一种医用可降解锌铋系合金的制作方法

本发明属于医用生物材料领域，特别是涉及一种医用可降解锌铋系合金。

背景技术：

医用金属具有优良的力学性能，常作为植入材料的首选，植入的不可降解的金属材料作为非自身组织材料，对患者的日后生活造成不利影响。例如，微创外科手术中常使用吻合钉对组织切口(或端口)进行吻合，经历过痔上黏膜环形切除手术的患者，由于肛门附近金属吻合钉的存在，会刺激患者产生更多排便欲望；经历过骨折固定手术的患者，植入的骨钉、骨板往往需要二次取出，让患者再次经历手术伤痛和感染的风险，同时增加了患者经济负担和心理负担；对于植入了心血管支架的患者，其体内的植入的支架存在引发血管再次狭窄的风险。随着医学的发展和进步，更多医生都希望在治愈患者疾病的同时，尽可能减少对其造成的身体负担和心理负担。为此，开发出可降解的金属植入材料成为材料学家和医生共同的夙愿。

目前国际上可降解金属研究以镁基为主，虽然镁基可降解金属在骨科领域取得了较大进步，但是在微创外科和心血管内科领域还是受到限制，其根本原因为镁基金属的塑性较差且降解速度过快。锌基可降解材料由于具有优良的力学性能和降解速度，逐渐成为医学界关注的重点。锌是人体六大酶类、200种金属酶的组成成份或辅酶，对全身代谢起广泛作用，能促进皮肤、骨骼和性器官的正常发育和组织再生，对味觉及食欲也能起促进作用。锌还可以活化alp及促进骨痂钙盐的沉积，故适量补锌有助于细胞增殖分化及有关酶系统发挥其功能活性，加速骨的形成和钙化，从而促进骨折愈合，而缺锌会妨碍软骨的生成和正常钙化过程。锌基合金具有适中的降解速度和塑性，且降解产物既不产生气体又不会体积膨胀，是一种新的可降解金属材料。但是纯锌的强度偏低，难以满足临床使用要求，在第八届可降解金属国际会议上，有单位公开了用纯锌制备的血管支架在植入动物血管后，由于纯锌力学性能不足导致支架出现了严重的坍塌变形。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种医用可降解锌铋系合金，具有抗菌效果，安全无毒，且力学性能优异，降解速度适中。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn和bi组成，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤10％。

在一个实施方式中，所述锌铋系合金由zn和bi组成，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤5％。优选的，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为2％。

本发明的目的还可以通过以下技术方案来实现：

一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn、bi和元素x组成，所述元素x为li、sr、ca、mn、si、ag、mg、cu、sn、ge元素中的至少一种，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤10％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤10％。

在一个实施方式中，所述元素x为li，以质量百分比计，所述锌铋系合金中li的质量百分数为0＜li≤3％。

在一个实施方式中，所述元素x为li、sr、ca、mn、si元素中的至少两种，且其中一种为li，所述元素li的质量百分数含量为0＜li＜2％，所述锌铋系合金中元素x的质量百分数为0＜x≤2％。

在一个实施方式中，所述元素x为li和ag的组合，以质量百分比计，所述元素bi的质量百分数为0＜bi≤5％，但所述元素li的质量百分数含量为0＜li＜2％，所述元素ag的质量百分数含量为0＜ag＜2％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤2％。

在一个实施方式中，所述元素x为sr、ca、mn、si元素中的至少一种，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤10％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤10％。

同现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

1.本发明首次将铋元素引入到医用可降解锌合金体系，铋元素的药用作用在医学史上已经得到了广泛的验证，外科利用铋药的收敛作用来处理创伤和止血，铋可以进入细菌内部抑制其生长，具有抗菌作用，且铋制剂是目前世界公认的抑制或者杀灭幽门螺杆菌最有效的药物之一，故被广泛用于治疗肠胃疾病、消化性溃疡等，铋化合物还被用于治疗梅毒、高血压、感染和皮肤病等。铋在人体中的吸收率极低，大部分是由肾脏通过尿液排出，因此，当锌铋系合金在体内缓慢降解时，释放出的铋元素，将起到抗菌、收敛等药用作用，降低锌合金在体内降解过程中引起炎症等并发症的可能性，提高治疗效果。

2.在锌合金中添加铋元素可以双向调节锌合金在生物体内的降解速率。纯锌腐蚀速率较慢，本发明通过调节锌合金中铋元素的添加量，加快或者减缓，即双向调节锌合金在生物体内的的降解速率，使得不同含量的医用可降解锌铋系列合金，可以有对应性地被分别用于对降解速率有不同要求的治疗部位。

3.纯锌的综合力学性能较差，不能够满足临床医学的需求，而铋作为锌合金中的合金元素，提高了纯锌的屈服强度、抗拉强度等，改善了纯锌较差的综合力学性能，在改善锌合金的力学性能方面起到了重要的作用。

