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂C为二甲基甲酰胺或二甲 基亚砜，所述的有机溶剂D为甲醇。
17.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂E为甲醇，所述的有机溶剂F为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
全文摘要
本发明公开了一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法，所述的方法为在0～60℃温度下，如式II所示的更昔洛韦-CBZ-L-双缬氨酸酯溶于反应溶剂B中，加入碱性催化剂，保温反应，跟踪监测反应液至反应完毕，然后经过提取、萃取、纯化处理等操作得到更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯纯品。本方法的有益效果在于路线简短，所使用的辅料对环境基本上没有污染，可以得到高纯度的更昔洛韦-CBZ-L-单缬氨酸酯，而且精制后的产物的摩尔收率可以达到50％以上，含量很容易达到99.0％以上，不需要过柱或柱层析等较复杂的手段，非常有利于工业化生产。
文档编号C07D473/18GK102070635SQ20091015428
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月19日 优先权日2009年11月19日
发明者李东兴, 杨振, 王乃星, 王家洪, 范一, 蒲通, 陈恬 申请人:浙江车头制药有限公司