专利名称：香料和风味物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇的新物质，其中相互独立地-(2R/S，3R/S)代表(2R，3R)，(2R，3S)，(2S，3R)或(2S，3S)和-(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)代表(E，1R，2R，6R，7R)或(E，1S，2S，6S，7S)。
本发明另外还涉及具有特别突出的感觉特点的所述化合物的优选构型异构体(非对映体，对映体)以及相应的混合物。
本发明还涉及香料和/或风味物质组合物(风味组合物)，该组合物包括感觉(风味)活性(有效)量的上述化合物(包括有关构型异构体在内)或相应的构型异构体混合物。
本发明还涉及改进香料或风味组合物感觉特点的方法，其中香料或风味组合物的一种或多种组分与感觉有效量的本发明化合物(包括有关构型异构体在内)或相应的混合物混合。
在香料和香味业中通常不断要求合成的香料和风味物质，它们可经济地以恒定均匀的质量制造，在长期存放时即使与其它物质接触也尽可能保持稳定并具有所希望的嗅觉或味觉性质。香料应具有足够强度的舒适的尽可能接近天然的香型并能够有益地影响化妆品和工业消费品的味道。风味物质应有良好相容性，想起喜爱饮食的典型味觉成分或甚至与其一致并能够促进有利地影响食品、口服药物等的味道。寻找满足这些要求的香料和风味物质已证明是件相当费力的事情并通常要求进行广泛的研究，特别是要寻求令人感兴趣的新型香型或风味时。
对技术人员来讲，对合适香料或风味物质的寻找因下列因素而困难—香味或风味的辨别机理不为人知道。
—无法对香味或风味进行客观定量的表征。
—香味和/或风味的辨别与香料和/或风味物质的化学结构之间的关系研究得还不够。
—已知香料或风味物质结构构造上的微小变化经常就会强烈改变嗅觉或味觉性质并损害对人体器官的相容性。
因此，对合适香料或风味物质寻找的结果通常根据研究者的直觉。
本发明的任务是，在考虑到上述的一般性框架条件下给出一种香料和风味物质，它特别地能够赋予常用香料或风味基础组合物一种想到天然檀香木的味道或以有利的方式改进这类组合物已有的味道。
所给出的物质在调配香料或风味剂时应提供给化妆品商或香料商一种目前所用或所描述的香料具有檀香型或檀香木气味的可广泛使用的替代品。在调配的创造性过程中，即一般仅由专家实施的漫长过程，为了达到介绍时已经存在的香味或风味样本，因此还不足够的是千篇一律地使用一种在文献中属于一定气味或风味方面的任意的香料或风味物质。组合物的气味或风味特性因此不能根据添加物准确预测，因为即使组合物组分是已知的，这些组分在混合时会发生不可预见的相互作用。因而，重要的是香料或风味物质与组合物的其它组分的相容性和(附加)影响制好的组合物总体特性的伴生的感管感觉到方面的存在或缺失，而从纯物质的气味描述无法进行特定的预测。
本发明是基于下面意外的发现，即根据下式rac-1(其描述未给出绝对立体化学数据，rac＝外消旋)的本发明的化合物(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环-[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇和根据下式A，ent-A，B，ent-B，C，ent-C，D，ent-D的它们的构型异构体意外地适合用作为香料或风味物质以及解决上述任务。
所描述的本发明化合物的构型异构体分别具有非常令人感兴趣的气味，其中具有构型特征(E，1R，2R，6R，7R)的化合物有明显的檀香型气味，在个别情况下通过次要方面染色，和其中具有构型特征(E，1S，2S，6S，7S)的构型异构体具有真正木香的气味。
在属于特别令人感兴趣的具有构型特征(E，1R，2R，6R，7R)的构型异构体中还有构型特征(2S，3R)的化合物，即式A的化合物，或(2S，3S)的化合物，即式D的化合物，由于它们意外的次要香型气味而对于产生新的香料组合物有特别的意义。这些在下面的实施例中进一步说明。
本发明化合物(由它的8种构型异构体表示)属于在WO 86/03737中描述过的一大类化合物。在该文献实施例2中公开的化合物9-(2-甲基-3-羟基-丁叉基)-2，6-外-三环[5.2.1.02，6]癸烯-3(4)包括总共32种异构体，它们可根据末端五元环(碳原子C2-C6)上双键的位置，环结构C8和侧链C4之间双键的构型(E或Z构型)和其立体化学性(侧链中C2和C3的构型和环结构中手性中心的构型)区分。在WO 86/03737中没有描述相应的异构体或甚至构型异构体，而只是讲到上述化合物的一般形式。使用该文本范围内另外情况下使用的命名法，WO 86/03737中已知的化合物用名称3-甲基-4-[(E/Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇和3-甲基-4-[(E/Z，1RS，2SR，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇来描述(其中E/Z表示E或Z)。意外地表明，在WO 86/03737中已知的化合物的32种异构体中，只有本发明的物质与感觉相关的。相反，总共24种下式的化合物是感觉上无意义的，这些化合物同时是WO 86/03737中已知化合物的代表。
3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(式rac-2)
3-甲基-4-[(Z，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(式rac-3) 和3-甲基-4-[(Z，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(式rac-4) 如果专业人员例如为了改进香料组合物，不是由本发明化合物的一种或多种纯的构型异构体出发，而是由实践中成本低廉得到的不同异构体的混合物开始，则他就要考虑到混合物的感觉性质主要由本发明化合物的构型异构体决定。24种感觉上无意义的异构体(见上)中可能存在的化合物应在感觉方面退到次要地位。特别是使用构型特征(E，1R，2R，6R，7R)的本发明构型异构体时，这种异构体显示出檀香型气味，所给出的香料组合物可很有效地进行感觉上的改进。应注意到，在WO 86/03737的实施例8和10中公开的改进方法在使用(总共包含32种构型异构体的)化合物3-甲基-4-[(E/Z-三环[5.2.1.02，6]癸-3/4-烯-8-亚叉基)丁烷-2-醇时得不到如使用感觉活性量的具有构型特征(E，1R，2R，6R，7R)的本发明化合物得到的改进效果。
下面借助实施例进行解释本发明
实施例1合成步骤(参见所附流程1-11)1.1环状结构单元的合成醇混合物rac-6/rac-7(流程1)根据H.A.Bruson，T.W.Riener(J.Am.Soc.Chem.61，723(1945))的方法由桥-二环戊二烯(rac-5)合成。
乙酸酯混合物rac-8/rac-9(流程1)75g(0.5mol)醇混合物rac-6/rac-7，150ml甲苯和6g碳酸钠在搅拌和回流下与60g(0.59mol)乙酸酐混合。1小时后混合物在80℃与100g水混合并再搅拌15分钟。分离出水相；有机相用苏打溶液中和洗涤和在旋转蒸发器中除去甲苯。剩下94g乙酸酯混合物，根据1H-NMR谱含有比例3∶2的异构体rac-8和rac-9。纯异构体的光谱数据见下面。
氧基乙酸酯rac-10和rac-11(流程1)在156.7g(0.816mol)乙酸酯混合物rac-8/rac-9于1L乙酸和500ml乙酸酐内的溶液中搅拌下加入395g(2.438mol)铬酸钠。得到的溶液在30-35℃搅拌3天。反应物料吸收到500ml甲苯和3L水中；有机相用苏打溶液中和洗涤和在15hPa下除去溶剂。剩下165g粗产物，用一个30cm的维格罗(Vigreux)分馏柱蒸馏；在59.3g乙酸酯混合物rac-8和rac-9的初馏份后在0.5hPa下沸点范围110-118℃内生成84.6g氧基乙酸酯混合物rac-10和rac-11，为无色液体，根据气相色谱图(30m DBWax，100-240℃，6℃/min)含有比例55∶45的异构体rac-10和rac-11。在一个1m的旋转带柱上再次蒸馏得到一种馏份(48.3g)，其中富含的低沸点异构体rac-10根据GC分析为93％；而异构体rac-11直到95％富含留在残余物中(33.2g)；两种物质在冷却时硬化。从叔丁基甲基醚重新结晶得到熔点119-119.5℃的纯rac-10和熔点84.5-85.5℃的纯rac-11，为无色晶体。