4.在锌合金中添加铋元素，可以双向调节锌铋合金的延伸率。本发明通过调节锌合金中铋元素的添加量，提高或者相对降低，即双向调节锌铋合金的延伸率，添加至一定量范围内，可以使得锌铋合金具备超过50％的延伸率。

5.在熔炼过程中，铋元素的加入，能够降低锌液表面的张力，提高锌合金中锌的流动性和浸润性，减少锌的损耗，对于对合金成分要求较高的医用锌合金来说，更加有利于熔炼过程中质量和成分的控制，减少杂质的影响。

附图说明

图1为本发明所述一种医用可降解锌铋合金示意图；

图2和图3为本发明所述一种医用可降解锌铋合金杀菌效果示意图；

图4为本发明所述一种医用可降解锌铋系合金制成的吻合钉试样；

图5为本发明中图4所示吻合钉试样进行浸泡试验的宏观样貌图；

图6为图5所示吻合钉和对照组浸泡试样的降解曲线对比图；

图7和图8为本发明所述一种医用可降解锌铋系合金制成的板和棒示意图；

图9为本发明所述一种医用可降解锌铋系合金制成的管材；

图10为本发明中图9所示管材加工的支架半成品示意图；

图11为本发明所述一种医用可降解锌铋系合金与无机骨水泥复合后脊柱融合器样品示意图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。

下述实施例中所使用的实验方法如无特别说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特别说明，均可以从商业途径获得。

实施例1

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn和bi组成，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为10％，余量为zn，其中所述bi以及zn的纯度不低于99.9％，所述锌铋系合金中不可避免杂质≤0.05wt％。该合金的制备方法包括如下步骤：按照锌铋二元合金的质量百分比，计算出配料表，配制炉料，将锌锭，铋锭分别在90℃～160℃下进行预热，用纯锌铸锭洗炉后，依次加入锌锭和铋锭，此时熔炉温度为500～600℃，六氯乙烷除气，搅拌、调温至450℃～550℃之间后，进行浇注、脱模。对获得的合金铸锭材料进行均匀化处理，线切割制备边长为1cm，厚度为1.5mm的薄片，如图1左侧所示，经过砂纸打磨、丙酮清洗、去离子水清洗、酒精清洗后，干燥，然后将样品进行射线辐照灭菌，在液体培养基中浸泡制备浸提液，浸泡温度为37℃，由于锌合金降解速度较慢，因此选取浸泡时间为72h，并采取摇床方式加速浸泡降解过程，过滤后用于实验，浸泡后的合金表面的宏观放大图如图1右侧所示，其表面已经失去金属光泽，出现腐蚀产物。在含有100％浸提液的液体培养基中，对幽门螺旋杆菌菌株和枯草杆菌芽孢菌株进行培养，于24h后取0.5ml菌液按比例稀释，然后接种到固体平板培养基上，每个标本均各接种3份，培养48h后，计数平板上的菌落，分别计算空白对照组和实验组的平均菌落计数，采用半对数法绘制杀菌效果对比图，如图2和图3所示，分别对应两种不同菌株的杀菌效果，和对照组相比，实验组即浸提液组的培养菌落数量明显少于空白对照组，已呈现较为明显的杀菌效果。

实施例2

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系由zn和bi组成，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数如下：1号合金中元素bi为0.25％，2号合金中元素bi为0.5％，3号合金中元素bi为1％，余量为zn，其中所述的bi以及zn的纯度不低于99.9％。按照实施例1所述的方法制备合金，然后将合金进行均匀化处理、热处理、表面处理后，拉丝，后制成厚度约为0.85mm的扁丝，弯折成型为如图4所示的吻合钉试样，经过丙酮清洗、去离子水清洗、酒精清洗后，干燥，其后将样品进行射线辐照灭菌后浸泡于37℃林格试液中，每隔3天换液，将同样形状大小的高纯镁丝在相同条件下进行浸泡试验，作为4号对照组。浸泡一周后，锌合金样品宏观放大图如图5所示，表面没有出现明显缺损，可见腐蚀产物和沉淀物存在。用失重法测量降解速率结果如图6所示，4号对照组高纯镁的降解速度最快，而1～3号锌合金的降解速度远远慢于所述对照组，其中，3号降解速度大于1号，1号降解速度大于2号，上述结果表明，bi的添加量与降解速度之间并不呈现线性关系，bi的添加量较小时，随着bi含量的增加，降解速率减慢，直至bi的添加量到达某一阈值，随后，若bi的含量继续增大，锌铋系合金的降解速率反而增快，对于医用可降解锌铋系合金来说，bi的含量对所述合金降解速度的双向调节作用，在医学上有着一定的意义，临床应用中，对可降解合金的降解速度要求并不是越快越好或者越慢越好，而是根据不同的应用部位有不同的降解速度要求，例如当所述锌铋系合金被用于心血管或者骨科部位时，对于所述锌铋系合金的降解速度要求为降解较慢，保持一定的支撑力，而当所述锌铋系合金被用于微创外科或者皮肤缝合等部位时，对于所述锌铋系合金的降解速度要求为降解相对较快，以配合创伤口相对较快的愈合速度，因此，面对上述不同的应用部位，本发明可以通过调节bi的不同添加量来得到拥有与临床需求相对匹配的降解速度的可降解锌合金。

