专利名称：具有生物相容性涂层的医用植入物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有生物相容性涂层的可植入的医用器件以及其制备方法。具体说本发明涉及一种涂有含碳层的可植入的医用器件，该器件是通过用聚合物膜至少部分涂敷该器件，并在基本无氧的气氛中将该聚合物膜加热到200--2500℃而制得，由此在可植入的医用器件上产生含碳层。
医用可植入物如由按特定的生化和机械特性选择的各种材料制备的外科或矫形外科的螺钉、板、人造关节、人造心脏瓣膜、人造血管、支架、以及可经皮下或肌肉植入的活性物质储存库。这类材料必须适于在体内长期使用，不释放毒性材料并具有一定的机械和生化特性。
但是，例如常用于支架和人造关节的金属或金属合金以及陶瓷材料特别在长期使用时在其生物相容性方面具有缺点。此外，植入物通过化学性和/或物理性刺激引发炎症组织反应和免疫反应，以致引起以具有预防反应和排斥反应的慢性发炎反应、过度的疤痕形成或组织分解的意义上互不相容性的反应，在极端情况下导致必需去除植入物和替换植入物或表明要采取附加的侵入性或非侵入性的治疗干预。
例如在冠状动脉支架情况下缺乏与周围组织的相容性会导致高的再狭窄率，因为一方面随着疤痕形成该血管壁的内膜易发生因发炎引起的大噬菌反应，另一方面直接的表面特性及病理变化的血管壁在支架区导致在血管植入物本身以及在发炎变化的血管壁上的血小板聚集。这两种机理保持相互影响的发炎过程和不相容性过程，这导致需对20-30％的插入有支架的病人进行冠状动脉的再度狭窄的处理。
由此原因，现有技术中存在各种以合适方法涂敷医用植入物表面的配方，以提高所用材料的生物相容性和防止抵抗反应或排斥反应。
在US 5891507中如描述了一种以硅、聚四氟乙烯以及能提高该金属支架的生物相容性的生物材料如肝素或生长因子涂敷金属支架表面的方法。
除塑料层，碳基的涂层也表明是特别有利的。
如由DE 19951477中已知一种含无定形碳化硅的涂层的冠状动脉支架，其提高了该支架材料的生物相容性。US 6569107描述了一种碳涂层的支架，其用化学汽相淀积法或物理汽相淀积法(CVD或PVD)涂敷碳材料。在US5163958中描述了一种含碳涂层表面的管状内假肢或支架，其具有抗凝血酶特性。WO 02/09791描述一种含涂层的血管支架，该涂层通过硅氧烷的CVD法产生。
在PVD条件或CVD条件下的高温热解碳的淀积需仔细选择合适的气态或可蒸发的碳前体，该前体往往在高温，在等离子体条件下在惰性气体或高真空中部分淀积在植入件上。
除用于淀积碳的CVD法外，在现有技术中还描述了各种在高真空中用于制备各种结构的高温热解碳涂层的溅射方法，参看如US 6355350。
所有这些现有技术的方法的共同点在于，该碳基质的沉积是在极端温度条件和/或压力条件下以及采用昂贵的工艺控制而进行的。
现有技术方法的另一缺点在于，由于制备植入物的材料和所涂敷的CVD层的热膨胀系数不同，在植入物上的涂层常常仅产生小的粘附性，由此引起脱层、裂纹和恶化表面质量，这对植入物的可应用性产生不利影响。
因此需要一种可简单使用并成本低的用于以碳基材料涂敷的可植入的医用器件的方法，该方法可提供由含碳材料组成的生物相容的表面涂层。
此外，还需要成本低地制备具有改进特性的生物相容性涂层的医用植入物。
因此本发明的目的在于提供一种在医用可植入器件上制备生物相容性涂层的方法，该方法成本低并可满足在特性上可多变的原料，并且应用可简单控制的加工条件。
本发明的另一目的在于提供一种配有含碳涂层的医用可植入器件，其具有高的生物相容性或生物适合性。
本发明的另一目的在于提供一种含生物相容涂层的医用可植入物，其涂层可使医用活性物质施加在植入物上或植入物中。
本发明的再一目的在于提供一种涂层的医用可植入物，其在该植入物插入人体内后按要求和需要时可控制地释放所施加的药物活性物质。
本发明的再一目的在于提供一种含碳涂层的可植入的活性物质贮库，其可控制该活性物质从贮库中释放。
本发明的上述目的的实现是在于如独立权利要求中所定义的一种方法以及由此所制得的含涂层的医用植入物。本发明的方法或本发明的产品的优选实施方案由从属权利要求中给出。
在本发明范围内发现，可用简单和再现的方式制备在各种医用可植入器件上的含碳层，方法是该器件首先至少部分涂敷聚合物膜，接着该膜在基本无氧的气氛中于高温下碳化或高温热解。优选是接着对该所得的含碳层上载带活性物质、微生物或存活的细胞。此外还可选择性地或附加地用生物可分解的或可再吸收的聚合物或非-生物可分解的或可再吸收的聚合物进行至少部分涂敷。
因此用于在可植入医用器件上制备生物相容涂层的本发明方法包括下列步骤a)以合适的涂敷方法或施加方法在该医用器件上至少部分涂敷聚合物膜；b)在基本无氧的气氛中于200--2500℃下加热该聚合物膜，以在该医用器件上产生含碳层。
在本发明中的术语碳化或高温热解意指含碳的起始化合物的部分热分解或焦化，该起始化合物通常是基于烃的低聚材料或聚合物材料，这些材料在碳化后根据所选温度条件和压力条件和所用聚合物材料种类而留下含碳层，可对该碳层在其无定形结构到高度规则的晶状石墨结晶结构以及其多孔度和表面特性方面进行精确调节。
本发明方法不仅可用于涂敷可植入医用器件，而且通常也可用于在任何种类的基材上产生含碳涂层。下面以植入物作为基材所作的说明也无例外地适用于其它目的所用的基材。
植入物用本发明方法可在可植入医用器件上涂敷生物相容的含碳涂层。
术语“可植入医用器件”和“植入物”以下可按同义使用，其包括医用或治疗的植入物如血管内假体、腔内假体、支架、冠状动脉支架、外周支架、用于暂时目的的外科或矫形外科植入件如外科的螺钉、板、钉和其它固定件、永久性外科或矫形外科植入件如人造骨或人造关节，例如人造髋关节或膝关节、关节窝插入件、螺钉、板、钉、可植入的矫形外科固定助件、椎骨替代件、以及人工心脏和其部件、人造心脏瓣膜、心脏起博器壳、电极、可经皮下和/或肌肉插入的植入件、活性物质贮库和微芯片等。
用本发明方法可涂敷生物相容性涂层的植入物可由几乎是任意的，优选基本上是对温度稳定的材料组成，特别是由所有制备植入物的材料组成。
适于此的实例是无定形的和/或(部分-)结晶的碳、全碳材料、多孔碳、石墨、碳复合材料、碳纤维、陶瓷如沸石、硅酸盐、氧化铝、铝硅酸盐、碳化硅、氮化硅；过渡金属如钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍的金属碳化物、金属氧化物、金属氮化物、金属碳氮化物、金属氧碳化物、金属氧氮化物和金属氧碳氮化物；金属和金属合金，特别是贵金属金、银、钌、铑、钯、锇、铱、铂的金属和金属合金；钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、铜的金属和金属合金；钢，特别是不锈钢、形状记忆合金如镍钛金属互化物(Nitinol)、镍钛合金；玻璃、岩石、玻璃纤维、矿物、天然的或合成的骨物质、基于碱土金属碳酸盐如碳酸钙、碳酸镁、碳酸锶的骨仿制物以及所述材料的任意组合物。
此外也可涂敷一种在碳化条件下转变成其最终形状的材料。例如由纸、纤维材料和聚合物材料制成的模制体，其经聚合物膜涂敷后与聚合物膜一起转变成涂敷的碳植入物。
在本发明方法中从原理上也可从该植入物的陶瓷前体如陶瓷坯体制备含涂层的植入物，该陶瓷坯体经聚合物膜涂敷后可随聚合物膜的碳化一起硬化或烧结成最终的应用形状。如市售的或常用的陶瓷(氮化硼、碳化硅等)或由氧化锆和α-Al2O3或γ-Al2O3制成的纳米晶粒坯体，或经压制的无定形纳米级ALOOH-气凝胶，其在约500--2000℃，优选约800℃下变成含纳米多孔性碳涂层的模制体，可得到含约10-100nm孔隙的涂层。对此优选的应用领域例如是用于关节重构的全植入物，其具有改进的生物相容性和导致均匀的层复合物。
本发明方法解决了涂层的陶瓷植入物的脱层问题，该陶瓷植入物在生物机械扭力负荷、拉力负荷和伸长负荷下通常易于磨损二次涂敷的涂层。
按本发明涂层的可植入医用器件可具有几乎任意的外部形状；本发明方法不局限于某些结构。该植入物可按本发明方法完全或部分涂以聚合物膜，接着将聚合物膜碳化成含碳层。
在本发明的优选实施方案中，待涂敷的医用植入物包括支架，特别是金属支架。应用本发明方法可按简单有利的方式在由不锈钢、含铂的不透射线的钢合金即PERSS(platinum enhanced radiopaque stainless steel alloys)、钴合金、钛合金、如基于铌、钽、钨和钼的高熔点合金、贵金属合金、镍钛金属互化物合金以及镁合金和上述的混合物制成的支架上形成碳基或含碳的表面涂层。
本发明范围内优选的植入物是由不锈钢制成的支架，特别是由Fe-18Gr-14Ni-2.5Mo(“316LVM”ASTM F 138)、Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTM F 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(无镍不锈钢)制成的支架；由钴合金如Co-20Cr-15W-10Ni(“L605”ASTM F 90)、Co-20Cr-35Ni-10Mo(“MP35N” ASTM F 562)、Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo(“Phynox”ASTM F 1058)制成的支架；例如优选的钛合金是CP钛(ASTM F 67，等级1)、Ti-6Al-4V(α/βASTM F 136)、Ti-6Al-7Nb(α/βASTM F 1295)、Ti-15Mo(β等级ASTM F 2066)；由贵金属合金制成的支架，特别是由含铱合金如Pt-10Ir；镍钛金属互化物合金如马丁体镍钛金属互化物合金、超弹性镍钛金属互化物合金和冷加工(优选40％)的镍钛金属互化物合金；以及镁合金如Mg-3Al-1Z制成的支架。
聚合物膜按本发明方法植入物可在至少其部分外表面上，优选在其整个外表面上涂以一层或多层聚合物膜层。
在本发明的一个实施方案中，该聚合物膜呈聚合物箔存在，借助于合适的方法如通过箔收缩法可将该箔施加到植入物上或粘结在植入物上。热塑性聚合物箔特别在加热状态下可基本上牢固地施加到大部分基材上。
此外，该聚合物膜也可包括用漆、聚合物或部分聚合物的涂刷、浸涂、喷涂或由聚合物溶液或聚合物悬浮液的敷层以及层压的聚合物层而涂敷植入物。
优选的敷层可通过基材的表面的聚对亚苯基二甲基化来得到。这时该基材首先在高温即通常约600℃下经二聚二甲苯一羧酸处理，其中在该基材表面上形成由聚(对-亚二甲苯基)组成的聚合物膜。该膜可在其后的碳化步骤或高温热解步骤中转变成碳。
在特别优选的实施方案中，多次重复该聚对亚苯基二甲基化和碳化的步骤程序。
另一聚合物膜的优选实施方案是聚合物泡沫体系，如酚醛泡沫体、聚烯烃泡沫体、聚苯乙烯泡沫体、聚氨酯泡沫体、氟代聚合物泡沫体，其可在其后的碳化步骤或高温热解步骤中转变成多孔碳层。