乙酸-(1RS，2RS，6SR，7RS，8SR)-3-氧基三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.06(dm，J＝11Hz，1H)，1.36(dm，J＝11Hz，1H)，1.57(ddd，J＝13.5，4.25，2.75Hz，1H)，1.86(ddd，J＝13.5，7，2.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.12(d，J＝5Hz，1H)，2.34(s，1H)，2.48(d，J＝4.25Hz，1H)，
2.75-2.81(m，1H)，4.75(d，J＝7Hz，1H)，6.32(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.53ppm(dd，J＝5.5，2.75Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.2(q)，28.3(t)，37.7(d)，38.2(t)，43.2(d)，46.1(d)，52.2(d)，76.7(d)，137.7(d)，164.1(d)，170.6(s)，210.3ppm(s).
MSm/z(％)＝206(1，M+)，147(11)，146(100)，145(14)，120(17)，118(19)，117(18)，95(47)，91(17)，66(11)，43(38).
乙酸-(1RS，2SR，6RS，7RS，8SR)-5-氧基三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-基酯(rac-11)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.09(dm，J＝11Hz，1H)，1.39(dm，J＝11Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，7，2.5Hz，1H)，2.02(s，3H)，2.14(d，J＝5Hz，1H)，2.30(d，J＝4.5Hz，1H)，2.47(s，1H)，2.70-2.76(m，1H)，4.71(d，J＝7Hz，1H)，6.31(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.55ppm(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.2(q)，28.2(t)，36.9(d)，39.3(t)，43.7(d)，48.4(d)，49.9(d)，75.6(d)，137.6(d)，165.2(d)，170.4(s)，209.9 ppm(s).
MSm/z(％)＝206(7，M+)，164(29)，146(100)，136(29)，135(21)，123(30)，119(24)，118(21)，117(27)，94(28)，91(30)，43(45).
乙酸酯rac-8(流程1)a)14.75g(0.071mol)氧基乙酸酯rac-11在200g乙醇(96体积％)中的溶液与一匙尖碘化铜(I)混合，然后在搅拌和冷却下在20-25℃在30分钟内分批与1.86g(0.049mol)硼氢化钠混合。混合物搅拌45分钟，然后小心加入15％盐酸水解和中和。过滤后在旋转蒸发器上蒸馏出乙醇，残余物吸收到乙醚和水中。分离出水相，有机相用水洗涤和在旋转蒸发器上除去溶剂。剩下14.25g乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-5-羟基三环[5.2.1.0.2，6]癸-8-基酯(rac-12)；根据GC分析不再有起始物。MS(主异构体)m/z(％)＝210(Spur，M+)，150(37)，132(42)，121(29)，109(32)，106(100)，105(29)，91(34)，79(43)，67(34)，66(26)，43(60).
b)14g(0.066mol)上述的羟基乙酸酯和1.2g 4-二甲基氨基吡啶于40ml无水二氯甲烷和14ml无色吡啶中的溶液在0-5℃搅拌下与8.9g(0.078mol)甲磺酰氯混合，在20℃继续搅拌过夜。混合物与50ml水混合，搅拌1小时并接着用二氯甲烷萃取。有机相与10％硫酸洗涤，用苏打溶液中和洗涤和在旋转蒸发器上除去溶剂。剩下19g粗的乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-5-羟基三环[5.2.1.02，6]癸-8-基酯的甲磺酸酯；根据DC分析(环己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。
c)14.4g(0.05mol)上述甲磺酸酯在150ml无水二甲苯(异构体混合物)，1g干燥的溴化锂和15g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯中的溶液回流搅拌3小时。反应物料用水和10％硫酸洗涤，然后用苏打溶液中和洗涤。用一个20cm的Vigreux柱蒸掉二甲苯。根据DC分析(环己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物的残余物(9.4g)在一个微型Vigreux柱上蒸馏。在114-115℃和2hPa生成7.2g乙酸酯rac-8，为无色液体。
乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-8)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.315(br.s，2H)，1.39(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.76(dd，J＝13.5，7Hz，1H)，1.89(dm，J＝17.5Hz，1H)，1.97-2.09(m，2H)，2.005(s，3H)，2.115(s，1H)，2.50-2.62(m，2H)，4.66(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.40-5.46(m，1H)，5.66-5.72ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.4(q)，28.8(t)，39.1(t)，39.3(t)，41.9(d)，42.9(d)，45.9(d)，50.9(d)，77.5(d)，130.9(d)，132.7(d)，170.7ppm(s).
MSm/z(％)＝192(40，M+)，124(81)，117(62)，105(30)，91(45)，83(52)，82(47)，67(48)，66(100)，43(65).
酮rac-13(流程1)酮rac-13的制备类似于下面酮rac-15的制备，即将乙酸酯rac-8或对硝基苯甲酸酯rac-16水解成醇rac-6，接着将之氧化。
(1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(rac-13)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.52(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.655(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝17.5，4Hz，1H)，1.99-2.10(m，2H)，2.33-2.42(m，3H)，2.71(ddm，J＝17.5，9.5Hz，1H)，2.90-2.97(m，1H)，5.42-5.48(m，1H)，5.76-5.81ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝31.0(t)，39.6(t)，41.7(d)，42.3(d)，45.3(t)，50.1(d)，54.0(d)，129.4(d)，133.4(d)，217.5ppm(s).
