作为一种装置的高粘度液态受控传递体系的制作方法

专利名称：：作为一种装置的高粘度液态受控传递体系的制作方法
技术领域：
：本发明是一种可用于各种物质的传递以及可用于其他应用包括组织包衣(coating)和防止粘合的高粘度液态组合物。本发明背景在各种用于生物活性化合物的生物可降解受控释放体系领域中人们开展了广泛的研究。各种用于药物传递的生物可降解基体是有用的，因为它们免除了移出排药(drug-depleted)装置的需要。用于药物传递的最常见基体材料为各种聚合物。自从1966年Kulkarni等人报道了聚合乳酸的合成以及生物降解力(“Polylacticacidforsurgicalimplants”，Arch.Surg.,93839)之后，生物可降解聚合物领域的开发进展得相当快速。其他已报道可用作传递装置的基体材料的聚合物实例包括各种聚酐、各种聚酯如聚乙醇酸交酯和聚交酯-共-乙交酯、各种聚氨基酸如多熔素、聚环氧乙烷，丙烯酸封端的聚环氧乙烷的各种聚合物及共聚物、各种聚酰胺、各种聚氨基甲酸酯、各种聚原酸酯、各种聚丙烯腈和各种聚磷腈。例如，可参见Langer的美国专利4,891,225和4,906,474(聚酐)、Hutchinson的4,767,628(聚交酯、聚交酯-共-乙交酯酸)和Tice等人的4,530,840(聚交酯、聚乙醇酸交酯及各种共聚物)。各种生物源的可降解材料是众所周知的，如交联明胶。人们将透明质酸进行交联并在各种生物医学应用中作为可降解的溶胀聚合物使用(DellaValle等人的美国专利4,957,744(1991年)“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity”，Polym.Mater.Sci.Eng.,62731-735)。各种生物可降解水凝胶也可开发作为各种生物活性材料的载体如激素、酶、抗生素、抗肿瘤剂和细胞悬液而用于受控药物的传递中。各种受载物质的功能特性得到暂时的保存，并且实现各种物质受控释放到局部组织或系统循环中。例如参见Cohen的美国专利5,149,543。恰当选择水凝胶15大分子单体可以制备适用于外科、医学诊断和治疗各种应用的具有各种渗透性、孔径大小和降解率的膜。许多分散体系目前用作或正在研究用作各种物质、特别是生物活性化合物的载体。可以将用于药物和化妆品配方中的分散体系分类为悬浮液或乳状液。我们将悬浮液定义为采用悬浮剂将粒径为几个纳米到数百微米的固体颗粒分散于液体介质中。各种固体颗粒包括微球体、微胶囊和纳球体(nanospheres)。我们将乳状液定义为一种液体通过各种乳化剂如表面活性剂和类脂的界面膜得以稳定于另一种液体中的分散体。乳状液配方包括油包水和水包油乳状液、多重乳状液、微乳、微滴和脂质体。微滴为由具有内部油相的球形类脂层所组成的单层磷脂泡，如授权给Haynes的美国专利4,622,219和4,725,442中所定义。脂质体为通过使水不溶的极性类脂与含水溶液进行混合所制备的磷脂泡。由不溶性的类脂混合于水中所引起的不适宜熵产生高度有序组合(assembly)的磷脂与夹带水溶液的同心封闭膜。Dunn等人的美国专利4,938,763公开了一种通过将非活性水不溶的热塑性聚合物溶解于生物适合的水溶性溶剂中形成一种液体，将液体置于体内并使溶剂散发得到一种固体植入物从而就地制得植入物的方法。聚合物溶液可通过注射器置于体内。植入物可采用其周围空腔的形状。在一个可选的实施方案中，从不含溶剂的活性液体低聚聚合物中并适当进行固化(通常投加固化催化剂)成固体以形成植入物。虽然人们已经评价过各种材料用于物质受控传递中的可能性，但仍然存在着提供用于物质受控传递具有较低毒性的各种更为简单体系的需求。例如，上述传递体系要求制备聚合物和负载的聚合基体或水凝胶或其他配合物或脆性组合物。具体而言，存在着提供一种容易采用被传递物质进行配制且容易供给的液基传递体系。因此，本发明的一个目的是提供一种用于物质传递的简单体系。本发明的另一个目的是提供一种容易采用被传递物质进行配制且容易供给的液基传递体系。本发明的再一个目的是提供一种用于物质在简单液基体系中受控传递的方法。本发明概要本发明提供了一种作为医学或外科装置(device)的组合物，它包括(ⅰ)在37℃下粘度至少为5,000cP，在环境或生理条件下不结晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液态载体材料(HVLCM)；和任选(ⅱ)被传递的物质。在一个实施方案中，使HVLCM与降低粘度的水溶性或可溶混的溶剂如乙醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、糠醛(glycofurol)、各种氟利昂如三氯氟代甲烷和二氯氟代甲烷、二甲基醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二亚乙基碳酸酯、丁二醇、N-(β-羟甲基)乳酰胺、二氧戊环和其他酰胺、酯、醚、醇一起混合形成粘度较低的液态载体材料(LVLCM)，在给予前使该材料与被传递的物质进行混合。在一个优选实施方案中，LVLCM的粘度低于1000cP。给予时，将组合物放置于体内或表面上，溶剂从LVLCM中散发或扩散出来，就地形成随时间释放物质的高粘度植入物或组合物。通过适当地选择溶剂及HVLCM可以获得各种给予前和给予后的组合物粘度。在一个优选实施方案中，HVLCM是生物可降解的。在一个实施方案中，与HVLCM混合的物质为可用于人体治疗、兽医治疗或用于农业目的的生物活性物质。例如，在农业领域中，可将具有适宜活化剂的组合物施用于控制杂草(如敌草快)、昆虫(如甲基对硫磷)或害虫的领域中。在兽医领域中，该组合物可作为生长促进剂用于将甾族化合物传递给家畜，或用于传递疫苗(如用于猪出生后(post-maternal)防护的细小病毒疫苗)。在人体中，该组合物可用于传递各种生物活性物质(在下文将做更详细的描述)，或者可以与、也可以不与活性剂一起使用以阻止手术粘连或作为空隙充填的支架(scaffolding)，或用于导向(guided)组织再生产品如牙周膜。在另一个实例中，可将该组合物注射进肿瘤的动脉供给中，在那里，它将形成可阻断肿瘤供血的高粘度植入物。在再一个实例中，该组合物可用作组织粘合剂(具有或没有缝线)。在还一个实例中，该组合物可用作伤口的部分闭合覆盖层。本组合物的体内植入物可置于身体内的任何部位，包括软组织如肌肉或脂肪；硬组织如骨；体腔，包括(但不限于此)牙周膜腔、口腔、阴道、直肠或鼻腔；或牙周袋或眼睛的结膜穹窿(cal-de-sac)。本组合物还可任选包括各种改善组合物所需性能的添加剂。