适于箔形式的聚合物膜、漆、聚合物的涂刷、浸涂、喷涂或敷层以及层压聚合物层可应用如脂族或芳族聚烯烃的均聚物或共聚物如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙烯如聚氯乙烯或聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯氰基丙烯酸酯；聚丙烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；聚合物如骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯；蜡、石蜡、费-托合成过程中得到的蜡；酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯(Lactide))、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟丁酯、聚烷基碳酸酯、聚原酸酯、聚酯、聚羟基甘油三戊酸、聚二噁烷酮(polydioxanone)、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苹果酸、聚丙醇二酸、聚酸酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯乙烯基乙酸酯、硅氧烷；聚(酯-尿烷)、聚(醚-尿烷)、聚(酯-尿素)、聚醚如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、多聚醇(Pluronics)、聚丁二醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯-乙酸酯-邻苯二甲酸酯)，以及其共聚物、混合物和这些均聚物和共聚物的组合。
特别优选是适用的基于漆的聚合物膜，例如由单-组分或双-组分漆制备的膜或敷层，其是由醇酸树脂、氯化橡胶、环氧树脂、甲醛树脂、(甲基)丙烯酸酯树脂、酚树脂、烷基酚树脂、胺树脂、蜜胺树脂、油基、硝基、乙烯基酯树脂、Novolac-环氧树脂、聚酯、聚氨酯、焦油、焦油类材料、焦油沥青、沥青、淀粉、纤维素、紫胶、蜡、由重新回收的原料产生的有机材料或其组合制成的粘合剂基的层。
特别优选基于酚树脂和/或蜜胺树脂的漆，需要时可完全或部分环氧化，如市售的包装漆，以及基于可任选环氧化的芳族烃树脂的单组分漆或双组分漆。
在本发明方法中，可在植入物上涂敷多层上述聚合物膜。然后一同碳化。通过在各聚合物膜中应用不同的聚合物膜材料以及可能的添加剂或不同厚度的膜可在植入物上按需涂敷梯度涂层，如在涂层内有不同的孔隙度分布或不同吸附性分布。此外，可一次或需要时多次重复该步骤的涂层聚合物膜和碳化，以在植入物上得到含碳的多层涂层。这时该聚合物膜或基材可预结构化或借助于添加剂改性。在经本发明方法的涂聚合物膜和碳化的每一个或各步骤后还可进行如下面描述的合适的后处理步骤，如各层的氧化性处理。
借助涂敷技术如热压或湿涂(nass in nass)用上述漆或涂敷聚合物膜的涂敷溶液来涂敷植入物对本发明是有利的。
在本发明的某些实施方案中，聚合物膜中可加添加剂，这些添加剂会影响该膜的碳化性能和/或由方法所产生的基于碳的基材涂层的宏观特性。如合适的添加剂是填料、成孔剂、金属、金属化合物、合金和金属粉末、展开剂、润滑剂、滑动剂等。无机添加剂或填料的实例是氧化硅或氧化铝、铝硅酸盐、沸石、氧化锆、氧化钛、滑石粉、石墨、炭黑、富勒烯(Fullerene)、粘土材料、片状硅酸盐、硅化物、氮化物、金属粉末，特别是有催化活性的过渡金属如铜、金和银、钛、锆、铪、钒、铌、钽、铬、钼、钨、锰、铼、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱或铂的金属粉末。
在聚合物膜中的这类添加剂例如可改性和调节膜以及所得碳层的生物的、机械的和热的特性。如通过置入层状硅酸盐、纳米颗粒、无机的纳米复合金属、金属氧化物可使碳层的热膨胀系数适合于陶瓷基材的热膨胀系数，以使所涂敷的碳基涂层在强温差下也可牢固粘附。本领域专业人员可通过简单的常规实验选择聚合物膜和添加剂的合适组合，可得到各植入物材料的含碳层的所需粘附性能和膨胀性能。如加入铝基填料可提高热膨胀系数，通过加入基于玻璃、石墨或石英的填料可降低热膨胀系数，以使通过在聚合物体系中的组分混合可相应地各个调节热膨胀系数。另一可调节性能但非唯一的方法是通过以织物或非织物的形式加入碳纤维、聚合物纤维、玻璃纤维或其它纤维而制造一种纤维复合物来实现，其可明显增加涂层的弹性。
通过在聚合物膜中合适选用添加剂可改变和附加提高所得层的生物相容性。
在本发明的优选实施方案中，通过含环氧树脂、酚树脂、焦油、焦油沥青、沥青、橡胶、聚氯丁二烯或聚(苯乙烯-共-丁二烯)-胶乳材料、蜡、硅氧烷、硅酸盐、金属盐或金属盐溶液如过渡金属盐、炭黑、富勒烯、活性炭粉末、碳分子筛、钙钛矿、氧化铝、氧化硅、碳化硅、氮化硼、氮化硅、贵金属粉末如Pt、Pd、Au或Ag的粉末；以及其组合的聚合物膜的其它涂层，或也可通过在聚合物膜结构中有目的引入这类材料可按要求影响和调节经高温热解和/或碳化后所得的碳基的多孔涂层的特性，或也可制备多层涂层，特别是含不同孔隙度层的多涂层。
在按本发明制备经涂敷的基材时，通过在聚合膜中安置上述添加剂可改进所涂敷的涂层在基材上的粘附性，例如通过涂敷硅烷、聚苯胺或多孔性钛层，需要时使外层的热膨胀系数适配于基材的热膨胀系数，以使该经涂敷的基材变成更耐涂层中的破裂和耐涂层的剥落。该涂层在具体使用中比这类通常的产品更具有可粘附性和长期稳定性。
涂敷或加入金属或金属盐，特别是贵金属和过渡金属可使所得的碳基的涂层的化学特性、生物特性和吸附特性适配于所要的需求，以使所得涂层可具有非均相催化特性以适于特殊应用。例如在碳化期间通过加入硅盐、钛盐、锆盐或钽盐形成相应的金属碳化物相，该相特别可提高该层的耐氧化性。
本发明方法中所用的聚合物膜的优点在于，其可简单地以几乎任意尺寸制备或从市售得到。聚合物箔和漆易于得到，成本低，并可涂敷于各类和各种形状的植入物上。本发明所用的聚合物膜在高温热解或碳化前通过折叠、模压、冲压、印制、挤压、聚集(raffen)、注塑等在涂敷到植入物上前或后可以合适的方式形成结构。以这种方式可将本发明方法制备的碳涂层有规律地或无规律地组装到某些结构中。
聚合物膜的涂敷本发明可用的由呈漆或敷层形式的涂层所组成的聚合物膜可由液状、糊状或膏状例如通过涂抹、刷、漆涂、刮涂、旋涂、分散体涂或熔体涂、挤压、浇注、浸涂、喷涂、压涂或也可作为热熔体由固态借助粉涂、可喷颗粒的喷涂、火焰喷涂法、烧结等按已知方法涂敷于植入物上。需要时该聚合物材料可在合适的溶剂中溶解或悬浮。合适成形的基材以合适的聚合物材料或箔的涂敷是一种本发明可用的以聚合物膜涂敷植入物的方法。
在用聚合物膜涂敷支架时，特别优选是如DE 10351150中所述用压涂法涂敷聚合物或其溶液，其内容全部引入作为参考。该方法特别可对所涂敷的聚合物材料的层厚进行精确和可再现地调节。
在优选实施方案中，该聚合物膜以在合适溶剂或溶剂混合物中的液态聚合物或聚合物溶液涂敷，需要时接着进行干燥。合适的溶剂包括例如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、丁氧基双甘醇、丁氧基乙醇、丁氧基异丙醇、丁氧基丙醇、正-丁基醇、叔丁醇、丁二醇、丁基辛醇、二甘醇、二甲氧基双甘醇、二甲醚、双丙二醇、乙氧基二甘醇、乙氧基乙醇、乙基己二醇、甘醇、己二醇、1，2，6-己三醇、己醇、己二醇、异丁氧基丙醇、异戊二醇、3-甲氧基丁醇、甲氧基二甘醇、甲氧基乙醇、甲氧基异丙醇、甲氧基甲基丁醇、甲氧基PEG-10、甲缩醛、甲基己基醚、甲基丙二醇、新戊二醇、PEG-4、PEG-6、PEG-7、PEG-8、PEG-9、PEG-6-甲醚、戊二醇、PPG-7、PPG-2-Buteth-3、PPG-2丁醚、PPG-3丁醚、PPG-2甲醚、PPG-3甲醚、PPG-2丙醚、丙二醇、丙甘醇、丙甘醇-丁醚、丙甘醇-丙醚、四氢呋喃、三甲基己醇、酚、苯、甲苯、二甲苯；也可是水，需要时与分散助剂的混合物，以及上述的混合物。
优选的溶剂包括选自下列的一种或多种有机溶剂乙醇、异丙醇、正-丙醇、双丙甘醇甲醚和丁氧基异丙醇(1，2-丙甘醇-正-丁醚)、四氢呋喃、酚、苯、甲苯，二甲苯、优选乙醇、异丙醇、正-丙醇/和或双丙甘醇甲醚，特别是异丙醇和/或正-丙醇。
在本发明的优选实施方案中，也可用由相同或不同膜厚的相同聚合物或由相同或不同膜厚的不相同聚合物组成的多层聚合物膜多次涂敷可植入的医用器件。由此方法可例如将下置的多孔层与其上所置的微孔层相组合，其可适当地延缓在较粗孔层中淀积的活性物质的释放。
另外，为用聚合物膜涂敷植入物并进行其后的碳化步骤，本发明也可在经预加热的植入物上直接喷涂产生聚合物膜的涂层体系，如基于芳族树脂的漆，需要时可借助于高压，这样使所喷涂的膜层直接在热的植入物表面碳化。
碳化在植入物上涂敷的聚合物膜需要时经干燥并接着在碳化条件下经受高温热解。这时加热在植入物上涂敷的聚合物膜，即在基本上无氧的气氛中于高温下碳化。碳化步骤的温度优选为200--2500℃，本领域专业人员可依据所用聚合物膜和植入物的与温度相关的特性来选择温度。
适于本发明方法的碳化步骤的通常优选的应用温度为200-约1200℃。在一些实施方案中温度优选为250--700℃。通常该温度按所用材料的特性如此选择，以用尽可能小的温度耗费基本上能完全将聚合物膜转化为含碳材料。通过合适选择或控制高温热解温度可按需调节材料的孔隙度、强度和刚度以及其它特性。
根据所用的聚合物膜的种类和所选用的碳化条件，特别是气氛组成、所选用的温度或温度程序和压力条件，用本发明方法可按需调节或改变所淀积出的含碳层的类型和结构。如在应用纯烃基的聚合物膜时，在无氧气氛中于达约1000℃下可产生基本上是无定形碳的淀积，与此相反，在高于2000℃下得到高有序的结晶石墨结构。在此两温度之间可得到各种密度和孔隙度的部分结晶的含碳层。
另一实例是应用泡沫聚合物膜例如泡沫聚氨酯，其在碳化时可得到孔尺寸小于毫米级的多孔性碳层。通过所涂的聚合物膜的厚度和在高温热解时所选定的温度条件和压力条件可在宽的范围内改变所淀积含碳层的层厚，从单碳层经几乎看不见的纳米级层到10-40微米的漆层厚度的干燥层，一直到毫米至厘米范围的更厚的淀积层厚。后者在由全碳制成的植入物中特别是骨植入物情况下是优选的。
通过合适选择聚合物膜-材料和碳化条件，可得到具有所需可控孔大小和筛网特性的类分子筛的淀积层，其可对活性物质产生共价结合、吸附结合或吸收结合或静电结合或产生表面改性。
优选是在植入物上的本发明的层中通过处理工艺产生多孔性。如在DE10335131和PCT/EP04/00077中所述，其内容全部引入以作参考。
本发明方法的碳化步骤时的气氛基本上是无氧，优选的O2-含量低于10ppm，特别优选低于1ppm。优选是应用惰性气体气氛，如氮、稀有气体如氩，氖以及任意的其它不与碳反应的气体或气体化合物以及惰性气体的混合物。优选氮和/或氩。