MSm/z(％)＝148(100，M+)，105(35)，104(26)，92(38)，91(57)，79(49)，78(28)，77(32)，67(21)，66(35).
乙酸酯rac-9(流程1)乙酸酯rac-9的制备类似于上面乙酸酯rac-8的制备，即由氧基乙酸酯rac-10经乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-3-羟基-三环[5.2.1.02，6]癸-8-基酯(rac-14)。
乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-基酯(rac-9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.33(br.s，2H)，1.44(ddd，J＝13.5，4.25，2.5Hz，1H)，1.81(ddd，J＝13.5，7，2Hz，1H)，1.92(dm，J＝17Hz，1H)，2.005(s，3H)，2.02-2.16(m，3H)，2.535(br.d，J＝7.5Hz，1H)，2.62(ddm，J＝17，10Hz，1H)，4.61(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.42-5.47(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.4(q)，28.9(t)，38.9(d)，39.15(t)，39.2(t)，39.5(d)，48.3(d)，54.9(d)，76.9(d)，131.9(d)，132.3(d)，170.8ppm(s).
MSm/z(％)＝192(1，M+)，132(48)，117(22)，104(12)，91(21)，79(14)，77(15)，67(31)，66(100)，43(42)，39(14).
酮rac-15(流程1)a)9.6g(0.05mol)乙酸酯rac-9在50g甲醇中的溶液与5g 50％苛性钠溶液回流搅拌2小时。在旋转蒸发器上蒸去甲醇，残余物吸收到50ml水中和用乙醚萃取。有机相与水洗涤并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩下7.3g醇rac-7。
MSm/z(％)＝150(32，M+)，132(13)，117(18)，106(27)，91(39)，83(20)，79(26)，78(21)，77(24)，67(46)，66(100)，39(24).
b)1.5g(0.01mol)上述醇在100ml二氯甲烷中的溶液与4.5g吡啶鎓二铬酸盐在20-25℃搅拌过夜。反应物料经硅胶过滤，滤液在旋转蒸发器上除去溶剂，在1hPa下用球形管蒸馏。根据GC分析不再有起始物。剩下1.3g酮rac-15。
(1RS，2SR，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-酮(rac-15)1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.53(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.745(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.92(dd，J＝17.5，4Hz，1H)，1.98-2.14(m，2H)，2.33(br.s，1H)，2.40-2.49(m，2H)，2.70(ddm，J＝17.5，10Hz，1H)，2.85-2.92(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，5.76-5.81ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝31.1(t)， 37.9(d)，38.8(t)，39.7(d)，44.9(t)，54.4(d)，56.2(d)，131.6(d)，133.1(d)，217.3ppm(s).
MSm/z(％)＝148(100，M+)，105(28)，104(34)，92(30)，91(55)，82(52)，79(48)，78(29)，77(34)，66(63).
对硝基苯甲酸酯rac-16和rac-17(流程2)75g(0.5mol)醇混合物rac-6/rac-7溶于250ml无水吡啶中，搅拌下在0-5℃于30分钟内分批与115g(0.62mol)4-硝基苯甲酰氯混合，在20℃继续搅拌过夜。混合物与300g水混合、搅拌1小时和然后吸收到300ml甲苯中。分离出水相，有机相用150g 10％的硫酸洗涤两次，用苏打溶液中和洗涤和在旋转蒸发器上除去甲苯。剩下149g无定型固体粗产物，根据1H-NMR谱含有比例59∶41的异构体rac-16和rac-17。从叔丁基甲醚中重复分级结晶，将过量存在并优选结晶的异构体rac-16与富集在母液中的异构体rac-17分开。得到熔点134-134.5℃的纯rac-16，为无色粉末。
4-硝基苯甲酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-16)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(″tm″，J＝11.5Hz，2H)，1.59(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.86-1.99(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.30(br.s，1H)，2.54-2.71(m，2H)，4.96(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.70-5.76(m，1H)，8.18(dm，J＝9Hz，2H)，8.27ppm(dm，J＝9Hz，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝29.1(t)，39.2(t)，39.3(t)，41.9(d)，42.9(d)，46.0(d)，50.8(d)，79.2(d)，123.4(2d)，130.6(2d)，130.7(d)，132.9(d)，136.1(s)，150.4(s).164.3ppm(s).
醇6和乙酸酯ent-8通过对乙酸酯rac-8进行外消旋物酶拆分(流程3)5g脂酶(Porcine Pancreas II型；Sigma公司)搅拌下加入430ml磷酸盐缓冲液(PH＝7)中。30分钟后悬浮液用1N的苛性钠溶液或用稀盐酸调节到PH＝7。接着，滴入11.50g(60mmol)乙酸酯rac-8，悬浮液在20-25℃继续搅拌11天。在此期间，悬浮液以均匀的间隔时间用1N的苛性钠溶液调节到PH＝7和另外补加入总共11g脂酶，反应用气相色谱跟踪并在醇/乙酸酯比例为55∶45时终止。加入500ml水后用甲基叔丁基醚萃取三次，每次300ml。合并的有机相用5％的氯化钠溶液洗涤和之后以硫酸钠干燥。真空除去溶剂后在硅胶60(Merck公司，环己烷/乙酸乙酯95∶5-80∶20)对得到的粗产物进行色谱纯化。得到5.2g(60％ee)富集对映体的乙酸酯ent-8和4.9g(48％ee)富集对映体的醇6。经手性气相色谱法(前柱DBWax，30m，80-240℃，4℃/min；主柱乙基-β-Bicchi，15min，80℃-200℃，1℃/min)测量对映体过量(ee)的6tR＝30.1(74％6)，30.3min(26％ent-6)。
(1R，2R，6R，7R，8S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-醇(6)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19-1.32(m，2H)，1.38(ddd，J＝10.1，1.4，1.4Hz，1H)，1.67(ddd，13.0，7.0，2.4Hz，1H)，1.87(dm，J＝17.2Hz，1H)，1.96(br.d，J＝1.3Hz，2H)，1.98-2.05(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.53(ddddd，J＝17.0，9.6，2.2，2.2，1.3Hz，1H)，3.05(br.s，OH)，3.79(d，J＝6.6Hz，1H)，5.42(dddd，J＝4.6，2.2，2.2，2.2Hz，1H)，5.66ppm(dddd，J＝5.9，2.0，2.0，2.0Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.0(t)，39.2(t)，41.7(t)，42.0(d)，42.9(d)，48.7(d)，51.2(d)，74.5(d)，131.2(d)，132.2ppm(d).