各种适宜添加剂的非限制性实例包括各种生物可降解聚合物、非生物可降解的聚合物、天然油或合成油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、无机盐、BSA(牛血清白蛋白)、表面活性剂和各种有机化合物，如糖、以及有机酸盐如柠檬酸钠。一般而言，与不加添加剂的相同组合物相比，添加剂的水溶性越小，即越显亲脂性，则其降低底物释放率的程度越高。在一个实施方案中，需要采用提高组合物各种性能如强度或孔隙率的添加剂。在另一个实施方案中，HVLCM或LVLCM与添加剂混合而不与被传递底物混合。在一个可选实施方案中，HVCLM/底物组合物被包括在第二种载体材料中，以便于贮存、处理、传递或改善组合物一种或一种以上的性能。第二种载体材料的非限制性实例为HVLCM不溶于其中(形成乳状液)的各种液体、各种固体、凝胶制剂和皮肤内传递系统。底物在HVLCM中的溶解度应很高而在第二种载体材料中的溶解度应较低。例如，我们可以提供一种HVLCM/底物在水中的乳状液。属于本发明范围内的一种可用乳状液为漱口剂，其中底物为治疗口臭、口腔感染或其他口腔疾病的活性剂。在另一个实施方案中，HVLCM用作底物局部使用的载体。例如，HVLCM可以有助于生物活性剂的溶解度及表皮传递。在另一个实施方案中，HVLCM可用作含DEET驱虫剂的载体。在再一个实施方案中，HVLCM用来将各种化合物如驱虱或去头皮化合物或各种治疗化合物传递至毛发或头皮上。附图简述图1为亚甲蓝从SAIB(蔗糖醋酸异丁酸酯)中释放的图，以随时间(小时)变化的释放百分数进行测量(80％SAIB，闭合圆圈；85％SAIB，闭合倒三角形；90％SAIB，空心正方形；95％SAIB，上指三角形)。图2为茶碱从SAIB中释放的图，以随时间(小时)变化的释放率(微克/毫克)进行测量(0.5％茶碱，闭合圆圈；1.0％茶碱，下指三角形；2.5％茶碱，闭合正方形；5.0％茶碱为上指三角形，10％茶碱为闭合菱形)。图3示意了蔗糖对亚甲蓝从90％SAIB中释放的影响(释放百分数随时间(小时)变化)(闭合圆圈，0％蔗糖(90％SAIB,10％EtOH)；下指三角，2.5％蔗糖(90％SAIB,7.5％EtOH)；闭合正方形，5.0％蔗糖(90％SAIB,5％EtOH))。图4示意了CAB(乙酸丁酸纤维素)对亚甲蓝从SAIB中释放的影响，以释放百分数随时间(小时)变化测量(实心圆圈，5％CAB(40％SAIB,55％EtOH)；实心倒三角形，10％CAB(40％SAIB,50％EtOH)；实心正方形，15％CAB(40％SAIB,45％EtOH))。图5为BSA从BSA(9％)/SAIB膏中释放的图，以释放(所释放的毫克数)对时间(小时)的比率测量。图6为洗必泰(chlorhexidine)从SAIB/乳酸乙酯(EtLac)中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(50/50SAIB/EtLac，空心圆圈；70/30SAIB/EtLac，空心倒三角形；90/10SAIB/EtLac，空心正方形)。图7为洗必泰从SAIB/NMP中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(50/50SAIB/NMP，空心圆圈；70/30SAIB/NMP，空心倒三角形；90/10SAIB/NMP，空心正方形)。图8为洗必泰从SAIB/碳酸异丙烯酯中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(64％SAIB，空心圆圈；75％SAIB，空心倒三角形；85％SAIB，空心正方形)。图9为2.5％二氯芬酸从SAIB/三醋精中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(50/50SAIB/三醋精，空心圆圈；70/30SAIB/三醋精，空心倒三角形；90/10SAIB/三醋精，空心正方形)。图10为2.5％二氯芬酸从SAIB/乙醇(EtOH)中(具有或没有蔗糖)释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(79％SAIB，空心正方形；82％SAIB，实心倒三角形；90％SAIB，实心正方形；88％SAIB，空心倒三角形；88％SAIB，2.5％蔗糖，实心圆圈；80％SAIB，5％蔗糖，空心圆圈)。图11为2.5％二氯芬酸从SAIB/EtOH中(具有或没有添加剂、CAB和乙酸丙酸纤维素(CAP))释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(空心正方形为没有添加剂、空心倒三角形为具有CAP、空心圆圈为具有CAB)。图12为2.5％二氯芬酸从SAIB/二甲基亚砜(DMSO)中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(空心圆圈，70/30SAIB/DMSO；空心倒三角形，90/10SAIB/DMSO)。图13为氟比洛芬从SAIB/45％EtOH/5％CAB中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(空心正方形，4.99％氟比洛芬；实心菱形，9.92％氟比洛芬)。图14为萘普生(游离酸或钠盐)从SAIB/糠醛中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(73％SAIB，5.2％萘普生(游离酸)，空心圆圈；60％SAIB,3.6％萘普生(游离酸)，空心倒三角形；52％SAIB,4.1％萘普生(游离酸)，空心正方形；74％SAIB,5.2％萘普生(钠盐)，实心圆圈；60％SAIB,3.4％萘普生(钠盐)，实心倒三角形；52％SAIB,3.9％萘普生(钠盐)，实心正方形)。图15为2.5％的茶碱从SAIB(40％)/EtOH/CAB或CAP中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(5％CAB，空心圆圈；10％CAB，实心圆圈；15％CAB，空心倒三角形；5％CAP，实心倒三角形；10％CAP，空心正方形；15％CAP，实心正方形)。图16为茶碱从SAIB/碳酸异丙烯酯中释放的图，以释放百分数随时间(小时)变化测定(64％SAIB，空心倒三角形；74％SAIB，实心圆圈；84％SAIB，空心圆圈)。图17为两种配方的释放图。一种制剂(直线阴影)含有3.2％SAIB、15.1％EtOH、0.00395％亚甲蓝，剩余部分为diH2O。