碳化通常在常压及有上述惰性气体存在下进行。但需要时也可有利地应用较高的惰性气体压力。在本发明方法的一些实施方案中，碳化也可在低压或真空中进行。
该碳化步骤优选在合适的炉中以间歇方式进行，但也可在连续炉过程中进行，有时连续炉过程也是有利的。需要时将有预处理过的结构化聚合物膜层的植入物在炉的一侧送入炉中并在炉的另一端再取出。在优选实施方案中，该涂有聚合物膜的植入物可放在炉中的孔板、筛网等上，以使在高温热解或碳化时可以低压通过聚合物膜。这不仅可使植入物在炉中容易固定，而且在高温热解和/或碳化时以惰性气体抽吸该膜或结构部件并最佳流过该膜或结构部件。
该炉可通过相应的惰性气体闸门分成各个隔间，在其中需要时以不同的高温热解条件或碳化条件如不同温度、不同惰性气体或真空下相继进行一个或多个高温热解步骤或碳化步骤。
此外，在炉的相应隔间中需要时也可进行后处理步骤如通过还原或氧化或用金属盐溶液浸渍进行的后活化。
另外该碳化也可在密闭炉中进行，当高温热解和/或碳化应在真空中进行时是特别有利的。
在本发明方法中的热解和/或碳化期间，该聚合物膜通常出现减重约5％--95％，优选40％--90％，特别是50％--70％，这依据所用原料和前处理而定。
按本发明在植入物或基材上所制备的碳基涂层根据原料量和填充材料的种类不同而通常具有的碳含量为至少1重量％，优选至少25重量％，需要时至少60重量％和特别优选至少75重量％。按照本发明的特别优选的涂层的碳含量为至少50重量％。
后处理在本发明的优选实施方案中，碳基涂层在高温热解或碳化后的物理和化学特性可通过合适的后处理步骤再次进行改性，并适用于各所需的应用目的。
合适的后处理例如是还原或氧化后处理步骤，在该步骤中该涂层经合适的还原剂和/或氧化剂如氢、二氧化碳、氧化氮如N2O、水蒸汽、氧、空气、硝酸等以及需要时用其混合物处理。
该后处理步骤需要时可在高温但低于高温热解温度下如40---1000℃，优选70--900℃，特别优选100--850℃，更特别优选200--800℃和特别是约700℃下进行。在特别优选的实施方案中，本发明制备的涂层在室温下经还原或氧化，或以组合该后处理步骤而进行改性。
通过氧化或还原处理，或加入添加剂、填料或功能性材料可按要求影响或改变按本发明制备的涂层的表面特性。如通过加入无机纳米颗粒或纳米组分如层状硅酸盐可使该涂层的表面特性呈亲水性或疏水性。
本发明制备的涂层其后也可通过加入合适的添加剂以使其表面具有生物相容性，并用作药物载体或药物贮库。为此可将例如药物或酶加入到该材科中，其中，需要时通过该涂层的合适的延迟和/或选择性穿透特性可控制性地释放该药物或酶。
按本发明方法也可合适地改性在植入物上的涂层，如通过以合适的氧化或还原后处理步骤改变孔的大小，如在高温下空气中氧化、在氧化性酸、碱液或液态组分混合物中煮，该组分在碳化时可完全分解并在含碳层中留下孔。
需要时可在另一任选的工艺步骤对经碳化的层进行所谓的CDV-过程(ChemicalVapourDeposition，chemisch Gasphasenabscheidung)或CVI-过程(ChemicalVapourInfiltration)处理，以进一步改性该表面结构或孔结构和其特性。为此在高温下用合适的碳分解的前体气体处理该碳化涂层。由此也可淀积另一些元素如硅。这类方法是现有技术早就已知的。
为作碳分解的前体可用几乎所有已知的在CVD-条件下有足够挥发性的饱和烃和非饱和烃。例如是甲烷、乙烷、乙烯、乙炔、线性和分支的碳原子数为C1-C20的烷、烯和炔烃、芳族烃如苯、萘等，以及一次和多次烷基取代、链烯基取代和块基取代的芳族化合物如甲苯、二甲苯、甲酚、苯乙烯、聚对亚苯基二甲基等。
作为陶瓷-前体可应用BCl3、NH3、硅烷如SiH4、四乙氧硅烷(TEOS)、二氯二甲基硅烷(DDS)、甲基三氯硅烷(MTS)、三氯甲硅烷基二氯硼烷(TDADB)、己二氯甲基甲硅烷基氧化物(HDMSO)、AlCl3、TiCl3或其混合物。
在CVD方法中，这类前体大部分以较小浓度即0.5-15体积％存在于有惰性气体如氮、氩等的混合物中而使用。也可在相应的沉淀气体混合物中加入氢。在500--2000℃，优选500--1500℃，特别优选700--1300℃的温度下该所述化学分解成烃片段或碳或陶瓷前体，其在高温热解的涂层体系中基本均匀分布地沉积，在那里改性孔结构和导致基本均匀的孔尺寸和孔分布。
借助CVD-方法可按需缩小在植入物的含碳层中的孔，直到该孔完全闭合/封闭。由此可定制调节植入物表面的吸收特性以及机械特性。
通过硅烷或硅氧烷，需要时与烃的混合物的硅烷或硅氧烷的CVD可使含碳的植入物涂层经碳化物或碳氧化物的形成而改性如改进其耐氧化性。
在优选的实施方案中，按本发明涂敷的植入物可借助于溅射法附加涂敷或改性。为此可按现有技术方法用合适的溅射靶涂敷碳、硅或金属或金属化合物。对此的实例是Ti、Zr、Ta、W、Mo、Cr、Cu，其可喷入含碳层中，其中通常形成相应的碳化物。
此外，也可利用离子注入法改性含涂层的植入物的表面特性。如通过注入氮形成具有插入的过渡金属的氮化物相或氮氧化物相，其明显提高该含碳的植入物涂层的耐化学性和机械耐抗性。碳的离子注入可提高涂层的机械强度以及多孔层的再密实。
另外在某些实施方案中优选对按本发明制备的植入物涂层进行氟化，以使含表面涂层的植入物如支架或矫形外科植入物可用于接受亲脂的活性物质。
在某些实施方案中有利的对含涂层的可植入器件至少部分涂以至少一层由生物可分解或生物可吸收的聚合物如骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯；酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基甘油三戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)，和其共聚物组成的附加层或由非生物可分解的或可再吸收的聚合物组成的附加层。特别优选是阴离子、阳离子或两性涂层如藻酸盐、角叉菜聚糖、羧基甲基纤维素；脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸；和/或磷酸胆碱。
只要需要，在特别优选的实施方案中，在碳化和/或需要时进行的后处理步骤后还可对该经涂敷过的植入物施加进一步的化学或物理的表面改性。也可预先规定用于去除可能产生的残余物和杂质的净化步骤。为此可使用酸特别是氧化性酸或溶剂，优选是在酸或溶剂中蒸煮。
按本发明涂敷过的植入物可在医学应用前经通常的方法消毒，例如通过高压釜消毒、环氧乙烷消毒或γ-辐射消毒。
按本发明由聚合物膜产生的高温热解碳本身通常是一种高生物相容性材料，在医学应用中可用作如植入物的外涂层。如上所述通过在碳化前或碳化后在聚合物膜中加入添加剂、填料、蛋白质或功能性材料和/或药物可进一步按要求影响和改变按本发明涂敷的植入物的生物相容性。由此可减少或完全排除按本发明制备的植入物在体内的排斥现象。
在特别优选的实施方案中，按本发明制备的含碳涂层的医用植入物可通过按需调节所涂敷碳层的孔隙度而用于由基材可控地向外环境释放活性物质。优选涂层是多孔性特别是纳米级的多孔性。在此，如医用植入物特别是支架可用作有储库作用的药物载体，其中该植入物的碳基涂层可用作按规律释放的膜。
也可在生物相容性涂层上涂敷药物。在活性物质不可直接涂于植入物中或植入物上时这是特别有用的，如金属就是这种情况。
此外，按本发明制备的涂层可在另一方法步骤中上载带药剂或药物，也可装上标记和造影剂(Konfrastmitteln)以在体内定位涂层的植入物，例如用治疗量或诊断量的放射性辐射物。碳基的本发明的涂层特别适合放射性辐射物，因为与聚合物层相反，其不会受放射性辐射的损害或侵蚀。
按本发明所涂敷的植入物经证明在医学领域是特别长期稳定的，因为碳基涂层除其高强度外也可调节成有足够的弹性和挠性，以致特别是在有高负荷的关节情况下其可跟随植入物移动，同时没有形成裂纹或脱层的危险。
按本发明在植入物上涂敷的涂层也可经氧化介质后处理，如在高温下于氧或舍酸性物质的气氛中活化或应用强氧化性酸如浓硝酸等活化以适用于使该植入物上的含碳表面有可能使体组织向内生长并促进体组织向内生长。合适的层是其孔大小为0.1μm-1000μm，优选1μm--400μm的大孔。合适的孔隙度也可受该植入物或聚合物膜的相应预结构的影响。合适的措施是如聚合物膜的压制、冲压、打孔、起泡沫。
活性物质涂层在优选的实施方案中，按本发明涂有生物相容性涂层的植入物可载带活性物质，包括微全物或活细胞。可借助于合适的吸附方法如吸附、吸收、物理吸附、化学吸附可在含碳涂层中和含碳涂层上载带活性物质，最简单情况下是通过在合适溶剂中的活性物质溶液、活性物质分散液或活性物质悬浮液浸渍含碳涂层。依据所应用的活性物质和其化学特性，活性物质以共价或非共价结合在含碳涂层中和含碳涂层上是一种优选的方案。
在多孔含碳涂层中可在孔中吸留活性物质。
载带活性物质可以是暂时的，即在医用器件植入后该活性物质可释放出来，或者该活性物质是长期固定在含碳涂层中和含碳涂层上。由此该含活性物质的医用植入物可以静态、动态或静动态组合状态实现活性物质载带。因而产生基于按本发明制备的含碳层的多功能涂层。
在以活性物质静态载带情况下，该活性物质基本上永久地固定在涂层上或涂层中。对此可应用的活性物质是无机物质如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳氢化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂质、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂质、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号钛或抗体或抗体片段、可生物吸收的聚合物如聚内酯酸、脱乙酰壳多糖、以及有药物作用的物质或物质混合物、这些物质的组合物等。
在以动态载带活性物质情况下，预定在该医用器件植入体内后要释放该所涂敷的活性物质。以此方式该经涂敷的植入物可用于治疗目的，其中，在植入物的插入点处连续释放在该植入物上所涂敷的活性物质。在以动态方式载带活性物质时适于活性物质释放的可应用的活性物质例如是羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳氢化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂质、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂质、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号钛或抗体或抗体片段、可生物吸收的聚合物如聚内酯酸、脱乙酰壳多糖等，以及有药物作用的物质或物质混合物。