实施例3

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系由zn和bi组成，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数如下：5号合金中元素bi为0.1％，6号合金中元素bi为1％，7号合金中元素bi为2％，8号合金中元素bi为4％，9号合金中元素bi为5％，其中所述的bi以及zn的纯度不低于99.9％。按照实施例1所述的方法制备合金，然后将合金进行均匀化处理、热处理、挤压处理、表面处理后，制备成为力学测试试样，经过丙酮清洗、去离子水清洗、酒精清洗后，干燥，测试。测试结果如下表1所示：

表1本发明所述一种医用可降解锌铋系合金力学性能测试结果：

根据表1中所述的数据可知，纯锌的综合力学性能较差，延伸率较低的同时抗拉强度、屈服强度也低，不能满足临床医学的需求，元素bi的加入，提高了纯锌的屈服强度及抗拉强度，同时增加了锌合金的延伸率。而在锌铋系列合金中，以质量百分数计，元素bi的含量存在一个影响所述锌铋合金力学性能的阈值w，此阈值w在2％附近，当元素bi含量未到达所述阈值w时，随着bi含量的增加，延伸率大幅提高，而抗拉强度和弹性模量呈现略下降趋势，由于数值差距较小，未体现统计学意义。当元素bi的含量达到2％时，所述锌铋合金的延伸率为87％左右，呈现出接近超塑性性能的趋势，该合金优良的延伸率，可以在微创外科的医学应用方面体现出应用优势。当元素bi的含量超过所述阈值w时，随着bi含量的增加，延伸率逐渐降低，如表1中所述8号和9号合金所示，达到35％左右。综上所述，元素bi的加入改善了纯锌较差的综合力学性能，且元素bi的添加，可双向调节所述锌铋系合金的延伸率，使其能够应用于不同的临床需求的产品。

实施例4

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn、bi和元素x组成，所述元素x为li、sr、ca、mn、si、ag、mg、cu、sn、ge元素中的至少一种，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤10％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤10％，余量为zn。

在一个优选实施例中，涉及一种10号锌铋系合金，其中所述元素bi的质量百分数含量为10％，所述元素x为li，所述元素li的质量百分数含量为3％；在另一个优选实施例中，涉及一种11号锌铋系合金，其中所述元素bi的质量百分数含量为10％，所述元素x为li、ag和sr，上述三者质量百分数含量总和为10％，其中所述元素ag的质量百分数含量为0.2％，所述元素sr的质量百分数含量为0.2％，余量为li；上述实施例中的元素添加，依据为元素li能改善造血功能，提高人体免疫机能，锂可置换替代钠，防治心血管疾病，元素ag能增加合金的抗菌性能，元素sr能防止血栓形成、促进成骨。将10号和11号锌铋系合金进行热处理后，线切割制备边长为1cm，厚度为1.5mm的薄片，砂纸打磨、丙酮清洗、去离子水清洗、酒精清洗后，干燥，然后将样品进行射线辐照灭菌，其后将样品浸泡于37℃林格试液中，每隔3天换液，计算失重后，得出该系列合金静态体外腐蚀速率约为0.05～0.8mm/年。

在另一个优选实施例中，所述元素x为li，所述锌铋系合金中元素bi的质量百分数为0＜bi≤1％，元素li的质量百分数为0＜li≤0.75％，成分见表2。合金熔炼、均匀化处理、热处理、表面处理后，制备成为力学测试试样12～17号，所述12～17号试样测试结果如下表2中所示，与上述表1中所述5～9号锌铋系合金测试结果相比，元素li的加入，能够提高所述锌铋系合金的强度如13～17号合金测试结果所示，当元素bi含量为0.5～1％时，对于含有同等含量元素bi的锌铋合金，随着元素li含量的增加，所述合金的强度和延伸率都得到了一定的提高，具备较好的综合性能，添加元素li后的所述锌铋系列合金可以在心血管的医学应用领域体现出应用优势。