另一种制剂(斜线阴影)为0％SAIB、28.9％EtOH、0.00395％亚甲蓝和diH2O。本发明详述Ⅰ.高粘度液态载体材料的选择应选择非聚合、非水溶性的并且在37℃下粘度至少为5,000cP(任选至少10,000、15,000、20,000、25,000或甚至50,000cP)，在环境或生理条件下不结晶成粒的高粘度液态载体材料。术语非水溶性指在环境条件下一种物质可溶于水中的程度低于1％(重量)。在一个优选实施方案中，当HVLCM与溶剂混合形成可与用于受控传递的底物混合的LVLCM时显著降低了粘度。LVLCM/底物组合物通常比HVLCM/底物组合物更容易放置于体内，这是因为它更容易流入和流出注射器或其他植入装置，并且可以容易地配制成乳状液的形式。LVLCM可以具有任何所需的粘度。我们发现，对于LVLCM而言，其粘度范围低于约1000cP、更优选低于200cP通常可用于体内应用。在一个优选实施方案中，采用两个乙酸和六个异丁酸基团进行酯化的蔗糖分子，蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)用作HVLCM。SAIB的结构如下SAIB口服无毒，目前在食品工业中用于稳定乳状液。它是一种很粘稠的液体并具有一种非寻常的性能(当稍微加热或投加溶剂时其粘度可发生剧烈变化)。它可溶于大量生物适合的溶剂中。当处于溶液或乳状液状态时，SAIB可通过注入或气溶胶喷雾进行施用。SAIB可与纤维素酯和其他能影响底物传递的聚合物进行配伍。在其他实施方案中，HVLCM可以是各种硬脂酸酯，如丙二醇、甘油基、二乙基氨基乙基和1,2-亚乙基二醇的那些；各种硬脂酸酰胺和其他长链脂肪酸酰胺，如N,N’-亚乙基二硬脂酰胺、硬脂酰胺MEA和DEA、亚乙基二硬脂酰胺、可可氧化胺；各种长链脂肪醇，如鲸蜡醇和十八烷醇；各种长链酯，如肉豆蔻酸十四酯、芥酸山嵛(behenyerucate)；以及各种磷酸甘油酯。在一个具体的实施方案中，HVLCM为乙酰化的二硬脂酸蔗糖酯(CrodestaA-10)。HVLCM在组合物中的量可为达到所需效果的任何量。例如，作为组织覆盖层或者为防止出现粘连，HVLCM可单独使用作为保护膜或药团(bolus)或与增强材料性能或效果的底物一起使用。HVLCM在受控传递组合物中的量通常为组合物总重量的约99.5％(重量)-约10％(重量)、更通常为95％(重量)-25％(重量)、最通常为85％(重量)-45％(重量)。Ⅱ.被传递的物质表现出所需性能的任何物质都可采用本方法进行传递。优选该物质为生物活性物。此处所用的术语生物活性物指的是一种有机分子，它包括药物、肽、蛋白质、碳水化合物(包括单糖、寡糖和多糖)、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质，或者是一种连接到蛋白质、糖蛋白、甾族化合物、核酸(DNA的任何形式，包括cDNA或RNA，或其片段)、核苷酸、寡核苷酸(包括反义寡核苷酸)、基因、脂质、激素、维生素(包括1G维生素C和维生素E)的小分子，或其组合，当体内施用于动物(包括(但不限于此)鸟类和哺乳动物，包括人)时能产生生物效果。此处所用的术语药物指的是用于治疗、处理或预防疾病及失调的内用或外用药的物质，包括(但不限于此)免疫抑制剂、抗氧化剂、麻醉剂、化学治疗剂、甾族化合物(包括视黄醛化合物)、激素、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗增生剂(antiproliferatives)、抗组胺剂、抗凝血剂、抗光老化剂(antiphotoaging)、向黑色素肽、非甾族和甾族的抗炎症化合物、抗精神病药和辐射吸收剂(包括紫外线吸收剂)。术语生物活性物也包括各种试剂，如杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、杀鼠剂以及植物营养素和生长促进剂。在一个实施方案中，组合物为疫苗而被传递物为抗原。抗原可衍生自细胞、细菌或病毒颗粒，或其部分。如此处所定义，抗原可为蛋白质、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或其组合，它们在动物，如哺乳动物、鸟类或鱼类中引发免疫反应。如此处所定义，免疫反应可以是体液免疫，也可以是细胞免疫。在发生免疫反应的材料的抗原性差的情况中，采用标准共价粘合技术，如采用其中一种市售的试剂盒将其共轭连接到载体如清蛋白或共轭连接到半抗原上。优选的抗原实例包括各种病毒蛋白质如流感蛋白、人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白，和肝炎A、B或C蛋白，以及细菌蛋白、各种脂多糖如格兰氏阴性细菌细胞壁和淋病奈瑟氏球菌蛋白和细小病毒属。药用材料的非限制性实例包括各种抗感染剂如硝基糖腙、丙酸钠、各种抗生素，包括青霉素、四环素、土霉素、金霉素、杆菌肽、制霉菌素、链霉素、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氯霉素、红霉素和阿齐红霉素；各种磺胺，包括磺乙酰胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶和磺胺二甲基异噁唑；以及各种抗病毒剂，包括碘苷；各种抗变应原剂(antiallergenics)，如安塔唑啉、美沙吡林(methapyritene)、氯非尼腊明、吡拉明、非尼腊明、醋酸氢化可的松、可的松、氢化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸酯、氟轻松、氟羟泼尼松龙、甲羟松、泼尼松龙、泼尼松龙21-琥珀酸钠和醋酸泼尼松龙；各种脱敏剂，如豚草花粉抗原、枯草热花粉抗原、粉尘抗原和乳抗原(milkantigen)；各种疫苗如天花、黄热病、瘟热、猪霍乱、水痘、抗毒液素、猩红热、dyptheria类毒素、破伤风(latetanus)类毒素、pigeonpox、百日咳、流感狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎和新城病；各种减充血剂，如脱羟肾上腺素、萘唑啉和四氢萘唑啉；各种缩瞳药和抗胆碱脂酶剂，如毛果芸香碱、埃斯波素水杨酸酯、碳酰胆碱、氟代磷酸二异丙酯、碘化二乙氧膦酰硫胆碱和地美溴铵；各种副交感神经阻滞药，如硫酸阿托品、环戊通、后马托品、茛菪胺、托品酰胺、优卡托品和羟苯异丙胺；各种拟交感神经药，如肾上腺素；各种镇静剂和安眠药，如戊巴比妥钠、苯巴比妥、西可巴比妥钠、可待因、(α-溴代异戊酰)脲、