用于在本发明的含涂层的可植入医用器件上进行静态和/或动态上载带的有药物作用的合适的物质或物质混合物包括活性物质或活性物质组合物，其选自肝素、合成肝素类似物(如Fondaparinux)、蛭素、抗凝血酶III、Drotrecogin α；纤溶剂如Alteplase、纤溶酶、溶激酶、因子(Faktor)XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿替普酶、链激酶；血小板凝集抑制剂如乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖；皮质类固醇如别氯地米松、醋酸环戊酮缩去炎松、加重倍他米松、贝克洛米松、倍他米松、丁地去炎松、可的松、氯氟美松、氯氟吐龙、丙缩羟强松、脱氧米松、地塞米松、Flucinolone、醋酸肤氢松、氟氢缩松、去氟肤氢松、氟地松、氯氟松、卤倍他索、氢化可的松、甲基强的松龙、莫美他松、泼尼卡松、强的松、强的松龙、去炎松；所谓的非-类固醇抗炎药如双氯高灭酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、消炎痛、苯酮苯丙酸、酮洛来克、甲氯灭酸酯、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸、奥沙普嗪、吡氯噻嗪、水杨酰水杨酸、苏灭大、甲苯酰吡酸、塞来昔布、洛芬昔布；细胞抑制剂如生物碱和鬼臼毒素如长春碱、长春新碱；Alkylantien如亚硝基尿素、失氮-类似物；细胞毒性抗生素如柔红菌素、阿霉素和其它蒽环系和类似物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉、西罗莫司；铂化合物如羰铂(Carboplatin)、顺氯氨铂或草酰铂(Oxaliplatin)；胺苯吖啶、伊立替康、Imatinib、拓朴替康、干扰素-α2a、、干扰素-α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、卟吩姆、阿地流津、Bexaroten、维生素A酸；抗雄激素物质和抗雌激素；抗心律不齐药，特别是I类的抗心律不齐药如奎尼丁型抗心律不齐药如奎尼丁、Dysopyramid、缓脉灵、重酒石酸胺丙缓脉灵、重酒石酸丙缓脉灵；利多卡因型抗心律不齐药如利多卡因、慢心律、苯妥英、氨酰甲苯胺；IC类抗心律不齐药如苯丙酰苯心安、哌氟酰胺(乙酸酯)；II类抗心律不齐药、β受体阻断剂如甲氧乙心安、艾司洛尔、心得安、甲氧乙心安、氨酰心安、烯丙氧心安；III类抗心律不齐药如乙胺碘呋酮、甲磺胺心定；IV类抗心律不齐药如硫氮酮、异搏定、胺棓戊腈；其它抗心律不齐药如腺苷、异丙喘宁、溴化异丙托品；在心肌中刺激血管生成的制剂如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体、单克隆抗体、抗促成素；种细胞、内皮先祖细胞(EPC)；毛地黄糖苷如乙酰异羟基洋地黄毒苷/甲基地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；心脏糖苷如毒毛旋花子苷、海葱次苷；抗高血压如中枢有效的抗肾上腺素能物质，如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶型的钙通道阻断剂如硝苯吡啶、硝吡乙甲酯；ACE-抑制剂喹那普利特、西拉普利、莫西普利、川多拉普利、螺拉普利、咪哒普利、川多拉普利；血管紧张素-II-拮抗物Candesartancilexetil、缬沙坦、替米沙坦、Olmesarten-medoxomil、依普沙坦；周边有效的α-接受体阻断剂如哌唑嗪、哌胺甲尿啶、喹噁哌嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哌胺；血管舒张剂如双肼酞嗪、二异丙胺二氟乙酸酯、长压定、硝普钠；其它抗高血压剂如茚磺苯酰胺、氢麦角碱氨苯甲酸乙酯、二氢麦角碱甲磺酸酯、西氯他宁、波生坦、氢氟可的松、磷酸二酯酶抑制剂如米利酮、甲硫咪唑和抗低渗压剂，如特别是肾上腺素能和多巴胺能物质如多巴酚丁胺、肾上腺素、乙苯福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、双羟麻黄碱、多巴胺、甲氧胺福林、甲羟苯丙胺、甲氨苯哒嗪；和部分肾上腺素受体-激动剂如二氢麦角胺；纤连蛋白、多聚赖氨酸、乙烯乙酸乙烯酯、炎症细胞因子如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附性物质如氰基丙烯酸酯、铍、硅；和生长因子如红细胞生长素、激素如促肾上腺皮质素、促性腺激素、生长激素(Somatropin)、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞利克斯、Corticorelin、亮丙瑞林、曲普瑞林、促性腺激素释放因子、加尼瑞克、布舍瑞林、萘法瑞林、Goserelin、以及调节肽如生长激素释放抑制因子、普得定；骨和软骨刺激肽、骨形态发生蛋白(BMPs)，特别是重组体BMP’s如重组体人类BMP-2(rhBMP-2)、二膦酸酯(如利塞膦酸钠、氟羟二磷酸二钠、伊本膦酸钠、Zoledrons ure、氯甲双磷酸、乙哚乙酸、阿仑酸、替鲁罗酸)、氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、二氢速甾醇；生长因子和细胞因子(Zytokin)如表皮生长因子(EGF)、血小板-衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、促红细胞生长素(Fpo)、类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、菌落刺激因子(CSFs)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、血纤蛋白或血纤蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、Methylsergid、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；此外，银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染素如特别是β-内酰胺-抗生素如β-内酰胺酶-敏感青霉素如苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(青霉素V)；抗β-内酰胺酶的青霉素如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素碳酯；酰基氨基青霉素如磺唑氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素；羧基青霉素、头孢菌素如头孢唑啉、头孢氨呋肟、头霉噻吩、头孢噻乙胺唑、头孢氟、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢布坦、头孢泊肟酯；氨曲南、Ertapenem、Meropenem；β-内酰胺酶-抑制剂如舒巴坦、甲苯磺酸舒米西林；四环素如多西环素、米诺环素、四环素、氯四环素、氧四环素；氨基糖苷如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、弗氏丝菌素、大观霉素；大环内脂抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可酰胺(Lincosamide)如克林霉素、林可霉素、回旋酶抑制剂如Fluorochinolone如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氟沙星；Chinolone如吡哌酸；磺胺基乙酰甲氧嗪、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺氨甲氧吡嗪；糖肽抗生素如万古霉素、太古霉素；聚肽抗生素如多粘菌素、如粘菌素、多粘菌素-B、硝基咪唑-衍生物如甲硝唑、替硝唑；氨基喹诺酮如氯喹、氟甲喹羟哌啶、羟氯喹；双缩胍如氯胍；奎宁生物碱和二氨基嘧啶如乙胺嘧啶；Amphenicole如氯霉素；利福布丁、氟苯砜、夫西地酸、磷霉素、硝呋拉太、Telithromycin、镰孢真菌素、磷霉素、二羟乙磺酸戊烷咪、利福平、氧氢噻二嗪、Atovaquon、Linezolid；病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦、磷甲酸、肌苷-(Dimeprano-4-acetamidobenzoat)、瓦更昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、溴烯尿苷；抗反转录病毒活性物质(核苷类似物反转录霉-抑制剂和核苷类似物反转录霉-衍生物)如拉米夫定、扎西胞苷、2’，3’-双脱氧肌苷、齐多夫定、Tenofovir、司他夫定、阿波卡韦、非核苷类似物反转录霉-抑制剂安泼那韦、吲哚那韦、沙喹那韦、Lopinavir、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥赛他米韦和拉米夫定，以及其任意的组合和混合。
支架本发明的特别优选的实施方案是按本发明方法制备经涂敷过的血管内置假体(腔内假体)如支架、冠状血管支架、血管内支架、周边支架等。
应用本发明方法可以简单方式涂以生物相容涂层，由此例如可防止在用通常的支架经皮肤的穿腔血管成形术中常出现的再狭窄。
在本发明优选实施方案中，通过对含碳涂层如于高温下用空气活化提高该涂层的亲水性，由此又增加了生物相容性。