MSm/z(％)＝150(45，M+)，132(38)，117(78)，105(31)，91(60)，83(42)，79(30)，77(32)，67(34)，66(100).
醇ent-6(流程3)5.2g(2.7mmol)富集对映体的乙酸酯ent-8与5ml 50％的苛性钠溶液和35ml甲醇在搅拌和回流下加热2小时。加入100ml水后用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有机相用5％的氯化钠溶液洗涤和以硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上减压除去溶剂，得到的粗产物在硅胶60(Merck公司，环己烷/乙酸乙酯9∶1-8∶2)上色谱纯化。得到4.06g(60％ee)富含对映体的醇ent-6。
对映体过量的ent-6经手性GC(见上面)测定tR＝30.1(20％6)，30.3min(80％ent-6)。
(1S，2S，6S，7S，8R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-醇(ent-6)光谱数据相应于醇6。
樟脑酸酯ent-19(流程3)向4g(27mmol)富含对映体的醇ent-6(60％ee)在40ml吡啶中的溶液中添加5.96g(28mmol)(S)-(-)-樟脑酰氯(ent-18)以及40mg 4-二甲基氨基吡啶并在20-25℃继续搅拌24小时。加入100ml水和用20％硫酸酸化后用乙醚萃取三次，每次50ml。合并的有机相用5％苏打溶液和5％氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后所得非对映体混合物从乙醚中重结晶，其中优选结晶的主要非对映体ent-19被富集(非对映体纯度借助对次要非对映体重要的在78.85或167.0ppm处的13C-NMR信号测定)。重复结晶得到4.31g熔点127.5-128℃的纯樟脑酸酯ent-19，为无色针状物。
经单晶的X射线结构分析测量ent-19的绝对构型。
(1S，4R)-3-氧基-4，7，7-三甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸-(1S，2S，6S，7S，8R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(ent-19)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(s，3H)，1.05(s，3H)，1.11(s，3H)，1.34(s，2H)，1.48(ddd，J＝13.7，4.2，2.2Hz，1H)，1.67(ddd，J＝13.7，4.2，2.2Hz，1H)，1.77-2.00(m，7H)，2.41(ddd，J＝13.3，10.5，4.2Hz，1H)，2.50-2.70(m，2H)，4.83(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，5.44(dddd，J＝5.1，2.4，2.4，2.4Hz，1H)，5.70ppm(dddd，J＝5.9，2.0，2.0，2.0Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝9.7(q)，16.7(q)，16.8(q)，28.85(t)，28.9(t)，30.5(t)，39.0(t)，39.2(t)，41.8(d)，42.9(d)，46.1(d)，50.7(d)，54.1(s)，54.8(s)，78.9(d)，91.0(s)，130.6(d)，133.0(d)，167.1(s)，178.3ppm(s).
樟脑酸酯19(流程3)类似于ent-19的制备，2.32g(15mmol)富集对映体的醇6(48％ee)与3.4g(16mmol)(R)-(+)-樟脑酰氯(18)酯化。处理后，得到的非对映体混合物从乙醚中重结晶。重复结晶得到2.77g熔点为127.5-128℃的纯樟脑酸酯19，为无色针状物。
(1R，4S)-3-氧基-4，7，7-三甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸-(1R，2R，6R，7R，8S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(19)光谱数据相应于酯ent-19。
酮ent-13(流程3)a)4.31g(13mmol)非对映体纯的樟脑酸酯ent-19在50ml甲醇中的溶液与5g 50％苛性钠溶液混合并在搅拌和回流下加热2小时。加入100ml水后用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有机相与5％氯化钠溶液洗涤和之后经硫酸钠干燥。除去溶剂后剩下1.95g(＞98％ee)粗醇rac-6。
经手性GC(见上)测量对映体过量的ent-6tR＝30.1(＜1％6)，30.3min(＞99％ent-6)。
b)1.95g上述粗醇在100ml二氯甲烷中的溶液搅拌下分批与总共6.77g(18mmol)吡啶鎓二铬酸盐混合，之后在20-25℃继续搅拌16小时。反应混合物用硅胶过滤；滤液在旋转蒸发器上除去溶剂，粗产物在硅胶60(Merck公司，环己烷/乙酸乙酯9∶1-8∶2)上色谱纯化得到1.74g酮rac-13。
(1S，2S，6S，7S，8R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(ent-13)光谱数据相应于酮rac-13。
酮13(流程3)类似于ent-13的制备，首先水解2.77g(8.4mmol)非对映体纯的樟脑酸酯19。处理后剩下1.25g(＞98％ee)粗醇6。经手性GC(见上)测量对映体过量的6tR＝30.1(＞99％6)，30.3min(＜1％ent-6)。
然后，1.2g上述粗醇用3.76g吡啶鎓二铬酸盐(10mmol)氧化。处理和硅胶上色谱纯化后得到1.03g酮13。
(1R，2R，6R，7R，8S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(13)光谱数据相应于酮rac-13。
1.2侧链结构单元的合成3-羟基-2-亚甲基-丁酸丁酯(rac-20)(流程4)
根据S.E.Drewes，N.D.Emslie(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2079(1982))的方法合成。
3-羟基-2-亚甲基-丁酸丁酯(rac-20)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.955(t，J＝7.5Hz，3H)，1.355(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，3.53(br.s，1H)，4.175(t，J＝6.5Hz，2H)，4.62(q，J＝6.5Hz，1H)，5.855(t，J＝1.25Hz，1H)，6.20ppm(dd，J＝1.25，0.75Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.7(q)，19.3(t)，22.5(q)，30.7(t)，64.7(t)，66.6(d)，123.6(t)，144.4(s)，166.7ppm(s).
MSm/z(％)＝157(35，M+-15)，101(100)，99(51)，98(46)，83(53)，73(44)，55(54)，43(56)，41(69)，29(96)，27(79).
(2RS，3RS)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)(流程4)25g(0.145mol)3-羟基-2-亚甲基-丁酸丁酯(rac-20)溶于100ml无水二氯甲烷中，充入氮气。加入0.1g[1，4-双(二苯基膦基)-丁烷]-(2，5-降冰片二烯)-四氟硼酸铑(I)(Aldrich公司)后溶液在0.5-1MPa和20-25℃条件下于氢气氛下搅拌3小时。反应物料用滑石粉过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，在1hPa下经球形管蒸馏。剩下24.7g产物，根据GC/MS分析含有98％de的反酯rac-21。
(2RS，3RS)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.165(d，J＝7Hz，3H)，1.205(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，2.465(dq，J＝7，7Hz，1H)，3.26(br.s，1H)，3.905(dq(5 Linien)，J＝6.5，7Hz，1H)，4.11ppm(t，J＝6.5Hz，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.7(q)，13.8(q)，19.2(t)，20.5(q)，30.7(t)，47.2(d)，64.4(t)，69.3(d)，175.9ppm(s).