卡波麻；各种心理兴奋剂，如醋酸3-(2-氨基丙基)吲哚和醋酸3-(2-氨基丁基)吲哚；各种安定药，如利血平、chlorpromayline和醋酸奋乃静；各种雄性甾族化合物，如甲基睾酮和fluorymesterone；各种雌激素，如雌酮、17-β-雌二醇、乙炔基雌二醇和二乙基己烯雌酚；各种促孕剂，如孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、氯地孕酮、羟脱水孕酮、异炔诺酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、甲羟孕酮和17-β-羟基-黄体酮；各种体液试剂，如各种前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2；各种退热剂，如阿司匹林、水杨酸钠和水杨酰胺；各种镇痉药，如阿托品、美生舍灵、罂粟碱和溴化甲溴东莨菪碱；各种抗疟药，如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和嘧啶甲胺；各种抗组胺剂，如苯海拉明、晕海宁、特赖皮伦胺、羟哌氯丙嗪和chlorphenazine；各种作用于心脏的药物，如dibenzhydroflumethiazide、三氟甲噻、氯噻嗪和aminotrate；各种营养剂，如维生素、天然和合成生物活性肽和蛋白质，包括生长因子、细胞粘合因子、细胞因子以及生物反应调节剂。活性化合物以足以传递给受体动物或植物获得所需效果的有效量包括在组合物中。掺入组合物中的药物或生物活性剂的量取决于所需的释放分布图、获得生物效果所需的药物浓度以及药物释放所需的时间。活性化合物在组合物中的浓度也取决于药物的吸收、钝化(inactivation)和排泄速率以及本领域技术人员所公知的其他因素。同时应注意各剂量值还将随所减轻的疾病的严重程度的不同而异。我们还应了解到对于任何具体的受治疗者来说，应根据个体需要以及给药者或监督组合物使用的人员的专业判断，随时间来调整具体的剂量方案，而此处所提出的浓度范围仅作为举例用而非限制所要求保护的组合物的范畴或实践。组合物可以一次剂量使用，也可以分成许多较小剂量在不同的时间间隔内使用。相对于组合物的总重量计，生物活性物质在组合物中的量通常为约0.5％-约20％(重量)、更通常为约1％-约15％(重量)和更高。另一个优选范围为约2％-约10％(重量)。对于相当活性的试剂如生长因子而言，优选的范围为低于1％(重量)以及低于0.0001％(重量)。各种可溶性和不溶物质都可以分布在用于受控传递的HVLCM或LVLCM中。Ⅲ.添加剂可以任选将各种添加剂加入到HVLCM或LVLCM中以按需要改善物质的性能。添加剂可以任何足以将所需性能赋予组合物的量存在。一般而言，所用的添加剂的量将是添加剂性质及所需得到的效果的一个函数，并且很容易地通过定期测量装置(routineer)加以确定。当存在添加剂时，相对于组合物总的重量计，其在组合物中的量通常为约0.1％-约20％(重量)、更通常以约1％、2％或5％-约10％(重量)的量存在于组合物中。某些添加剂，如缓冲剂仅以少量存在于组合物中。以下目录是可用于组合物中的各类添加剂的非限制性实例。根据此处的公开以及所需达到的目的，本领域技术人员将很容易选择其他添加剂以便获得所需目的。所有这些实施方案均在本公开发明的范围内。A.生物可降解聚合物一类添加剂是各种生物可降解聚合物和低聚物。可用各种聚合物来改变被传递物质的释放分布图、为组合物增加完整性，或改善组合物的各项性能。适宜的生物可降解聚合物和低聚物的非限制性实例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚酰胺酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解的聚氨基甲酸乙酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(马来酸)、甲壳质、脱乙酰壳多糖以及各种共聚物、三元共聚物、氧化纤维素，或上述各种物质的组合物或混合物。聚(α-含氧酸)的实例包括聚(羟基乙酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)及其各种共聚物。聚内酯的实例包括聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)。B.生物不可降解的聚合物另一类用于本组合物的添加剂为各种生物不可降解的聚合物。可以用作添加剂的不易受到侵蚀的聚合物的非限制性实例包括聚丙烯酸酯、乙烯-乙烯基乙酸酯聚合物、纤维素及纤维素衍生物、酰基取代的乙酸纤维素及其衍生物、不易受到侵蚀的聚氨基甲酸乙酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃和聚环氧乙烷。优选的生物不可降解聚合物包括聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纤维素(CAB)和乙酸丙酸纤维素(CAP)。C.油和脂另一类用于本组合物的添加剂为各种天然和合成油脂。衍生自动物或植物坚果种子的油通常包括脂肪酸的甘油酯、主油酸(chieflyoleic)的甘油酯、棕榈酸的甘油酯、硬脂酸的甘油酯和亚麻酸的甘油酯。一般来说，分子内所含的氢越多，则油变得越稠。适宜的天然和合成油的非限制性实例包括粗制或精炼过的植物油、花生油、中等链长的甘油三酯、豆油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、花生油、小茴香油、亚麻荠油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油，以及中等链长的脂肪酸甘油三酯。脂肪通常为高级脂肪酸如硬脂酸和棕榈酸的甘油酯。这种酯在室温下为固体，并表现出晶体的结构。其实例为猪油和牛脂。一般而言，油脂增加了SAIB的疏水性、减弱了降解及水的吸收。D.碳水化合物及碳水化合物衍生物另一类用于本组合物的添加剂为各种碳水化合物及碳水化合物衍生物。这些化合物的非限制性实例包括单糖(简单的糖，如果糖及其异构体葡糖(右旋糖))；双糖，如蔗糖、麦芽糖、纤维素二糖和乳糖；以及多糖。Ⅳ.溶剂当组合物用作LVLCM时，应含有HVLCM可溶于其中的溶剂。优选被传递物也可溶于该溶剂中。溶剂应为无毒、水溶性或水可溶混以及其他生物适合性。有毒的溶剂不应用于药物或农业的目的。用于将组合物注入到动物内的溶剂在植入处应不会引起明显的组织刺激或坏死(除非刺激或坏死是所需的效果)。