在特别优选的实施方案中，对按本发明方法提供有含碳层的支架特别是冠状动脉支架和周边支架载带活性物质或活性物质混合物。为适于局部抑制细胞粘附、血小板凝集、互补活化或炎症组织反应或细胞增殖，例如赋予该支架表面以下列活性物质肝素类似物(如Fondaparinux)、蛭素、抗凝血酶III、Drotrecogin α；纤溶剂(Alteplase、纤溶酶、溶激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿替普酶、链激酶)、血小板凝集抑制剂(乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖)、皮质类固醇(别氯地米松、醋酸环戊酮缩去炎松、加重的倍他米松、贝克洛米松、倍他米松、丁地去炎松、可的松、氯氟美松、氯氟吐龙、丙缩羟强龙、去氧米松、地塞米松、Flucinolone、醋酸肤氢松、氟氢缩松、去氟肤氢松、氟地松、氯氟松、卤倍他索、氢化可的松、甲基泼尼松龙、莫美他松、泼尼卡松、强的松、强的松龙、去炎松)、所谓的非-类固醇抗炎药(双氯高灭酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、消炎痛、苯酮苯丙酸、酮洛来克、甲氯灭酸钠、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸、奥沙普嗪、吡氯噻嗪、水杨酰水杨酸、苏灭大、甲苯酰吡酸、塞来昔布、洛芬昔布)、细胞抑制剂(生物碱和鬼臼毒素如长春碱、长春新碱；Alkylantien如亚硝基尿素、失氮-类似物；细胞毒性抗生素如柔红菌素、阿霉素和其它蒽环系和类似物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉、西罗莫司；铂化合物如羰铂、顺氯氨铂或草酰铂；胺苯吖啶、伊立替康、Imatinib、拓扑替康、干扰素-α2a、、干扰素-α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、卟吩姆、阿地流津、Bexaroten、维生素A酸；抗雄激素物质和抗雌激素)。
为适于系统的强心效果可对按本发明涂敷的支架载带下列活性物质抗心律不齐药，特别是I类的抗心律不齐药(奎尼丁型抗心律不齐药奎尼丁、Dysopyramid、缓脉灵、重酒石酸丙缓脉灵、重酒石酸丙缓脉灵；利多卡因型抗心律不齐药利多卡因、慢心律、苯妥英、氟酰甲苯胺；IC类抗心律不齐药苯丙酰苯心胺、哌氟酰胺(乙酸盐))、II类抗心律不齐药(β受体封断剂)(甲氧乙心安、艾司洛尔、心得安、甲氧乙心安、氨酰心安、烯丙氧心安)、III类抗心律不齐药(乙胺碘呋酮、甲磺胺心安)、IV类抗心律不齐药(硫氮酮、异搏定、胺棓戊腈)、其它抗心律不齐药如腺苷、异丙喘宁、溴化异丙托品；在心肌中刺激血管生成的试剂如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体、单克隆抗体、抗促成素；种细胞、内皮先祖细胞(EPC)。其它的强心剂是洋地黄糖苷(乙酰异羟基洋地黄毒苷/甲基地高辛、毛地黄毒苷、地高辛)、另一些心脏糖苷(毒毛旋花子苷、海葱次苷)。抗高血压(中枢有效的抗肾上腺素能物质甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶型的钙通道阻断剂如硝苯吡啶、硝吡乙甲脂；ACE-抑制剂喹那普利特、西拉普利、莫西普利、川多拉普利、螺拉普利、咪哒普利、川多拉普利；血管紧张钛-II-拮抗物；Candesartancilexetil、缬沙坦、替米沙坦、Olmesarten-medoxomil、依普沙坦；周边有效的α-接受体阻断剂如哌唑嗪、哌胺甲尿啶、喹噁哌嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哌胺；血管舒张剂如双肼肽嗪、二异丙胺二氯乙酸酯、长压定、硝普钠)、其它抗高血压剂如茚磺苯酰胺、氢麦角碱氨苯甲酸乙酯、二氢麦角碱甲磺酸酯、西氯他宁、泼生坦。其它磷酸二酯酶抑制剂(米利酮、甲硫咪唑)和抗低渗压剂，如特别是肾上腺素能和多巴胺能物质(多巴酚丁胺、肾上腺素、乙苯福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、双羟麻黄碱、多巴胺、甲氧胺福林、甲羟苯丙胺、甲氨苯哒嗪)、部分肾上腺素受体-激动剂(二氢麦角胺)，最后是另一种抗低血压药如氟氢可的松。
为提高组织粘附性，特别是在周边支架情况下可应用的组分是胞外基质、纤连蛋白、多聚赖氨酸、乙烯乙酸乙烯酯、炎症细胞因子TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附性物质如氰基丙烯酸酯、铍、或硅。
另一些有系统和/或局部效果的物质是生长因子、红细胞生成素。
也可在支架涂层中提供激素，如促皮质素、促性腺激素、索马托品、促甲状腺激素、去氟加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞利克斯、Corticorelin、亮丙瑞林、曲普瑞林、促性腺素释放因子、加尼瑞克、布舍瑞林、萘法瑞林、Goserelin、以及调节肽如生长激素释放抑制因子和/或普得定。
矫形外科植入物在外科和矫形外科情况下，使植入物具有呈大孔的一层或多层含碳层是有利的。合适的孔大小为0.1-1000μm，优选1-400μm。以通过生长入周围细胞组织或骨组织以促使更好地整合。
对矫形外科和非矫形外科植入物以及按本发明涂敷的心脏瓣膜或人造心脏部件，只要其载带有活性物质，可用于局部抑制细胞粘附、血小板凝集、互补活化或炎症组织反应或细胞增殖，其与所述支架应用中使用相同的活性物质。
此外，为刺激组织生长，特别是在矫形外科植入物情况下适于更好的植入物整合也可应用下列活性物质骨和软骨刺激肽、骨形态发生蛋白(BMPs)，特别是重组体BMP’s(如重组体人类BMP-2(rhBMP-2)、二膦酸酯(如利塞膦酸钠、氟氢二磷酸二钠、伊本膦酸钠、Zoledrons ure、氯甲酸双磷酸、乙哚乙酸、阿仑酸、替鲁罗酸)、氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、二氢速甾醇；生长因子和细胞因子如表皮生长因子(EGF)、血小板-衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、促红细胞生长素(Fpo)、类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、菌落刺激因子(CSFs)。除已提到的炎症促细胞分裂素外，其它的促进粘附和促进整合的物质是单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、血纤蛋白或血纤蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、Methylsergid、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇。
特殊的实施方案此外，也可对本发明描述的植入物，特别是支架等提供抗细菌-抗感染的涂层以代替药物，为此可应用下列的物质或物质混合物银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染素。特别是β-内酰胺-抗生素(β-内酰胺-抗生素β-内酰胺酶-敏感青霉素如苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(青霉素V)；抗β-内酰胺酶的青霉素如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素碳酯；酰基氨基青霉素如磺唑氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素；羧基青霉素、头孢菌素(头孢唑啉、头孢氨呋肟、头孢噻吩、头孢噻乙胺唑、头孢氯、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢布坦、头孢泊肟酯)或其它，如氨曲南、Ertapenem、Meropenem。其它抗生素是β-内酰胺酶-抑制剂(舒巴坦、甲苯磺酸舒米西林)、四环素(多西环素、米诺环素、四环素、氯四环素、氧四环素)、氨基糖苷(庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、弗氏丝菌素、大观霉素)、大环内脂抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素)、林可酰胺(克林霉素、林可霉素)、回旋酶抑制剂(Fluorochinolone如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氟沙星；其它Chinolone如吡哌酸)、磺胺基乙酰甲氧嗪和甲氧苄啶(磺胺嘧啶、磺胺中氧吡嗪、三甲氧苄二氨嘧啶)、糖肽抗生素(万古霉素、太古霉素)、聚肽抗生素(多粘霉素如粘菌素、多粘霉素-B)、硝基咪唑-衍生物(甲硝基咪唑、替硝咪唑)、氨基喹诺酮(氯喹、氟甲喹羟哌啶、羟氯喹)、双缩胍(氯胍)、奎宁生物碱和二氨基嘧啶(乙胺嘧啶)、Amphenicole(氯霉素)和其它抗生素(利福布丁、氨苯砜、夫西地酸、磷霉素、硝呋拉太、Telithromycin、镰孢真菌素、磷霉素、二羟乙磺酸戊烷咪、利福平、氧氢噻二嗪、Atovaquon、Linezolid)。其它的病毒抑制剂是阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦、磷甲酸、肌苷-(Dimeprano-4-acetamidobenzoat)、瓦更昔洛韦、伐昔洛韦、西多洛韦、溴烯尿苷。此外还有抗反转录病毒活性物质(核苷类似物反转录霉-抑制剂和核苷类似物反转录霉-衍生物拉米夫定、扎西胞苷、2’，3’-双脱氧肌苷、齐多夫定、Tenofovir、双脱氧胸苷、阿波卡韦；非核苷类似物反转录霉-抑制剂安泼那韦、吲哚那韦、沙喹那韦、Lopinavir、利托那韦、奈非那韦)和其它病毒抑制剂如金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥赛他米韦、拉米夫定。
在本发明的特别优选的实施方案中，按本发明制备的含碳层在载带活性物质前或后可借助于其它试剂合适地改性其化学和物理特性，例如改性其亲水性、疏水性、导电性、粘附性或其它表面特性。为此可应用的物质是可生物降解的或不可生物降解的聚合物，如可生物降解的是骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯)；此外还有酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基甘油三戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)，和所有其共聚物。
不可生物降解的是聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、硅氧烷、丙烯酸聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯腈丙烯酸酯；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚(酯-尿烷)、聚(醚-尿烷)、聚(酯-尿素)、聚醚如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、多聚醇(Pluronics)、聚丁二醇；乙烯聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯-醇)、聚(乙烯-乙酸酯-邻苯二甲酸酯)。