MSm/z(％)＝159(4，M+-15)，130(13)，103(13)，101(61)，74(100)，73(13)，57(30)，56(34)，45(16)，41(13).
(2RS，3RS)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氢吡喃基醚(rac-23)(流程4)a)17.4g(0.1mol)(2RS，3RS)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)在100ml无水乙醚中的溶液在搅拌下于20-25℃与对甲苯磺酸混合，然后与10g(0.12mol)3，4-二氢-2H-吡喃混合。4小时后反应物料用苏打溶液洗涤并在旋转蒸发器上除去溶剂。借助GC分析，不再含有起始物。剩余25.1g粗的(2RS，3RS)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯的四氢吡喃基醚。MS(例示性非对映体)m/z(％)＝257(Spur，M+-1)，157(11)，101(63)，83(10)，57(16)，56(10)，55(9)，41(10).
b)25g上述粗酯在50ml无水四氢呋喃中的溶液在搅拌下在0-10℃滴入2.3g(0.06mol)铝氢化锂在200ml无水四氢呋喃中的悬浮液中。然后回流下继续搅拌1小时。过量的铝氢化锂在0℃小心地用水分解，之后混合物用Theorit过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂。根据GC分析不再含有起始物。得到17.9g粗的(2SR，3RS)-2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇(rac-22；流程4)。MS(例示性非对映体)m/z(％)＝187(Spur，M+-1)，129(7)，101(19)，85(100)，69(12)，67(10)，57(13)，56(25)，45(12)，43(10)，41(16).
c)9.4g上述粗醇(rac-22)在100ml无水甲苯、125g三乙胺和1g N，N，N′，N′-四甲基己烷-1，6-二胺中的溶液搅拌下在0℃与12.5g(0.06mol)对甲苯磺酰氯混合，在20℃继续搅拌过夜。混合物与100g水混合并搅拌1小时。分离出水相，有机相用10％的硫酸洗涤，用苏打溶液中和洗涤并在旋转蒸发器上除去甲苯。根据GC分析(环己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。剩余17g(2SR，3RS)-2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇的对甲苯磺酸酯。
d)17g上述粗的甲苯磺酸酯在150g无水丙酮、17.4g刚干燥的溴化锂、2.5g碳酸钠和5g分子筛4中的溶液搅拌和隔绝湿气下回流3小时。冷却后混合物用Theorit过滤，滤液与150ml二氯甲烷混合，再用Theorit过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂。根据DC分析(环己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。对粗产物(12.2g)在1hPa下进行球形管蒸馏得到10.5g溴化物rac-23。
按照NMR分析(2RS，3RS)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的两种非对映体的四氢吡喃基醚(rac-23)的比例为1∶1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.995(d，J＝7Hz，1.5H)，1.05(d，J＝7Hz，1.5H)，1.11(d，J＝6Hz，1.5H)，1.24(d，J＝6Hz，1.5H)，4.67(dd，J＝4.5，3Hz，0.5H)，4.71ppm(dd，J＝4，3.5Hz，0.5H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝14.9(q)，15.3(q)，15.9(q)，18.6(q)，18.8(t)，19.7(t)，25.5(2t)，31.1(2t)，38.2(t)，38.6(t)，40.8(d)，41.4(d)，62.6(t)，63.0(t)，72.5(d)，77.0(d)，95.2(d)，100.5ppm(d).MS(例示性非对映体)m/z(％)＝251/249(1/1，M+-1)，151/149(5/5)，129(13)，101(19)，85(100)，69(38)，67(10)，56(18)，55(11)，43(11)，41(23).
(S)-(-)-3-羟基-2-亚甲基-丁酸丁酯(20)和(R)-(+)-3-乙酸基-2-亚甲基-丁酸丁酯(ent-24)(流程5)根据K.Burgess，L.D.Jennings(J.Org.Chem.55，1138(1990))方法进行制备。经手性气相色谱法(前柱DBWax，30m，80-240℃，4℃/min；主柱乙基-β-Bicchi，15min，80℃-200℃，1℃/min)测得3S化合物20的光学纯度＞99.5％ee和3R化合物ent-24的光学纯度为＞97.5％ee。
(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯(21)(流程5)通过氢化(S)-(-)-3-羟基-2-亚甲基丁酸丁酯(20)进行制备，类似于上面所述。
(2S，3S)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氢吡喃基醚(23)(流程5)类似于上面所述的四步反应步骤由(2S，3S)-3-羟基-2-甲基-丁酸丁酯(21)进行制备。
(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)(流程5)a)21.4g(0.1mol)(R)-3-乙酸基-2-亚甲基-丁酸丁酯(ent-24)与8.4g氢氧化钠在90g乙醇和10g水中的溶液一起搅拌下回流2小时。混合物在旋转蒸发器上除去乙醇，吸收到150ml水中并用乙醚洗涤。水相用10％的硫酸调节到pH＝2.5，用食盐饱和，之后用乙酸乙酯萃取。在旋转蒸发器上浓缩萃取物后剩余11.1g粗的(R)-3-羟基-2-亚甲基-丁酸(ent-25)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，4.69(q，J＝6.5Hz，1H)，5.96(s，1H)，6.35(s，1H)，8.22ppm(br.s，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝22.1(q)，66.7(d)，126，2(t)，143.1(s)，170.5ppm(s).
b)11g上述粗酸在200ml无水乙醚中的溶液在0℃搅拌下与350ml新制的重氮甲烷醚溶液(大约0.12mol CH2N2；根据T.J.de Boer，H.J.Backer，Org.Synth 36，16(1956)制备)混合，在20℃继续搅拌15分钟。混合物与5g乙酸混合，搅拌5分钟和之后吸收到100ml水中。分离出水相，有机相用苏打溶液中和洗涤并在旋转蒸发器上除去溶剂。在1hPa对粗甲基酯(11.5g)进行球形管蒸馏得到10.9g(R)-(+)-3-羟基-2-亚甲基-丁酸甲酯(ent-26)。
MSm/z(％)＝115(73，M+-15)，98(27)，87(43)，83(1D0)，55(73)，45(29)，43(85)，29 38)，27(55).