溶剂至少应为水溶性的，使得其可以很快地扩散进入体液或其他含水环境中，使组合物发生混凝或固化。适宜溶剂的实例包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸异丙烯酯、糠醛、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、苄醇、甘油三乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。当SAIB用作HVLCM时，优选的溶剂为乙醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、甘油三乙酸酯、N-乙基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯和糠醛。SAIB不与甘油、玉米油、花生油、1,2-丙二醇、聚乙二醇(PEG200)、超级提炼的芝麻油以及超级提炼的花生油相溶混。因此，后一组溶剂不优选与SAIB一起使用。相对于组合物总的重量计，加入到组合物中溶剂的量通常为约5％-约55％(重量)。优选其存在于组合物中的量为约10％-约50％(重量)。另一个优选的范围为约10％-约30％(重量)。Ⅴ.LVLCM和HVLCM组合物的用途通过各种方法(取决于所需的结果)可将此处所述的组合物使用到接受者中。当接受者为动物如人体时，组合物可以例如在一适宜的载体(如需要)中经局部、全身(如粘膜(口服、直肠、阴道或鼻腔)或胃肠外(静脉、皮下、肌肉或腹膜内)方式给药。当组合物用于农业目的时，可以经灌浇、喷雾、浸渍、气溶胶或涂覆喷洒机施用。对于药物或兽医用途，本发明组合物优选作为溶液的形式通过注射或以气溶胶、膏浆或乳状液的形式给药。当作为LVLCM经注射给予时，少量用于组合物中的溶剂渗透进接受者的含水流体中，形成高粘性用于物质受控传递的贮库或可以防止或使粘附减少至最小程度的组织覆盖层。当以气溶胶或乳状液的形式进行使用时，溶液中少量溶剂在使用时发生蒸发作用，使LVLCM成为HVLCM。可采用本领域技术人员公知的各种技术完成气溶胶或乳状液的配制。例如参见Ansel,H.C.等人的“PharmaceuticalDosaceFormsandDrugDeliverySystems”，第6版，1995年。本组合物可用于形成组织保护覆盖层，特别是可用于防止手术粘连的情况发生。HVLCM可以粘附到周围组织或骨头上，并且可以如胶原般通过皮下注射从而逐渐增强组织或填充缺陷之处。也可将其注射到伤口(包括烧伤伤口)内以防形成深的伤疤。例如可通过采用一种作为添加剂加入到HVLCM的聚合物来调整HVLCM的降解时间。然后，由HVLCM形成的植入物在体内缓慢进行生物降解，促使天然组织生长并逐渐取代慢慢消失的植入物。Ⅵ.LVLCM和HVLCM作为装置的使用各种与药物传递设施无关的用途涉及在各种医学或外科应用中用作一种装置。LVLCM或HVLCM的一个优选实施方案是SAIB。用于SAIB的各种装置的用途包括(但不限于此)阻止手术粘连、空隙填补、导向组织再生，诱导止血、组织粘合、搭架和伤口包扎。这些应用的每一种都可以任选包括生物活性物的释放或药物传递。例如，作为伤口包扎的SAIB可以很容易地提供各种生长因子以加速伤口的愈合。为阻止外科粘连，采用喷雾(sprayed-on)或涂敷(painted-on)膜以阻止相似或不相似器官的粘连是适宜的。将SAIB配制到各种溶剂中，包括乙醇、乳酸乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮，或任何常见气溶胶推进剂、二甲醚，或任何氟利昂，并按气溶胶喷雾的方式进行施用(具有或没有添加剂)。所得膜可实现粘合、粘结、降解或具有孔隙度，或作为组合物使用。为填补空隙，SAIB通常适用于作为美容修复的胶原。在相关的应用中，SAIB可用于将骨折中的骨头碎片固定在一起，并且可以任选包括用于目标传递的麻醉剂或抗生素。导向组织再生是另一项应用，如牙周修补以阻止上皮迁移。优选本发明的组合物从溶液中施用。用于导向组织再生而结合到这些组合物中的典型药物包括(但不限于此)各种生长因子和细胞再附着因子(cellreattachmentfactors)。止血或停止血液流动通常在外科凝固方面是另一项应用。本发明的组合物应为生物可降解的。各种适宜的添加剂包括(但不限于此)聚乙烯醇、聚乙二醇或羧甲基纤维素。适宜的溶剂包括乳酸乙酯和碳酸异丙烯酯。喷雾或涂敷SAIB配方可适用作为伤口闭合的组织粘合剂(作为主要密封剂或与缝线或卡板(staples)一起使用)。适宜的添加剂为羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。适宜的溶剂为碳酸异丙烯酯、乳酸乙酯、糠醛、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇。用于组织粘合而结合到这些组合物中的各种生物活性物质包括(但不限于此)抗生素、抗炎化合物、止痛药、麻醉剂和生长因子。支架是本发明组合物的另一种装置的用途，并且特别适用于新组织的生长。典型的配方包括聚乙烯基吡咯烷酮和磷酸三钙。支架为骨头或神经细胞的附着和生长提供了一种适合的基质。用于支架而结合到这些组合物中的生物活性物质包括(但不限于此)生长因子。本发明组合物的另一项应用是伤口包扎(有或没有适合的药物掺合于其中)。伤口包扎起着保护伤口并加速愈合过程的作用。在一个典型的应用中SAIB以气溶胶喷雾的方式进行施用。在伤口包扎中结合到这些组合物中的生物活性物质包括(但不限于此)各种抗生素，如氨基羟丁基卡那霉素A、抗炎化合物、止痛药、麻醉剂或各种生长因子，如成纤维细胞生长因子。局部口腔传递组合物根据本发明可以制备包括表面活性剂、辅助表面活性剂、油基组分、HVLCM(如蔗糖醋酸异丁酸酯)以及可以维持活性剂传递至口腔的水分的局部口腔传递体系。本发明可用来例如配制成含SAIB和以乳状液的形式在水基第二种载体物中的活性剂的长效漱口剂。如果该漱口剂是以常规方式在入睡前使用，则可减轻次晨的口臭。可将漱口剂配方中的各种组分分类成六组抗菌活性剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、油基组分、蔗糖醋酸异丁酸酯、水以及添加剂。每一组将在以下做详细的描述。通过给出本公开，本领域技术人员可以通过选择适当的活性剂制备用于各种应用的其他局部口腔传递体系，包括用于治疗口腔感染和其他口腔疾病症的传递体系。抗菌活性剂目前用于漱口剂配方中的抗菌活性剂可以包括(但不限于此)溴化杜灭芬、玉洁纯、洗必泰、精油、十六烷基氯化吡啶鎓、氟化物、阿来西定、N-水杨酰替苯胺、锌化合物以及抗生素。