通常可制备含阴离子(如藻酸盐、角叉菜聚糖、羧甲基纤维素)或阳离子(如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸等)或两性特性(磷酸胆碱)的聚合物是适用的。
为改性按本发明涂敷的植入物的活性物质的释放特性，可通过例如涂敷其它的聚合物以产生特定的与pH相关的特性或与温度相关的特性。PH-敏感的聚合物例如聚(丙烯酸)和衍生物，例如均聚物如聚(氨基羧酸)、聚(丙烯酸)、聚(甲基-丙烯酸)和其共聚物。同样适合于聚糖的如乙酸纤维素酯-邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素-邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素-琥珀酸酯、乙酸纤维素酯-苯三酸酯和脱乙酰壳多糖。热敏性聚合物例如是聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-钠-丙烯酸酯-共-n-N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-n-丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-n-丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-n-二乙基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-环丙基丙烯酰胺)。其它具有热凝胶-特性的聚合物是羟丙基-纤维素、甲基-纤维素、羟丙基甲基-纤维素、乙基羟乙基-纤维素和多聚醇如F-127、L-122、L-92、L-81、L-61。
该活性物质一方面可吸附在含碳层的孔中(非-共价、共价)，这时其释放主要通过孔大小和孔几何形状而控制。多孔碳层通过化学改性(阴离子、阳离子)的附加改性而可改变其释放例如pH-依赖性。另一应用是含活性物质载体的释放，即微胶囊、脂质体、纳米胶囊、纳米颗粒、微胞、合成磷脂、气体-分散体、乳化体、微乳化体、纳米球等，其吸附在碳层的孔中，然合按治疗释放。通过碳层的附加共价或非-共价改性可使该孔封闭，以保护生物活性物质。上述的聚糖、脂质等属考虑之列，但也可考虑所述的聚合物。
在附加涂敷按本发明所制备的多孔性含碳层时可区分为物理阻挡层如惰性可生物降解的物质(如聚-I-赖氨酸、纤连蛋白、脱乙酰壳多糖、肝素等)和生物活性阻挡层。生物活性阻挡层可以是位阻分子，其是物理性生物活化并可释放活性物质或其载体。例如酶，其促成释放，活化生物活性物质或形成非-活性涂层，并导致活性物质进行曝露。所有这里特别实施的机理和特性不仅可应用到按本发明制备的碳层中，而且也可应用到附加涂敷的层中。
按本发明涂敷的植入物在特别应用中也可载带存活细胞或微生物。其可固定在合适的多孔含碳层中，这时可向经如此固定过的植入物提供合适的膜覆层，该膜覆层可使营养成分和由细胞或微生物所产生的活性物质穿透，但不可穿透细胞本身。
应用本发明技术可以此方式制备例如含产生胰岛素的细胞的植入物，其经植入体内后可根据周围组织的葡糖水平而产生和释放胰岛素。
实施例下面的实施例用以阐明本发明原理，而不是对本发明的限制。逐个按本发明方法涂敷各种植入物或植入物材料并确定其特性，特别是生物相容性。
实施例1碳如下制备按本发明涂敷的碳材料在面重为38g/m2的纸上涂以聚合物膜，该纸用刮刀多次涂以市售的环氧化的酚树脂漆，并在室温下干燥。干重为125g/m2。在800℃下于氮气中高温热解48小时得到收缩20％和失重57％的非对称结构的碳板，其具有下列尺寸总厚为50微米，在厚为40微米的开孔碳载体上有10微米的按本发明的密实的含碳层，该碳载体是在高温热解条件下就地由纸形成的。所涂敷的碳材料的吸收性达18g乙醇/m2。
实施例2玻璃Duroplan玻璃在含表面活性剂的水浴中中以超声净化15分钟，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料浸涂以市售的基于酚树脂的包装漆，涂敷重为2.0×10-4cm2。接着经在氮气下于800℃碳化48小时后，该涂层的重量损失达0.33×10-4g/cm2。先前无色的涂层变为亮黑色，经碳化后几乎不再透明。用铅笔试验涂层硬度其与1kg重量呈45°角并在该涂敷表面划过而进行结果表明达5H硬度而无光学可检出的表面损害。
实施例3玻璃、CVD-涂层(对比实施例)Duroplan玻璃经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料经化学蒸汽淀积(CVD)涂敷以0.05×10-4g/cm2的碳。对此使苯在30℃下于鼓泡器中通过氮气流30分钟与1000℃的热玻璃表面相接触，并以膜淀积在玻璃表面上。先前无色的玻璃表面变成亮灰色，并在淀积蒸发后呈透明性。用铅笔进行涂层硬度试验其与1kg重量呈45°角在该涂敷表面划过，表明达6B硬度而无光学可检出的表面损害。
实施例4玻璃纤维直径为200微米的Duroplan玻璃纤维经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以浸涂市售的包装漆，涂敷重为2.0×10-4g/cm2。接着于800℃下用碳化高温热解48小时后，该涂层的重量损失达0.33×10-4g/cm2。先前无色的涂层变为亮黑色，经碳化后几乎下再透明。通过在180°半径内弯曲未产生脱层，即无光学可检出的表面损害。
实施例5不锈钢呈0.1mm箔的不锈钢1.4301(Doodfellow)经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以市售的包装漆浸涂，涂敷重为2.0×10-4g/cm2。接着经氮气氛下于800℃下用碳化高温热解48小时后，该涂层的重量损失达0.49×10-4g/cm2。碳化后先前无色的涂层变为无光泽的黑色。用铅笔进行涂层硬度试验其与1kg重量呈45°角并在该涂敷表面划过，表明达4B硬度而无光学可检出的表面损害。
将至少为3cm长的Tesa-带用拇指在表面上粘接60秒并接着以90°角从表面上再撕脱的胶带-撕脱试验几乎未产生粘附。
实施例6玻璃、CVD-涂层(对比实施例)呈0.1mm箔的不锈钢1.4301(Doodfellow)经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料经化学蒸汽淀积(CVD)涂覆，其涂敷重为2.0×10-4g/cm2。对此使苯在30℃下于鼓泡器中通过氮气流30分钟与1000℃的热金属表面相接触，在此高温下经分解并在金属表面上淀积成膜。淀积后先前的金属表面变成亮黑色。用铅笔进行涂层硬度试验其与1kg重量呈45°角并在该涂敷表面划过，表明达4B硬度而无光学可检出的表面损害。
将至少为3cm长的Tesa-带用拇指在表面上粘接60秒并接着以90°角从表面上撕脱的胶带-再撕脱试验产生明显可见的灰色粘附。
实施例7钛呈0.1mm箔的钛99.6％(Doodfellow)经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以市售的包装漆浸涂，涂敷重为2.2×10-4g/cm2。接着氮气氛下于800℃下用碳化高温热解48小时后，该涂层的重量损失达0.73×10-4g/cm2。先前无色的涂层变为无光泽的亮灰黑色。用铅笔进行涂层硬度试验其与1kg重量呈45°角并在该涂敷表面划过表明达8H硬度而无光学表面损害。例如用回形针也没有划破该涂层。
将至少为3cm长的Tesa-带用拇指在表面上粘接60秒并接着以90°角从表面上撕脱的胶带-再撕脱试验未产生粘附。
实施例8用CVD改良的钛呈0.1mm箔的钛99.6％(Doodfellow)经15分钟超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以市售的包装漆浸涂，涂敷重为2.2×10-4g/cm2。接着氮气氛下于800℃下用碳化高温热解48小时后，发生该涂层的重量损失达0.73×10-4g/cm2。该材料经化学蒸汽淀积(CVD)再涂敷以0.10×10-4g/cm2。对此使苯在30℃下于鼓泡器中通过氮气流30分钟与1000℃的热的经涂敷过的金属表面相接触，经分解并在金属表面上淀积成膜。淀积后先前的金属表面变成亮黑色。经冷却到400℃后，该表面通过转入空气中3小时以进行氧化。用铅笔进行涂层硬度试验其与1kg重量呈45°角并在该涂敷表面划过表明达8H硬度而无光学可检出的表面损害。
将至少为3cm长的Tesa-带用拇指在表面上粘接60秒并接着以90°角从表面上撕脱的胶带-撕脱试验产生灰色粘附。
实施例9在体外培养皿(Petrischalen-Model)中用通常试验方法试验钛表面的生物相容性。这时由所述材料冲压出16cm2大的实施例2，7和8的经涂敷的材料块，并用血在37℃和5％的CO2下培育3小时。为进行比较，试验同样大小面积的未经涂敷的材料即钛和玻璃。该试验经n＝3个施主进行，每个表面均用3个样品进行测量。该样品经相应处理，并测定各种参数(血小板、TAT(凝血酶-抗凝血酶-络合物)-活化和C5a-活化)。
该测量值相对于空白值作为对比其相应于几乎理想的极为最佳的生物相容性和两个市售的渗析膜(Cuprophan和Hemophan)进行测定，以得到标准比值。结果列于表I表I生物相容性试验
结果表明本发明实例施的生物相容性不仅相对于渗析膜而且相对于未经涂敷的样品均有部分明显改进。
实施例10细胞生长试验对实施例8的涂敷钛-表面和实施所1的无定形碳继续进行鼠-L929-成纤维细胞的生长试验。用未涂敷过的钛表面作为比较。对此在预先经蒸汽消毒均样品上给每个样品施加3×104个细胞，并在最佳条件下经4天培育。接着收取该细胞并按每4ml介质自动测定细胞数。每个样品经重复测定，并求平均值。结果列于表II。
表II在经涂敷的钛上的细胞生长
该试验明显表明按本发明涂敷的表面特别是与两种钛表面相比有生物相容性和促进细胞生长的效果。
实施例11经涂敷的支架由Baum Melsungen公司市售的型号Coroflex 2.5×19mm的金属-支架经在含表面活性剂的水浴中超声净化15分钟，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以市售的基于酚树脂/蜜胺树脂的包装漆浸涂，涂敷重为2.0×10-4g/cm2。接着在氮气氛下于800℃下用碳化高温热解48小时后，该涂层的重量损失达0.49×10-4g/cm2。原先的金属高亮表面变成无光泽黑色。涂层的粘附性试验是通过将该经涂敷的支架用充气导管以6bar膨胀到标称尺寸为2.5mm。接着用放大镜进行的光学评定从微观上未出现该均匀涂层从金属表面上的脱层。该多孔层的吸收性达0.005g乙醇。