上述酯ent-26(流程5)如对rac-20所述类似地进行氢化。根据GC/MS分析，所得产物含有96％de的反酯ent-27。
(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，J＝7Hz，3H)，1.195(t，J＝6.5Hz，3H)，2.49(dq，J＝7，7Hz，1H)，3.55(br.s，1H)，3.70(s，3H)，3.915ppm(dq(6Linien)，J＝6.5，7Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.5(q)，20.4(q)，47.2(d)，51.7(q)，69.2(d)，176.2ppm(s).
MSm/z(％)＝117(9，M+-15)，101(19)，88(100)，87(15)，85(21)，59(12)，57(52)，56(25)，55(16)，45(24)，43(12).
(2R，3R)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氢吡喃基醚(ent-23)(流程5)类似于上面所述的四步反应步骤由(2R，3R)-3-羟基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)进行制备。
1.3本发明异构体和对比异构体的合成醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z(流程6)a)在氮气下87mg(12.5mmol)锂(细碎颗粒)在5ml无水四氢呋喃中在20-25℃搅拌下于2小时内分批与0.74g(5mmol)酮rac-13和1.38g(5.5mmol)溴化物rac-23在2.5ml无水四氢呋喃中的溶液混合并在同样温度下继续搅拌过夜。混合物用玻璃棉过滤以除去过量锂，之后用冰水水解和吸收在乙醚中。分离出水相，在旋转蒸发器上浓缩有机相后剩余1.6g醇rac-28和rac-29的粗混合物。MS(例示性异构体)m/z(％)＝302(2，M+-18)，219(14)，218(13)，191(22)，149(12)，105(11)，91(10)，85(100)，84(10)，79(11)，67(24).
b)1.6g上述的粗醇混合物在25ml无水吡啶中的溶液在0℃搅拌下与7.67g氯氧化磷混合并在20℃继续搅拌过夜。反应物料小心地倒在冰水上，之后吸收在乙醚中。分离出水相，有机相用10％的硫酸洗涤，用苏打溶液中和洗涤并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余1.5g粗的醇rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的THP-醚混合物。MS(例示性异构体)m/z(％)＝302(Spur，M+)，174(5)，146(5)，107(10)，86(5)，85(100)，79(7)，67(17)，41(5).
c)1.5g上述粗的THP-醚混合物在15ml无水甲醇、1g分子筛3和50mg对甲苯磺酸中的溶液在20-25℃搅拌2小时。过滤反应物料，之后与0.1g碳酸钠混合，在旋转蒸发器上蒸去甲醇。残余物吸收在水和乙醚中。分离出水相，有机相在旋转蒸发器上除去溶剂。得到的粗产物(1.1g)在硅胶60(Merck公司，己烷/乙醚7∶3)上色谱纯化，得到0.62g醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z。
气相色谱(60m HP5，60-250℃，4℃/min)tR＝30.80(rac-30-Z)，30.95(rac-31-Z)，31.00(rac-B＝rac-31-E)，31.05min(rac-A＝rac-30-E).
通过侧链乙烯基质子在5.08(E-异构体)和4.85ppm(Z-异构体)的表征性1H-NMR信号的积分，测得E/Z比例为55∶45。
NMR分析表明(2SR，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-A＝rac-30-E)和(2RS，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-31-Z)为主异构体和rac-B(＝rac-31-E)和rac-30-Z为次异构体光谱数据参见醇混合物A/30-Z下面和醇混合物B/31-Z下面。
醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z(流程6)a)0.1g醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z，0.22g三苯膦和0.06g苯甲酸在4ml无水四氢呋喃中的溶液搅拌下在20℃与0.1g偶氮二羧酸二乙酯混合并在20-25℃继续搅拌3天。反应物料吸收在水和乙醚中。分离出水相，有机相用10％硫酸和苏打溶液洗涤并在旋转蒸发器上除去溶剂。得到的粗产物(0.45g)在硅胶60(Merck公司，己烷/乙醚7∶3)上色谱纯化，得到82mg纯的醇rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的苯甲酸酯混合物。MS(例示性异构体)m/z(％)＝322(Spur，M+)，200(38)，173(22)，134(27)，133(100)，107(26)，106(16)，105(85)，91(17)，79(12)，77(31)，67(32).
b)82mg上述的苯甲酸酯混合物在3ml甲醇和25mg 50％的苛性钠溶液中的溶液在搅拌下回流2小时。混合物在旋转蒸发器上除去溶剂，残余物吸收在水和二氯甲烷中。分离出水相，有机相水洗三次并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余52mg醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z。气相色谱法(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(rac-32-Z)，31.40(rac-33-Z)，31.50(rac-D＝rac-33-E)，31.60min(rac-C＝rac-32-E).
通过侧链乙烯基质子在5.09(E异构体)和4.86ppm(Z异构体)处的表征1H-NMR信号的积分测得E/Z比例为55∶45。
NMR分析表明(2RS，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-C＝rac-32-E)和(2SR，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-33-Z)作为主异构体和rac-D(＝rac-33-E)和rac-32-Z作为次要异构体光谱数据见醇混合物C/32-Z下面和醇混合物D/33-Z下面。
醇混合物rac-36-E/rac-37-Z/rac-37-E/rac-36-Z(流程7)
其制备类似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制备，即由酮rac-15和溴化物rac-23开始经偶合醇混合物rac-34/rac-35和将其脱氢并去保护。气相色谱(60mDBWax-60N，50-250℃ 4℃/min)tR＝40.50(rac-36-Z)，40.55(rac-37-Z)，40.85(rac-37-E)，40.95min(rac-36-E).
通过侧链乙烯基质子在5.08(E异构体)和4.835ppm(Z异构体)处的表征1H-NMR信号的积分测得E/Z比例为55∶45。
NMR分析表明(2SR，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-36-E)和(2RS，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-37-Z)为主异构体和rac-37-E和rac-36-Z为次要异构体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37-3.53(m，1H)，5.47-5.53(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
rac-36-E zugeordnetδ＝0.925(d，J＝7Hz)，1.15(d，J＝6Hz)，2.35(br.s)，5.08ppm(dt，J＝10，2.25Hz).
rac-37-Z zugeordnetδ＝0.96(d，J＝7Hz)，1.17(d，J＝6Hz)，2.68(br.s)，4.835ppm(d，J＝10Hz).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)rac-36-E zugeordnetδ＝16.8(q)，20.0(q)，32.45(t)，35.75(t)，39.05(t)，40.9(d)，41.7(d)，43.8(d)，51.8(d)，55.2(d)，71.7(d)，119.7(d)，132.25(d)，132.35(d)，148.25ppm(s).
rac-37-Z zugeordnetδ＝17.4(q)，19.9(q)，32.35(t)，38.35(t)，39.2(t)，40.6(d)，42.45(d)，43.3(d)，47.05(d)，55.1(d)，71.55(d)，120.5(d)，132.15(d)，132.4(d)，147.75ppm(s).