它们可以单独使用，也可以联合使用。优选十六烷基氯化吡啶鎓和锌化合物、特别优选葡萄糖锌。表面活性剂一般而言，用于本发明配方中选择的表面活性剂是水溶性及非离子的，包括(但不限于此)单独或组合使用的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯以及脱水山梨醇脂肪酸酯。优选的非离子表面活性剂为具有5-40摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和具有5-20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯甘油酯。特别优选聚氧乙烯(20E.O.)脱水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20E.O.)杏仁油、聚氧乙烯(20E.O.)氢化蓖麻油等。结合进本发明配方中的表面活性剂的量取决于所用的表面活性剂的类型。一般而言，优选范围为60％(重量)、特别优选为2-10％(重量)。辅助表面活性剂一般而言，将用于本发明配方中的辅助表面活性剂指定为表面活性剂/辅助表面活性剂的醇或低亲水/亲油平衡(HLB)非离子组分。在本发明配方中，优选除了具有表面活性剂的功能外还具有加溶剂或共溶剂功能的辅助表面活性剂。一元或多元醇或低HLB非离子表面活性剂可作为这种辅助表面活性剂单独或两种或两种以上组合使用。一元醇的实例为苄醇、乙醇、辛醇等；多元醇的实例有丙二醇、甘油、1,3-丁二醇等。低HLB非离子表面活性剂的实例有分子量为300-4,000的蒸馏单酸甘油酯、聚油酸聚甘油酯和聚乙二醇。更优选的辅助表面活性剂的实例为聚油酸聚甘油酯。包括在最优选的辅助表面活性剂中的是四油酸十甘油酯。结合进本发明配方中的这些辅助表面活性剂的量取决于所用的辅助表面活性剂的类型。一般而言，优选范围为0.5-30％(重量)、特别优选为1-5％(重量)。油基组分通常选自各种甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯、脂肪族醇及其衍生物、脂肪族醇苯甲酸酯和烃的一种或一种以上油基组分在本发明配方中可作为油基组分使用。可接受的一、二、或三甘油酯或其混合物可用作甘油脂肪酸酯而不管其来源，即无论它们是天然存在的还是合成的化合物，或是半合成的化合物。优选的甘油脂肪酸酯为粗制或精炼的杏仁油、橄榄油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油，以及中等链长脂肪酸三甘油酯(单独或联合使用)。特别优选中等链长脂肪酸三甘油酯。优选的脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸辛酯、油酸乙酯和棕榈酸乙酯。特别优选肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸辛酯。特别优选的脂肪族醇衍生物及脂肪族醇苯甲酸酯为2-辛基十二烷醇和C’25醇苯甲酸酯。轻质或重质液体石蜡油是优选的烃。油基组分可以单独使用，也可以与其他油基组分混合使用。这些油基化合物以0.5-50％(重量)、优选为1-10％(重量)的量掺入本发明的配方中。蔗糖醋酸异丁酸酯以上详述的蔗糖醋酸异丁酸酯用作HVLCM。SAIB通常以0.01-10％(重量)、优选为0.1-2％(重量)的量掺入配方中。水漱口剂配方中另一项基本组分为水。本发明的配方的pH为3-10、优选为5-9、更优选为6-8。可以使用缓冲剂将pH保持在上述范围内。优选的缓冲剂的实例为乙酸、柠檬酸、磷酸、苯甲酸和/或其各种盐。根据所需的调节，在生产过程中通过加入适宜的酸或碱(优选为盐酸或氢氧化钠)可以将pH调节至优选的范围。另外还优选用于本发明配方中的水是去离子和经过过滤的。添加剂其他各种组分，如防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、等渗剂、调味剂、湿润剂、螯合剂、维生素和维生素前体等可按需要加入。防腐剂优选的实例为各种对羟基苯甲酸酯衍生物，而最优选的防腐剂为甲基对羟基苯甲酸酯和丙基对羟基苯甲酸酯。抗氧化剂的优选实例为丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、丙基陪酸、维生素E乙酸酯和提纯的氢醌，而最优选的抗氧化剂为维生素E乙酸酯和丁基羟基甲苯。湿润剂的优选实例为脱水山梨醇。调味剂的优选实例为薄荷油、薄荷油、冬青油、薄荷醇和糖精。螯合剂的优选实例为柠檬酸。可根据常规方法，如通过分别掺合油相和水相，然后在高温下混合两相来制备局部口腔传递体系。油相和水相的混合物再经充分混合并在进行包装之前冷却至室温。Ⅶ.实施例通过此处的公开，本领域技术人员将可以制备及使用各种HVLCM组合物。所有这些不同的实施方案将属于本发明的范畴内。为便于说明，以下各实施例详细描述了SAIB组合物的制备及用途。其他各种HVLCM、添加剂、底物和溶剂可以相同或相似的方式使用。以下通用程序用来制备实施例中的各种所需配方。在20毫升闪烁管内生产制剂，摇晃、搅拌和/或加热以便将生物活性物质溶解于SAIB/溶剂体系中。在生物活性物质不溶解的实施例中，将制剂冷冻并进行搅拌以便使液滴中的生物活性物质得到最佳分布。采用以下通用程序测定生物活性化合物在体外的释放。将pH7.4或pH6.8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(10毫升)加入到16×125毫米试管中。PBS的pH(为7.4或6.8)是基于生物活性物质的应用及溶解度加以选择的。PBS包括0.2％的叠氮化钠以防止微生物生长。将0.03-0.09克的SAIB/溶剂/生物活性物质制剂由一次性塑料吸移管中移入试管内，并记录重量。将试管封口并置于设置在37℃恒定摇动的震动器浴中。在不同时间点定时将试管从震动器浴中移出。将PBS从含有制剂的试管中移出并置于一洁净、干燥的试管内。分析这些样品以确定生物活性物质在PBS溶液中的量。将新鲜的PBS置于含有制剂的试管内，然后再送返到震动器浴中。在得到样品的不同时间内重复该程序。基于生物活性物质在制剂中的初始量，生物活性物质在释放溶液内的浓度被用来建立释放分布图。采用W-可见分光光度法测定此量。在这些实施例中采用各种溶剂，包括乙醇(EtOH)、二甲基亚砜(DMSO)、乳酸乙酯(EtLac)、乙酸乙酯(EtOAc)、苄醇(CH2OH)、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸异丙烯酯(PC)和糠醛(GF)。