实施例12经涂敷的碳支架由Sorin Biomedica公司市售的型号Radix Carbostent 5×12mm的涂碳金属支架经15分钟的超声净化，用蒸馏水和丙酮漂洗并干燥。该材料以市售的基于酚树脂/蜜胺树脂的包装漆浸涂，涂敷重为2.0×10-4g/cm2。接着在氮气氛下于800℃下用碳化高温热解48小时后，该涂层的重量损失达0.49×10-4g/cm2。该原先的黑色表面经碳化后变成无光泽黑色。涂层的粘附性试验是通过经涂敷支架以6bar膨胀到标称尺寸为5mm。接着用放大镜进行的光学评定从微观上未出现该均匀涂层从金属表面上的脱层。该所述支架模型的多孔层的吸收性达0.005g乙醇。
实施例13活化将实施俐12的经涂敷的支架在400℃下用空气活化8小时。由此该碳涂层转变为多孔碳层。涂层粘附性试验是通过，经涂敷的支架膨胀以6bar膨胀到标称尺寸为5mm。接着用放大镜进行的光学评定从微观上未出现均匀涂层从金属表面上的脱层。该所述支架模型的多孔层的吸收性达0.007g乙醇，这表明该含碳层的附加活化进一步提高了吸收性。
权利要求
1.一种用于在医用可植入器件上制备生物相容涂层的方法，其包括下列步骤a)以合适的涂敷方法或施加方法在医用器件上至少部分涂敷聚合物膜；b)在基本无氧的气氛中于200--2500℃下加热该聚合物膜，以在该医用器件上产生含碳层。
2.权利要求1的方法，其特征在于，该医用可植入器件由选自碳、碳复合材料、碳纤维、陶瓷、玻璃、金属、合金、骨、岩石、矿物质或其前体的材料或选自在碳化条件下可转变为其热稳定态的材料组成。
3.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该医用可植入器件选自医用或治疗植入物如血管内置假体、支架、冠状动脉支架、周边支架、矫形外科植入件如假骨或假关节、人工心脏、人造心脏瓣膜、经皮下和/或肌肉插入的植入件等。
4.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该聚合物膜包括脂族或芳族聚烯烃的均聚物或共聚物，聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、聚戊烯；聚丁二烯；聚乙烯如聚氯乙烯或聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯氰基丙烯酸酯；聚丙烯腈、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯；聚合物如骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯；蜡、石蜡、费-托合成过程中得到的蜡；酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙交酯、聚羟丁酯、聚烷基碳酸酯、聚原酸酯、聚酯、聚羟基甘油三戊酸、聚二噁烷酮、聚对苯二甲酸乙二酯、聚苹果酸、聚丙醇二酸、聚酸酐、聚磷腈、聚氨基酸；聚乙烯乙烯基乙酸酯、硅氧烷；聚(酯-尿烷)、聚(醚-尿烷)、聚(酯-尿素)、聚醚如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、多聚醇、聚丁二醇；聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯-乙酸酯-邻苯二甲酸酯)，以及其共聚物、这些均聚物和共聚物的混合物和组合物。
5.权利要求1-3之一的方法，其特征在于，该聚合物膜包括醇酸树脂、氯化橡胶、环氧树脂、丙烯酸酯树脂、酚树脂、胺树脂、蜜胺树脂、烷基酚树脂、环氧化芳族树脂、油基、硝基、聚酯、聚氨酯、焦油、焦油类材料、焦油沥青、沥青、淀粉、纤维素、蜡、紫胶、由重新回收的原料产生的有机材料或其组合。
6.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该聚合物膜可作为液态聚合物或在合适溶剂或溶剂混合物中的聚合物溶液涂敷，需要时接着千燥，或作为聚合物固体，需要时呈箔或可喷涂的颗粒状涂敷。
7.权利要求6的方法，其特征在于，该聚合物膜可通过层压、包覆、粘合、浸渍、喷雾、印刷、刮刀涂、旋涂、粉末涂层、或火焰喷射涂敷于器件上。
8.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该方法还包括用化学或物理蒸汽淀积法(CVD或PVD)淀积碳和/或硅的步骤。
9.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该方法还包括碳和/或硅和/或金属的溅射。
10.前述权利要求之一的方法，其特征在于，用离子植入改性含碳层。
11.前述权利要求之一的方法，其特征在于，用氧化剂和/或还原剂后处理该含碳层，优选通过在氧化性的酸或碱液中处理经涂敷的器件以化学改性。
12.前述权利要求之一的方法，其特征在于，用溶剂或溶剂混合物净化该含碳层。
13.前述权利要求之一的方法，其特征在于，经多次进行步骤a)和b)，以得到含碳的多层涂层，优选通过聚合物膜或基材的预结构或各层的合适的氧化性处理使其具有不同的孔隙度。
14.前述权利要求之一的方法，其特征在于，在步骤a)中重叠地涂敷多层聚合物膜层。
15.前述权利要求之一的方法，其特征在于，在涂有含碳涂层的医用器件上至少部分涂敷至少一层由可生物分解的或可吸收的聚合物或非生物可分解的或可吸收的聚合物组成的层。
16.权利要求15的方法，其特征在于，该生物可分解或可吸收的聚合物选自骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯；酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟丁酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基甘油三戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、和其共聚物。
17.前述权利要求之一的方法，其特征在于，在该器件的含碳涂层上载带有至少一种活性物质、微生物或存活细胞。
18.权利要求17的方法，其特征在于，该至少一种活性物质借助于吸附、吸收、物理吸附、化学吸附、共价结合或非共价结合、静电固定、或在孔中吸留而涂敷或固定在涂层上或涂层中。
19.权利要求17或18之一的方法，其特征在于，该至少一种活性物质基本上永久地固定在涂层上或涂层中。
20.权利要求19的方法，其特征在于，该活性物质包括无机物质如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳氢化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂质、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂质、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号钛或抗体或抗体片段、可生物吸收的聚合物如聚内酯酸、脱乙酰壳多糖、以及有药物作用的物质或物质混合物、这些物质的组合物等。
21.权利要求17或18之一的方法，其特征在于，该至少一种在涂层上或中所含的活性物质可从涂层可控地释放。
22.权利要求21的方法，其特征在于，该可控释放的活性物质包括无机物质如羟基磷灰石(HAP)、氟磷灰石、磷酸三钙(TCP)、锌；和/或有机物质如肽、蛋白质、碳氢化合物如单糖、低聚糖和多糖、脂质、磷脂质、类固醇、脂蛋白、糖蛋白、糖脂质、蛋白聚糖、DNA、RNA、信号钛或抗体或抗体片段、可生物吸收的聚合物如聚内酯酸、脱乙酰壳多糖等、以及有药物作用的物质或物质混合物。
23.权利要求20或22之一的方法，其特征在于，有药物作用的物质选自肝素、合成肝素类似物(如Fondaparinux)、蛭素、抗凝血酶III、Drotrecoginα；纤维蛋白溶解剂如Alteplase、血纤维蛋白溶酶、溶激酶、因子XIIa、尿激酶原、尿激酶、阿替普酶、链激酶；血小板凝集抑制剂如乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、葡聚糖；皮质类固醇如别氯地米松、醋酸环戊酮缩去炎松、加重倍他米松、贝克洛米松、倍他米松、丁地去炎松、可的松、氯氟美松、氯氟吐龙、丙缩羟强松、脱氧米松、地塞米松、Flucinolone、醋酸肤氢松、氟氢缩松、9-去氟肤氢松、氟地松、氯氟松、卤倍他索、氢化可的松、甲基强的松龙、莫美他松、泼尼卡松、强的松、强的松龙、去炎松；所谓的非-类固醇抗炎药如双氯高灭酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、异丁苯丙酸、消炎痛、苯酮苯丙酸、酮洛来克、甲氯灭酸酯、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸、奥沙普嗪、吡氯噻嗪、水杨酰水杨酸、苏灭大、甲苯酰吡酸、塞来昔布、洛芬昔布；细胞抑制剂如生物碱和鬼臼毒素如长春碱、长春新碱；Alkylantien如亚硝基脲、去氮-类似物；细胞毒性抗生素如柔红菌素、阿霉毒和其它蒽环系和类似物质、博来霉素、丝裂霉素；抗代谢物如叶酸类似物、嘌呤类似物或嘧啶类似物；紫杉醇、多西紫杉、西罗莫司；铂化合物如羰铂、顺氯氨铂或草酰铂；胺苯吖啶、伊立替康、Imatinib、拓朴替康、干扰素-α2a、、干扰素-α2b、羟基脲、米替福星、喷托他丁、卟吩姆、阿地流津、Bexaroten、全反维生素A酸；抗雄激素物质和抗雌激素；抗心律不齐药，特别是I类的抗心律不齐药如奎尼丁型抗心律不齐药如奎尼丁、Dysopyramid、缓脉灵、重酒石酸胺丙缓脉灵、重酒石酸丙缓脉灵；利多卡因型抗心律不齐药如利多卡因、慢心律、苯妥英、氨酰甲苯胺；IC类抗心律不齐药如苯丙酰苯心安、哌氟酰胺(乙酸酯)；II类抗心律不齐药、β受体阻断剂如甲氧乙心安、艾司洛尔、心得安、甲氧乙心安、氨酰心安烯丙氧心安；III类抗心律不齐药如乙胺碘呋酮、甲磺胺心定；IV类抗心律不齐药如硫氮酮、异博定、胺棓戊腈；其它抗心律不齐药如腺苷、异丙喘宁、溴化异丙托品；在心肌中刺激血管生成的制剂如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、非病毒DNA、病毒DNA、内皮生长因子FGF-1、FGF-2、VEGF、TGF；抗体、单克隆抗体、抗促成素；种细胞、内皮先祖细胞(EPC)；毛地黄糖苷如乙酰异羟基洋地黄毒苷/甲基地高辛、洋地黄毒苷、地高辛；心脏糖苷如毒毛旋花子苷、海葱次苷；抗高血压如中枢有效的抗肾上腺素能物质，如甲基多巴、咪唑啉受体激动剂；二氢吡啶型的钙通道阻断剂如硝苯吡啶、硝吡乙甲酯；ACE-抑制剂喹那普利特、西拉普利、莫西普利、川多拉普利、螺拉普利、咪哒普利、川多拉普利；血管紧张素-II-拮抗物Candesartancilexetil、缬沙坦