次要异构体rac-37-E和rac-36-Z由低强度信号显示。
MSrac-36-Em/z(％)＝218(4，M+)，174(58)，173(82)，131(20)，117(22)，107(100)，105(28)，91(55)，79(53)，77(27)，67(56).
rac-37-Zm/z(％)＝218(2，M+)，174(72)，173(98)，131(27)，117(35)，107(100)，105(35)，91(66)，79(74)，77(34)，67(77).
醇混合物rac-38-E/rac-39-Z/rac-39-E/rac-38-Z(流程7)其制备类似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制备由醇混合物rac-36-E/rac-37-Z/rac-37-E/rac-36-Z进行。气相色谱(60mDBWax-60N，60-250℃ 4℃/min)tR＝40.85(rac-38-Z)，41.00(rac-39-Z)，41.45(rac-39-E)，41.475min(rac-38-E).
通过侧链乙烯基质子在5.085(E异构体)和4.85ppm(Z异构体)处的表征1H-NMR信号的积分测得E/Z比例为55∶45。
NMR分析表明(2RS，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2SR，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-38-E)和(2SR，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2SR，6RS，7RS)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(rac-39-Z)为主异构体和rac-39-E和rac-38-Z为次要异构体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.64(m，1H)，5.48-5.54(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
rac-38-E zugeordnetδ＝0.965(d，J＝7Hz)，1.12(d，J＝6Hz)，2.34(br.s)，5.085ppm(ddd，J＝10，5，2Hz).
rac-39-Z zugeordnetδ＝1.00(d，J＝7Hz)，1.115(d，J＝6.5Hz)，2.67(br.s)，4.85ppm(d，J＝9.5Hz).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)rac-38-E zugeordnetδ＝16.6(q)，20.15(q)，32.3(t)，35.75(t)，39.1(t)，40.8(d)，40.95(d)，43.85(d)，51.8(d)，55.2(d)，72.05(d)，119.3(d)，132.25(d)，132.4(d)，146.85ppm(s).
rac-39-Z zugeordnetδ＝17.3(q)，19.95(q)，32.25(t)，38.4(t)，39.2(t)，40.65(d)，41.25(d)，43.35(d)，47.0(d)，55.1(d)，72.0(d)，119.75(d)，132.2(d)，132.45(d)，146.45ppm(s).
次要异构体rac-39-E和rac-38-Z由低强度信号显示。
MSrac-38-Em/z(％)＝218(2，M+)，174(58)，173(83)，131(24)，117(26)，107(100)，105(27)，91(56)，79(56)，77(25)，67(67).
rac-39-Zm/z(％)＝218(2，M+)，174(54)，173(86)，131(24)，117(25)，107(100)，105(28)，91(62)，79(57)，77(27)，67(69).
醇混合物A/30-Z(流程8)其制备类似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制备，即由酮13和溴化物23经偶合醇28和将其脱氢和去保护。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.80(19％30-Z)，31.05min(81％A).
(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(A＝30-E)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(30-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.41-3.55(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.64-5.70ppm(m，1H).
A(＝30-E)δ＝0.925(d，J＝7Hz)，1.145(d，J＝6Hz)，2.41(br.s，0.8H)，5.08ppm(d″d″，J＝10，2.5Hz，0.8H).
30-Zδ＝0.94(d，J＝7Hz)，1.17(d，J＝6Hz)，4.85ppm(d，J＝10Hz，0.2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)A(＝30-E)δ＝16.8(q)，20.0(q)，32.4(t)，35.7(t)，39.7(t)，41.65(d)，43.15(d)，43.2(d)，49.3(d)，55.8(d)，71.7(d)，119.6(d)，131.4(d)，132.25(d)，148.45ppm(s).
30-Zδ＝17.3(q)，19.95(q)，32.3(t)，38.15(t)，39.75(t)，42.35(d)，42.95(d)，43.15(d)，44.35(d)，55.2(d)，71.55(d)，120.4(d)，131.4(d)，132.35(d)，147.5ppm(s).
MSA(＝30-E)m/z(％)＝218(8，M+)，174(17)，173(53)，151(18)，108(14)，107(100)，91(22)，79(24)，67(55).
30-Zm/z(％)＝218(8，M+)，174(15)，173(49)，151(16)，108(13)，107(100)，91(22)，79(23)，67(57).
醇混合物C/32-Z(流程8)类似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制备由醇混合物A/30-Z制备。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(20％32-Z)，31.55min(80％C).
(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(C＝32-E)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(32-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.66(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
C(＝32-E)δ＝0.965(d，J＝7Hz)，1.12(d，J＝6Hz)，2.39(br.s，0.8H)，5.09ppm(dt，J＝10，2Hz，0.8H)32-Zδ＝0.985(d，J＝7Hz)，1.16(d，J＝6Hz)，4.86ppm(d，J＝9.5Hz，0.2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)C(＝32-E)δ＝16.65(q)，20.15(q)，32.25(t)，35.7(t)，39.7(t)，40.8(d)，43.15(d)，43.25(d)，49.3(d)，55.85(d)，72.05(d)，119.15(d)，131.5(d)，132.25(d)，147.1ppm(s).
32-Zδ＝17.3(q)，20.55(q)，32.3(t)，38.15(t)，39.7(t)，41.55(d)，42.95(d)，43.15(d)，44.3(d)，55.0(d)，72.0(d)，119.9(d)，131.35(d)，132.45(d)，146.2ppm(s).
MSC(＝32-E)m/z(％)＝218(8，M+)，174(17)，173(52)，151(14)，108(14)，107(100)，91(26)，79(30)，67(67).
32-Zm/z(％)＝218(5，M+)，174(15)，173(47)，151(12)，108(12)，107(100)，91(25)，79(30)，67(72).
醇混合物B/31-Z(流程9)其制备类似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制备，即由酮13和溴化物ent-23经偶合醇29和将其脱氢和去保护。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.95(70％31-Z)，31.00min(30％B).
(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(B＝31-E)，(2R，3S)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(31-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.38-3.53(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
B(＝31-E)δ＝0.925(d，J＝7Hz，0.9H)，1.155(d，J＝6Hz)，2.42(br.s)，5.075ppm(dt，J＝10，2Hz，0.3H).