较大百分数的溶剂通常在制剂中提供较大浓度的生物活性物质。溶剂的数量及类型也直接影响到溶液的粘度。表1列举了溶剂和浓度对SAIB/溶剂混合物的影响。采用Cannon-Fenske200型粘度计在30℃下得到粘度的数据。表1<tablesid="table1"num="001"><table>材料厘泊rodiH2O1.0EtOH1.360/40SAIB/EtOH7.770/30SAIB/EtOH17.055/40/5SAIB/EtOH/CAB68.990/10SAIB/EtOH494.8PC2.170/30SAIB/PC138.770/30SAIB/糠醛228.4花生油57.8</table></tables>生物活性物质的影响使用亚甲蓝和牛血清白蛋白(BSA)来显示药物的释放。从体系中释放的生物活性化合物包括洗必泰、二氯芬酸、强力霉素、氟比洛芬、萘普生和茶碱。由于克霉唑低的水溶性，其释放并未继续进行。实施例1将乙醇(1克)与蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)(9克)混合。在进行缓和的混合后得到一透明低粘度溶液。将一滴该溶液从玻璃管中放到水中，形成了保持其形状超过1周的球形基质。实施例2将乙醇(2克)与SAIB(8克)混合。当所得溶液与水进行混合时形成一薄膜。该薄膜保持其形状超过1周时间。实施例3根据实施例1的方法制备不同量的乙醇与SAIB的溶液。将0.07％亚甲蓝加入到该溶液中。如实施例1中所述制备在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的球形液滴。在37℃下保留PBS样品。定期移出PBS并通过紫外-可见光分光光度法分析亚甲蓝含量。亚甲蓝释放结果示于图1中。实施例4根据实施例3的方法，采用牛血清白蛋白(BSA)代替亚甲蓝制备一系列制剂。在这些制剂中采用各种百分数的BSA、溶剂和SAIB。溶剂的同一性及BSA比率、溶剂、SAIB和任何添加剂的比率见下表2-4。随着CAP∶SAIB比率的增加，BSA释放减慢。BSA不溶于体系中。我们试图采用各种混合溶剂使其加溶，但BSA仅溶于甘油和水(与SAIB不溶混)中。在释放分布图中所有含有BSA的制剂都是不均匀的。表2列举了含BSA的各种制剂。表2表3图5示意了SAIB/BSA膏(不采用任何其他的溶剂而形成)的释放分布图。我们尝试建立一释放分布图，但从示于表4中的不均匀制剂中无法实现。表4实施例5采用一系列含有洗必泰作为生物活性剂的制剂重复实施例3的程序。制备含有各种量的溶剂、SAIB和添加剂的制剂。洗必泰作为15生物活性物加入其中的各种制剂见下表7。表5对于在各种溶剂中的洗必泰的释放分布图为示于图6-8中的40。进行洗必泰在SAIB/EtOH/CAB中溶解数量的最优化。结果示于表6中。表6实施例6采用一系列含有二氯芬酸钠作为生物活性剂的制剂重复实施例3的程序。制备含有各种量的15溶剂、SAIB和添加剂的制剂。随着CAB∶SAIB比率的增加，二氯芬酸释放减慢。二氯芬酸作为生物活性物质加入其中的各种制剂见下表7。表7对于二氯芬酸在各种溶剂中的释放分布图示于图9-12中。实施例7采用一系列含有强力霉素作为生物活性剂的制剂重复实施例3的程序。制备含有各种量的溶剂、SAIB和添加剂的制剂。强力霉素作为生物活性物加入其中的各种制剂见下表8。表12萘普生(游离酸和钠盐)在各种溶剂中的释放分布图示于图14中。实施例11采用一系列含有萘普生(钠盐)和萘普生(游离酸)作为生物活性剂的制剂重复实施例3的程序。制备含有各种量的溶剂、SAIB和添加剂的制剂。萘普生(钠盐)和萘普生(游离酸)作为生物活性物质加入其中的各种制剂见下表13。表13实施例12采用一系列含有茶碱作为生物活性剂的制剂重复实施例3的程序。制备含有各种量的溶剂、SAIB和添加剂的制剂。茶碱作为生物活性物质加入其中的各种制剂见下表14。表14茶碱在碳酸异丙烯酯中的释放分布图示于图16中。在以下制剂中尝试采用茶碱(但样品相当地浑浊)进行释放分布图的绘制。在这些制剂中各种材料的量示于下表15中。表15实施例13采用80％SAIB和15％乙醇制备一种制剂，将所得溶液装入气溶胶容器内。将溶液喷洒在琼脂板上并在板上形成粘合连续薄膜。实施例14采用80％SAIB、0.02％亚甲蓝和1∶0-1∶1的乙醇CAB制备一系列制剂。将制剂喷洒到明胶上。随着CAB含量增加亚甲蓝稀释到明胶中的速度减慢。实施例15将SAIB加热至60℃。采用1,2,5和10％的四环素制备各种制剂。将制剂装入装有21标准针头的注射器内。用手将制剂从注射器中放到37℃的奶油(butter)中。在约45℃的温度下制剂可以很容易地排出。实施例16漱口剂的制备及性能将聚氧乙烯(7.680克，20E.C.)杏仁油(CrovolA-70)、4.042克四油酸十甘油酯(CaprollOG40)和11.721克中等链长的三甘油酯(NeobeeM-5)在适宜的混合容器(夹套、单动、摆动表面釜)内进行混合。将混合物加热至约65℃。将对羟基苯甲酸甲酯(0.500克)、0.250克对羟基苯甲酸丙酯、0.125克十六烷基氯化吡啶鎓、0.125克苯甲酸和0.625克蔗糖醋酸异丁酸酯混合到加热过的有机相中。在加入其他组分的整个过程中将有机相混合物保持在约65℃。将葡糖酸锌(0.250克)、0.125克苯甲酸钠、0.0625克柠檬酸和12.5克山梨醇溶解于221.10克去离子水中。将水相混合物加热至约65℃。在有机相及水相都达到了预定温度后，搅拌下将水相缓慢加入到油相中。当水相全部加入到油相后，加入2滴绿色食物染料和1.000克薄荷油并充分混合到制剂中。然后快速将混合物冷却至室温并进行包装。以这种规模加工的失水率约为10.1克。成品具有如下组成。表16<tablesid="table16"num="016"><table>成分％(重量)PEG-20杏仁油3.07中等链长三甘油酯4.69四油酸十甘油酯1.62水84.4薄荷油0.400对羟基苯甲酸甲酯0.200对羟基苯甲酸丙酯0.100十六烷基氯化吡啶鎓0.050葡糖酸锌0.100山梨醇5.00苯甲酸钠0.050柠橡酸0.025苯甲酸0.050</table></tables>实施例17将血管移植物浸渍在61.8％SAIB、10.0％CAB和28.2％EtOH的溶液中，加入1％的肝素。将移植物从溶液中取出并用生理盐水漂洗。将血管移植物植入到狗内。与对照血管移植物相比，该移植物在植入后的内表面没有凝结的血块。实施例18制备5％CAB、45％乙醇和50％SAIB的制剂。