、替米沙坦、Olmesarten-medoxomil、依普沙坦；周边有效的α-接受体阻断剂如哌唑嗪、哌胺甲尿啶、喹噁哌嗪、布那唑嗪、特拉唑嗪、吲哌胺；血管舒张剂如双肼酞嗪、二异丙胺二氯乙酸酯、长压定、硝普钠；其它抗高血压剂如茚磺苯酰胺、氢麦角碱氨苯甲酸乙酯、二氢麦角碱甲磺酸酯、西氯他宁、波生坦、氢氟可的松、磷酸二酯酶抑制剂如米利酮、甲硫咪唑和抗低渗压剂，如特别是肾上腺素能和多巴胺能物质如多巴酚丁胺、肾上腺素、乙苯福林、去甲苯福林、去甲肾上腺素、双羟麻黄碱、多巴胺、甲氧胺福林、甲羟苯丙胺、甲氨苯哒嗪；和部分肾上腺素受体-激动剂如二氢麦角胺；纤连蛋白、多聚赖氨酸、乙烯乙酸乙烯酯、炎症细胞因子如TGFβ、PDGF、VEGF、bFGF、TNFα、NGF、GM-CSF、IGF-a、IL-1、IL-8、IL-6、生长激素；以及粘附性物质如氰基丙烯酸酯、铍、硅；和生长因子如红细胞生长素、激素如促肾上腺皮质素、促性腺激素、生长激素、促甲状腺激素、去氨加压素、特利加压素、催产素、西曲瑞利克斯、Corticorelin、亮丙瑞林、曲普瑞林、促性腺激素释放因子、加尼瑞克、布舍瑞林、萘法瑞林、Goserelin、以及调节肽如生长激素释放抑制因子、普得定；骨和软骨刺激肽、骨形态发生蛋白(BMPs)，特别是重组体BMP’s如重组体人类BMP-2(rhBMP-2)、二膦酸酯(如利塞膦酸钠、氟羟二磷酸二钠、伊本膦酸钠、Zoledronsaure、氯甲双磷酸、乙哚乙酸、阿仑酸、替鲁罗酸)、氟化物如氟磷酸二钠、氟化钠；降钙素、二氢速甾醇；生长因子和细胞因子如表皮生长因子(EGF)、血小板-衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子-b(TGFs-b)、转化生长因子-a(TGF-a)、促红细胞生成素(Fpo)、类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、肿瘤坏死因子-b(TNF-b)、干扰素-g(INF-g)、菌落刺激因子(CSFs)；单核细胞趋化蛋白、成纤维细胞刺激因子1、组胺、血纤蛋白或血纤蛋白原、内皮素-1、血管紧张素II、胶原、溴麦角环肽、Methylsergid、甲氨蝶呤、四氯化碳、硫代乙酰胺和乙醇；银(离子)、二氧化钛、抗生素和抗感染素如特别是β-内酰胺-抗生素如β-内酰胺酶-敏感青霉素如苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(青霉素V)；抗β-内酰胺酶的青霉素如氨基青霉素如阿莫西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素碳酯；酰基氨基青霉素如磺唑氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素；羧基青霉素、头孢菌素如头孢唑啉、头孢氨呋肟、头霉噻吩、头孢噻乙胺唑、头孢氯、头孢羟氨苄、头孢氨苄、氯拉卡比、头孢克肟、头孢呋辛酯、头孢布坦、头孢泊肟酯；氨曲南、Ertapenem、Meropenem；β-内酰胺酶-抑制剂如舒巴坦、甲苯磺酸舒米西林；四环素如多西环素、米诺环素、四环素、氯四环素、氧四环素；氨基糖苷如庆大霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素、弗氏丝菌素、大观霉素；大环内脂抗生素如阿奈霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、交沙霉素；林可酰胺如克林霉素、林可霉素、回旋酶抑制剂如Fluorochinolone如环丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、加替沙星、依诺沙星、氟罗沙星、左氟沙星；Chinolone如吡哌酸；磺胺乙酰甲氧嗪、甲氧苄啶、磺胺嘧啶、磺氨甲氧吡嗪；糖肽抗生素如万古霉素、太古霉素；聚肽抗生素如多粘菌素、如粘菌素、多粘菌素-B、硝基咪唑-衍生物如甲硝唑、替硝唑；氨基喹诺酮如氯喹、氟甲喹羟哌啶、羟基氯喹；双缩胍如氯胍；奎宁生物碱和二氨基嘧啶如乙胺嘧啶；Amphenicole如氯霉素；利福布丁、氟苯砜、夫西地酸、磷霉素、硝呋拉太、Telithromycin、镰孢真菌素、磷霉素、二羟乙磺酸戊烷咪、利福平、氧氢噻二嗪、Atovaquon、Linezolid；病毒抑制剂如阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦、磷甲酸、肌苷-(Dimeprano-4-acetamidobenzoat)、瓦更昔洛韦、伐昔洛韦、西多洛韦、溴烯尿苷；抗反转录病毒活性物质(核苷类似物反转录霉-抑制剂和核苷类似物反转录霉-衍生物)如拉米夫定、扎西胞苷、地达诺新、齐多夫定、Tenofovir、司他夫定、阿波卡韦、非核苷类似物反转录霉-抑制剂安泼那韦、吲哚那韦、沙喹那韦、Lopinavir、利托那韦、奈非那韦；金刚烷胺、利巴韦林、扎那米韦、奥赛他米韦和拉米夫定，以及其任意的组合和混合。
24.权利要求20-23之一的方法，其特征在于，将有药物作用的物质结合进微胶囊、脂质体、纳米胶囊、纳米颗粒、微胶粒、合成磷脂、气体-分散体、乳液、微乳液、或纳米球中，其可逆地吸附和/或吸收在含碳层的孔中或表面上以在其后在体内释放。
25.前述权利要求之一的方法，其特征在于，该医用可植入器件即支架，其由选自不锈钢、含铂的不透射线(radiopaken)的钢合金、钴合金、钛合金、基于铌、钽、钨和钼的高熔点合金、贵金属合金、镍钛金属互化物合金以及镁合金和上述的混合物的材料制成。
26.一种生物相容性涂层的医用可植入器件，其包含一种按上述权利要求之一制备的含碳表面涂层。
27.权利要求26的器件，其由金属如不锈钢、钛、钽、铂、镍钛金属互化物、或镍-钛合金；碳纤维、全碳材料、碳复合物、陶瓷、玻璃或玻璃纤维制成。
28.权利要求26或27的器件，其包含多层含碳层，优选具有不同孔隙度。
29.权利要求26-28之一的器件，其还包含由生物可分解或可吸收的聚合物组成的涂层，该聚合物如骨胶原、清蛋白、明胶、透明质酸、淀粉、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素-邻苯二甲酸酯；蜡、酪蛋白、葡聚糖、多糖、血纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟丁酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基甘油三戊酸)、聚二噁烷酮、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(苹果酸)、聚(丙醇二酸)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)、和其共聚物。
30.权利要求26-28之一的器件，其还包含生物不可分解或可吸收的聚合物，该聚合物如聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、硅氧烷、丙烯酸聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯腈丙烯酸酯；聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚(酯-尿烷)、聚(醚-尿烷)、聚(酯-尿素)、聚醚(聚(环氧乙烷))、聚(环氧丙烷)、多聚醇、聚(丁二醇)；乙烯聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯-醇)、聚(乙烯-乙酸酯-邻苯二甲酸酯)、以及其共聚物。
31.权利要求26-30之一的器件，其还包含阴离子或阳离子或两性的涂层，如藻酸盐、角叉菜聚糖、羧基甲基纤维素；脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸；和/或磷酸胆碱。
32.权利要求26-31之一的器件，其特征在于，该含碳层是多孔的，优选是具有孔直径为0.1-1000μm的大孔，特别优选是纳米孔。
33.权利要求26-31之一的器件，其特征在于，该含碳层不是多孔的或基本上是闭合孔的。
34.权利要求26-33之一的器件，其含有权利要求19中所述的一种或多种活性物质。
35.权利要求34的器件，其还包含影响该活性物质释放的涂层，该涂层选自pH-敏感的/和或温度敏感的聚合物和/或生物活性阻挡物如酶。
36.一种按权利要求26-35的经涂敷的支架。
37.权利要求36的经涂敷的支架，其选自不锈钢优选是Fe-18Gr-14Ni-2.5Mo(“316LVM”ASTM F 138)、Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn-2.5Mo(ASTM F1586)、Fe-22Cr-13Ni-5Mn(ASTM F 1314)、Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N(无镍不锈钢)；选自钴合金，优选Co-20Cr-15W-10Ni(“L605”ASTM F 90)、Co-20Cr-35Ni-10Mo(“MP35N” ASTM F 562)、Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo(“Phynox”ASTM F1058)；选自钛合金如CP钛(ASTM F67，等级1)、Ti-6Al-4V(α/βASTM F 136)Ti-6Al-7Nb(α/β ASTM F1295)、、Ti-15Mo(β等级ASTM F 2066)；选自贵金属合金，特别是含铱合金如Pt-10Ir；镍钛金属互化物合金如马丁体镍钛金属互化物合金、超弹性镍钛金属互化物合金和冷加工的镍钛金属互化物合金；以及镁合金如Mg-3Al-1Z；以及至少一种含碳表面层。
38.一种按权利要求26-35的经涂敷的心脏瓣膜。
39.权利要求26-35之一的器件，其为矫形外科的假骨或假关节、骨替代件或在脊柱的胸区或腰区的脊椎体替代件。
40.权利要求26-35之一的器件，其为用于活性物质的可控释放的皮下或肌肉植入件形式。
全文摘要
本发明涉及一种含生物相容性涂层的医用可植入器件以及其制备方法。具体说本发明涉及涂有含碳层的可植入的医用器件，该器件是通过用聚合物膜至少部分涂敷该器件，并在基本无氧的气氛中将该聚合物膜加热到200－2500℃而制得，由此在可植入的医用器件上产生含碳层。
文档编号C23C18/00GK1791437SQ200480013416
公开日2006年6月21日 申请日期2004年5月10日 优先权日2003年5月16日
发明者乔尔格·雷西诺, 安德烈亚斯·班恩, 于尔根·孔斯特曼, 伯恩哈德·迈耶, 索海尔·阿斯加里 申请人:布卢薄膜有限责任公司