31-Zδ＝0.97(d，J＝7Hz，2.1H)，1.17(d，J＝6Hz)，2.34(ddq(10 Linien)，J＝7，7，10Hz，0.7H)，2.73(br.s)，4.85ppm(d，J＝10Hz，0.7H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)B(＝31-E)δ＝16.7(q)，19.95(q)，31.95(t)，35.45(t)，39.65(t)，41.45(d)，43.1(d)，43.15(d)，49.5(d)，56.4(d)，71.65(d)，119.35(d)，131.35(d)，132.3(d)，148.65ppm(s).
31-Zδ＝17.4(q)，19.95(q)，32.35(t)，38.3(t)，39.7(t)，42.25(d)，42.9(d)，43.05(d)，44.55(d)，55.25(d)，71.5(d)，120.25(d)，131.25(d)，132.45(d)，147.85ppm(s).
MSB(＝31-E)m/z(％)＝218(7，M+)，174(12)，173(40)，151(18)，108(13)，107(100)，91(21)，79(24)，67(51).
31-Zm/z(％)＝218(8，M+)，174(19)，173(58)，151(12)，108(14)，107(100)，91(25)，79(28)，67(61).
醇混合物D/33-Z(流程9)类似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制备由醇混合物B/31-Z制备。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.40(70％33-Z)，31.50min(30％D).
(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(D＝33-E)，(2S，3S)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(33-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.64(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.66-5.72ppm(m，1H).
D(＝33-E)δ＝0.965(d，J＝7Hz，0.9H)，1.14(d，J＝6.5Hz)，2.40(br.s)，5.07ppm(dt，J＝10，2.25Hz，0.3H.
33-Zδ＝1.005(d，J＝7Hz，2.1H)，1.12(d，J＝6.5Hz)，2.50(ddq(10 Linien)，J＝6.5，6.5，10Hz)，2.73(br.s)，4.86ppm(d，J＝10Hz，0.7H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)D(＝33-E)δ＝16.65(q)，20.35(q)，32.0(t)，35.55(t)，39.7(t)，40.8(d)，43.15(d)，43.2(d)，49.45(d)，56.05(d)，72.25(d)，119.2(d)，131.4(d)，132.35(d)，147.25ppm(s).
33-Zδ＝17.35(q)，19.95(q)，32.25(t)，38.3(t)，39.7(t)，41.2(d)，42.95(d)，43.05(d)，44.55(d)，55.3(d)，72.0(d)，119.5(d)，131.3(d)，132.45(d)，146.75ppm(s).
MSD(＝33-E)m/z(％)＝218(6，M+)，174(12)，173(43)，151(14)，108(13)，107(100)，91(24)，79(28)，67(68).
33-Zm/z(％)＝218(7，M+)，174(18)，173(56)，151(11)，108(14)，107(100)，91(24)，79(31)，67(75).
醇混合物ent-A/ent-30-Z(流程10)其制备类似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制备，即由酮ent-13和溴化物ent-23经偶合醇ent-28并将其脱氢和去保护。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.80(20％ent-30-Z)，31.05min(80％ent-A).
(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-A)，(2R，3S)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-30-Z)光谱数据相应于醇混合物A/30-Z。
醇混合物ent-C/ent-32-Z(流程10)类似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制备由醇混合物ent-A/ent-30-Z制备。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(20％ent-32-Z)，31.55min(80％ent-C).
(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-C)，(2S，3S)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-32-Z)光谱数据相应于醇混合物C/32-Z醇混合物ent-B//ent-31-Z(流程11)其制备类似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制备，即由酮ent-13和溴化物23经偶合醇ent-29并将其脱氢和去保护。气相色谱(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30,95(71％ent-31-Z)，31,00(29％ent-B).
(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-B)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-31-Z)光谱数据相应于醇混合物B/31-Z。
醇混合物ent-D/ent-33-Z(流程11)类似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制备由醇混合物ent-B/ent-31-Z制备。气相色谱 (60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.40(71％ent-33-Z)，31.50(29％ent-D).
(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-D)，(2R，3R)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-33-Z)光谱数据相应于醇混合物D/33-Z。
实施例2本发明异构体的感觉评价2.1(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(A) 气味极强檀木香，动物味气味波动值5μg/L水2.2(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-A) 气味弱木香味气味波动值168μg/L水2.3(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(B) 气味檀木，动物性气味波动值70μg/L水2.4(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-B) 气味木香味气味波动值72μg/L水2.5(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(C) 气味檀木，花香味气味波动值137μg/L水2.6(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-C) 气味极弱花香味气味波动值591μg/L水2.7(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(D) 气味强檀木，花香味气味波动值46μg/L水2.8(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇(ent-D) 气味弱花香味气味波动值204μg/L水附图中示出了借助反应流程表达的实施例中使用的具体合成步骤，其中
图1示出了流程1；图2示出了流程2；图3示出了流程4；图4示出了流程3；图5示出了流程5；图6示出了流程6；图7示出了流程7；图8示出了流程8；图9示出了流程9；图10示出了流程10；和图11示出了流程11。
权利要求
1.式(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]丁烷-2-醇的化合物，其中相互独立地-(2R/S，3R/S)代表(2R，3R)，(2R，3S)，(2S，3R)或(2S，3S)和-(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)代表(E，1R，2R，6R，7R)或(E，1S，2S，6S，7S)。
2.如权利要求1的化合物，具有构型特征(E，1R，2R，6R，7R)。
3.如权利要求2的化合物，具有构型特征(2S，3R)或(2S，3S)。
4.如权利要求1的化合物，具有构型特征(E，1S，2S，6S，7S)。
5.如前述权利要求之一的化合物的多种构型异构体的混合物。
6.混合物，包括如权利要求1-4之一的一种化合物的一种或多种构型异构体以及一种或多种下式的化合物式3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]-丁烷-2-醇，或式3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亚叉基]-丁烷-2-醇，或式3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亚叉基]-丁烷-2-醇，其中选择混合比，使混合物的感觉性质主要由权利要求1-4之一的化合物的构型异构体确定。
7.香料或风味组合物，包括一种感觉有效量的按权利要求1-4之一的化合物或权利要求5或6的混合物。
8.按权利要求1-4之一的化合物或权利要求5或6的混合物，作为香料或风味物质的用途。
9.改进一种香料或风味组合物的感觉性质的方法，其中一种或多种香料或风味组合物的组分与感觉有效量的按权利要求1-4之一的化合物或权利要求5或6的混合物混合。
全文摘要
本发明涉及式(2R/S，3R/S)－3－甲基－4－[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三环[5.2.1.0
文档编号C11B9/00GK1429801SQ0213169
公开日2003年7月16日 申请日期2002年9月12日 优先权日2001年9月12日
发明者C－H·卡皮, B·霍斯彻, M·梅埃尔, N·A·布朗, B·韦伯, W·皮肯哈根 申请人:德拉戈科格伯丁股份有限公司