向其中加入0.05-0.0005％的量的转移生长因子(transforminggrowthfactor)-β或1-5.1％的苯酚。将组合物注射进狗的腹股沟管内，在其中诱发细胞反应导致管的闭塞。实施例19将10％CAB、45％乙醇和45％SAIB的制剂以气溶胶形式喷在兔子的子宫角(已经外科擦破)上。在复查时这些区域并非全部表现出外科粘结的减少，然而物品的生物耐受性相当好。实施例20图17是两种制剂的释放图。一种制剂(直线阴影)含有3.2％SAIB、15.1％EtOH、0.00395％亚甲蓝，剩余部分为diH2O。另一种制剂(斜线阴影)为0％SAIB、28.9％EtOH、0.00395t亚甲蓝以及diH2O。切割一寸的胶原块，在PBS(pH6.8)中漂洗，浸渍在制剂中9分钟，放置于洁净的试管中并用PBS覆盖。在不同时间点对PBS进行滗析及W-分析；将新鲜PBS加入到含有胶原的试管中。参见图17。实施例21阻止外科粘结制备SAIB在2-吡咯烷酮中80％(重量)的溶液。将溶液无菌过滤到装有气溶胶泵头的瓶子中。在外科手术中，将该溶液喷洒到兔子擦破的子宫角的表面上。与对照盐水相比，该制剂在外科粘结的数量及严重程度两方面都有所减轻。实施例22阻止外科粘结制备60％(重量)SAIB和10％(重量)羧甲基纤维素在30％乙醇中的溶液。将该溶液的气溶胶喷洒到大鼠盲肠的擦破表面上，在其上形成薄膜。检查该制剂对减轻手术粘连的情况。实施例23空隙填充应用制备85％SAIB在乙醇中的溶液。将该溶液注入到供应肿瘤的血管内，在其中它沉淀成堵塞(occluding)血液供应的粘性凝胶。24小时后经检查发现肿瘤明显坏死。实施例24空隙填充应用制备85％SAIB在乙醇中的溶液。将该溶液注入到去除固体肿瘤后所剩下的空隙内。实施例25导向组织再生制备75％(重量)SAIB在碳酸异丙烯酯中的溶液。在进行牙周外科清创术后将该溶液施用于组织表面。与对照物相比，检查制剂在较浅牙周袋对减少上皮迁移(migration)的情况。实施例26止血应用使SAIB与25％(重量)聚乙烯醇混合形成稠膏。将该膏铺展在新切开的胸骨表面上以粘合并阻止其他血液流出。实施例27制备75％(重量)SAIB在乳酸乙酯中的溶液。将该溶液喷洒在心脏外科手术切开的表面上以形成薄膜阻止血液流出。实施例28组织粘合应用制备75％(重量)SAIB在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。在进行外科临缝合之前将该溶液喷洒在老鼠腹壁的内表面上。与未处理的对照物相比，检查该制剂为确保适当的伤口缝合而需要较少的缝线。实施例28支架应用制备含有75％SAIB、15％聚乙烯基吡咯烷酮和10％磷酸三钙的制剂。用该膏将破裂胫骨中的骨头碎片固定在一起，当新的骨头形成时检查缓慢吸收的情况。制备含有骨形态蛋白(BMP)的单独制剂，并检查与不含BMP的对照物相比其加速愈合的情况。制备65％SAIB、10％聚(丙交酯-共-乙交酯)、5％聚乙二醇和20％丙二醇的制剂。在缝合之前将该溶液施用于撕裂的副韧带的表面上。检查该制剂与对照物相比其加速愈合的情况。实施例29伤口包扎通过使Dymel在干冰浴中进行冷却并将受控量加入到预先装有SAIB的压力瓶中制备SAIB在Dymel134a/P药物级HFC-134a抛射剂(DuPont的商标)。将温度提高至室温得到透明溶液。将该溶液喷洒到猪的全深(fullthickness)的伤口上，得到透明粘合膜。与纱布或未处理的对照物相比检查该制剂降低感染率并加快愈合的情况。其他伤口包扎包括5％(重量)的丁胺卡那霉素或0.02％成纤维生长因子。采用乙醇中的SAIB气溶胶对标准棉纱布进行预处理或浸渍于乙醇中的SAIB中。使乙醇从纱布中蒸发出去。将处理后和未处理的纱布放置于猪背上皮肤伤口上。采用SAIB处理后的纱布比未经处理的纱布的伤口愈合速度快。从上述详细的描述中，本发明的其他修改及变更、组合物及其使用方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些修改及变更均在所附权利要求书的范畴内。权利要求1．一种作为医学或外科装置(device)的组合物，它包括在37℃下粘度至少为5,000cP，在环境或生理条件下不结晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液态载体材料。2．权利要求1的组合物，其中非聚合、非水溶性高粘度载体材料为蔗糖醋酸异丁酸酯。3．权利要求2的组合物，其中相对于组合物的总重量计，非聚合、非水溶性液态载体材料的量为约99.5-约10％(重量)。4．权利要求2的组合物，其中相对于组合物的总重量计，非聚合、非水溶性液态载体材料的量为约95-约25％(重量)。5．权利要求2的组合物，其中所述组合物还包括非聚合、非水溶性液态载体材料可溶于其中的溶剂。6．权利要求5的组合物，其中包括非聚合、非水溶性液态载体材料的溶剂选自乙醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、三醋精、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、糠醛(glycofurol)和任何气溶胶抛射剂。7．权利要求5的组合物，其中相对于组合物的重量计，包括非聚合、非水溶性液态载体材料的溶剂的量为约10-约50％(重量)。8．权利要求2的组合物，其中包括非聚合、非水溶性液态载体材料的组合物还包括添加剂。9．权利要求8的组合物，其中包括非聚合、非水溶性液态载体材料的添加剂选自生物可降解聚合物、生物不可降解聚合物、天然油、合成油、碳水化合物、碳水化合物衍生物、无机盐和惰性有机化合物。10．权利要求8的组合物，其中相对于组合物总的重量计，包括非聚合、非水溶性液态载体材料的添加剂的量为约1-约20％(重量)。11．权利要求1的组合物，其中该组合物还包括用于受控传递的生物活性物。12．权利要求1-11中任一项的组合物，其中该装置可用于阻止手术粘连、生物组织中的空隙填充、导向(guided)组织再生、用于止血、作为组织粘合剂、作为生物组织中的支架(scaffolding)或用于伤口包扎。全文摘要本发明提供了一种作为医学或外科装置的组合物,它包括:(i)在37℃下粘度至少为5,000cP,在环境或生理条件下不结晶成粒的非聚合、非水溶性高粘度液态载体材料(HVLCM);和任选(ii)被传递的物质。文档编号A61Q11/00GK1299290SQ98810977公开日2001年6月13日申请日期1998年9月8日优先权日1997年9月15日发明者A·J·迪普顿申请人:南方生物系统公司