表2本发明所述一种医用可降解锌铋系合金力学性能测试结果：

实施例5

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn、bi和元素x组成，所述元素x为li、sr、ca、mn、si元素中的至少两种，且其中一种为li，以质量百分比计，所述元素bi的质量百分数含量为0＜bi≤10％，所述元素li的质量百分数含量为0＜li＜2％，所述锌铋系合金中元素x的质量百分数为0＜x≤2％，余量为zn。

在一个优选实施例中，涉及一种18号锌铋系合金，所述元素x为元素li和元素sr，其中所述元素bi的质量百分数含量为0＜bi≤0.5％，所述元素li的质量百分数含量为0＜li≤1.5％，所述元素sr的质量百分数含量为0＜sr≤0.5％，将合金进行均匀化处理、热处理、表面处理后，制成如图7所示的板和符合抗压测试、抗拉测试的样品。选取测试样品进行测试，抗拉强度均＞350mpa，选取样品进行抗压测试，速度：1mm/min，测试结果表明，试样的抗压强度均＞170mpa(密质骨约为160mpa)，满足骨科的应用需求，由于所述元素sr能促进成骨，因此该系列的锌铋锂锶样品适用于骨科应用。

在另一个优选实施例中，与上述实施例的不同之处在于，所述元素bi的质量百分数含量为0＜bi≤10％，所述元素x为元素li和元素mn，所述元素li的质量百分数含量为1％，所述元素mn的质量百分数含量为0＜mn≤1％，用所述锌铋锂锰合金样品进行抗弯测试，速度10mm/min，跨距：96mm，测试结果表明，抗弯强度均＞220mpa，远大于目前上市产品所使用的peek材料(抗弯强度≥110mpa)的抗弯强度，亦满足市售脊柱融合器的抗弯应用需求。

在另一个优选实施例中，与上述实施例的不同之处在于，所述元素bi的质量百分数含量为0＜bi≤3％，所述元素x为元素li、元素ca和元素si，所述元素li的质量百分数含量为1％，所述元素ca的质量百分数含量为0＜ca≤0.5％，所述元素si的质量百分数含量为0＜si≤0.5％，用所述锌铋锂钙锶合金样品进行测试，抗压强度＞170mpa。

实施例6

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn、bi和元素x组成，所述元素x为li和ag，以质量百分比计，所述元素bi的质量百分数为0＜bi≤5％，所述元素li的质量百分数含量为0＜li＜2％，所述元素ag的质量百分数含量为0＜li＜2％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤2％，余量为zn。

在一个优选实施例中，所述元素bi的质量百分数为5％，所述元素li的质量百分数为1.8，所述元素ag的质量百分数为0.2％，将所述锌铋锂银合金样品拉管加工，表面抛光处理后，得到如图8所示的棒材。

在另一个优选实施例中，涉及一种19号锌铋锂银合金样品，其中所述元素bi的质量百分数含量为0.55％，所述元素li的质量百分数含量为0.75％，所述元素ag的质量百分数含量为0.13％，测试得到所述19号合金挤压态样品抗拉强度＞400mpa，屈服强度＞350mpa，延伸率＞20％，将所述锌铋锂银合金样品拉管加工，表面抛光处理后，制成如图9所示的外径1.5mm壁厚0.13mm的管材，制得的管材通过激光切割后成为如图10所示的支架半成品。元素li和ag的加入，改善了所述锌合金的综合力学性能，同时，元素li能改善造血功能，提高人体免疫机能，锂可置换替代钠，防治心血管疾病，元素ag能增加合金的抗菌性能，在心血管疾病的应用方面体现出一定的益处。

实施例7

本实施例涉及一种医用可降解锌铋系合金，所述锌铋系合金由zn、bi和元素x组成，所述元素x为sr、ca、mn、si元素中的至少一种，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为0＜bi≤10％，所述元素x的质量百分数为0＜x≤10％。

在一个优选实施例中，所述元素x为sr、ca、mn、si元素中的一种，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为1％、5％和10％，所述元素x的质量百分数为0.5％、6％和10％，采取正交试验法制备锌铋系合金样品，线切割制备边长为1cm，厚度为1.5mm的薄片，砂纸打磨、丙酮清洗、去离子水清洗、酒精清洗后，干燥，其后将样品进行射线辐照灭菌，其后将样品浸泡于37℃林格试液中，每隔3天换液，计算失重后，得出该系列合金静态体外腐蚀速率约为0.03～1.0mm/年。

在另一个优选实施例中，所述元素x为sr或者mn元素，以质量百分比计，所述锌铋系合金中bi的质量百分数为1％，所述元素x的质量百分数为0.1～0.5％，将所述合金样品进行均匀化处理、热处理、表面处理后，机加工成脊柱融合器的形状，内部填充市售可降解无机骨水泥，如图11所示。元素sr和元素mn具备促进成骨的作用，所述合金在骨科应用方面体现出一定的益处。

最后应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。