专利名称：(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-胺咪唑烷丁-2-甲酰胺衍 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型乙内酰脲衍生物，更具体地说涉及(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷-2-甲酰胺衍生物其制备方法及其作为防治由糖尿病引起的慢性并发症的药剂的用途。
至今为止，人们进行了很多研究来研制可以有效地治疗糖尿病的口服药剂。结果开发了治疗该种疾病的很多药剂。它们各含有磺酰脲、二羟丙二酸盐或胍衍生物等作为有效成分，但是它们仅是适用于由糖尿病引起的血浆糖分过多或特定的慢性并发症(如糖尿病性白内障、糖尿病性神经系统病、糖尿病性视网膜病等)的对症治疗药剂。但几乎没有有效的防治并发症的药剂，因而可以说还没有建立起有效的治疗体系。
因此，为了开发出有效的防治这种由于糖尿病引起的顽固疾病的药剂，人们进行了很多研究，但几乎没有取得一点成功。该研究之一是探讨了能抑制醛糖还原酶的物质，这是因为该酶可以在人及其它动物体内将醛糖(例如葡萄糖和半乳糖)还原成对应的多元醇(如山梨醇和半乳糖醇)，众所周知，当生成的山梨醇和半乳糖醇在糖尿病或半乳糖血症病人的眼中晶状体、周围神经、肾等处积累时，就会出现所述的并发症〔“Jap.J.Opthalmol”，Vol.20，page399(1976);“Int.Congr.Ser.ExcerptaMed.”Vol403，page594(1977);and“Metabolicm”，Vol.28，page456(1979)〕。
至今已报道了许多对醛糖还原酶有抑制作用的化合物。本发明人发现下列通式的(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺在试管和体内药理实验中都显示出了比其他药剂更为优越的抑制醛糖还原酶的作用〔日本专利申请昭63-57588(A)和63-126881(A)，其同族专利申请为1987年8月28日申请的USSN07/090729和欧洲专利申请公开0264586(Al)〕。
本发明的主要目的是提供一种对醛糖还原酶有抑制能力的新型化合物，该化合物可以迅速被吸收到含有醛还原酶的组织中而产生抑制作用，从而避免了山梨醇和半乳糖醇的积累，治疗了由糖尿病带来的并发症。
本发明的另一个目的是提供一种制备该化合物的方法。
本发明的还有一个目的是提供一种含有该化合物作为有效组分的药物组合物。
根据本发明，提供了通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物， 式Ⅰ中，Ra和Rb可同可不同，各为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的芳基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，但Ra和Rb不能同时都为氢。
通式Ⅰ的化合物在体内表现出对醛糖还原酶具有很强的抑制作用，但一般说来，在体外实验中其作用并不是那么大，这可能是由于基团Ra和Rb在活体中被分解或去除，从而产生了抑制作用。能在体内分解的基团Ra和Rb的作用是使化合物Ⅰ进入含有醛糖还原酶的活组织，并使该化合物转化成对醛糖还原酶有抑制作用的形式，因此这些基团对于将化合物Ⅰ制成所谓的“初级药物”(“Pradrug”)来说是非常重要的。
Ra和Rb除了是氢之外，还可以是下列各种基团(ⅰ)酰基，包括烷酰基(特别是C1-10的烷酰基)、取代或未取代的芳酰基(特别是可有取代基的苯甲酰基)、杂芳酰基、烷氧羰基(特别是C1-10烷氧羰基)、取代或未取代芳烷氧羰基(特别是可有取代的苄氧羰基)、芳氧羰基(特别是可有取代基的苯氧羰基);例如可以是乙酰基、丙酰基、新成酰基、环己基乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧苯甲酰基、甲基苯甲酰基、糖酰、烟酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、环己氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基、氯苯氧羰基、甲氧苯基羰基和甲基苯基羰基。
(ⅱ)氨基甲酰基，包括N-烷基氨基甲酰基(特别是C1-10N-烷基氨基甲酰基)，N，N-二烷基氨基甲酰基(特别是C1-10N，N-二烷基氨基甲酰基)、N-芳基氨基甲酰基(特别是可以有取代基的苯基氨基甲酰基)、取代或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基(特别是可以有取代基的N-苄基氨基甲酰基);例如可以是N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-环己基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基、N-氯苄基氨基甲酰基、N-甲氧苄基氨基甲酰基N-苯基氨基甲酰基，N-氯苯基氨基甲酰基，N-甲氧苯基氨基甲酰基和N-甲基苯基氨基甲酰基。
(ⅲ)烷氧烷基(特别是C1-10烷氧基-C1～6烷基)和1-酰氨基烷基(特别是1-酰氧基-C1～6烷基);例如可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙酰氧基甲基、新或酰氧基甲基或苯甲酰氧基甲基。
(ⅳ)氢硫基或其氧化形式，包括烷基氢硫基(特别是C1-10烷基氢硫基)、取代或未取代的芳基氢硫基(特别是可有取代基的苯基氢硫基)、烷基亚硫酰基(特别是C1-10烷基亚硫酰基)、取代或未取代的芳基亚硫酰基(特别是可有取代基的苯基亚硫酰基)、烷基磺酰基(特别是C1-10的该基团)、取代或未取代的芳基磺酰基(特别是可有取代基的苯基磺酰基);例如可以是甲基氢硫基、乙基氢硫基、苄基氢硫基、苯基氢硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、苄基亚硫酰基、苯基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苄基磺酰基、苯基磺酰基和甲基苯基磺酰基。
本发明的衍生物(Ⅰ)可以用一般用来制备具有相似结构的化合物的方法制备。下面所述为制备该衍生物的某些方法，化学式中的Ra和Rb的意义如上所述。
a，衍生物(Ⅰ)中的取代基Ra和Rb不是氨基甲酰基时，该衍生物可由通式Ⅱ的化合物与通式为Rc-Ⅹ的化合物进行反应而制得 在通式Rc-Ⅹ中，Rc为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、烷氧烷基、1-酰氧烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的苯基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的苯基亚硫酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的苯基磺酰基、X为可除去的基团。
下面列举一些优选的导入Rc基团的化合物Rc-Ⅹ。有1-10个碳原子的链烷酰卤，如乙酰基、丙酰基、新戊酰基、环己基乙酰基和苯基乙酰基的氯化物或溴化物;有2-10个碳原子的链烷酸酐，如乙酸酐或丙酸酐;芳酰卤如苯甲酰、氯代苯甲酰、甲氧基苯甲酰和甲基苯甲酰的氯化物或溴化物;杂芳酰卤如呋喃甲酰或烟酰的氯化物或溴化物;氯甲酸烷酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯和氯甲酸环己酯;氯甲酸芳酯如氯甲酸苯酯;烷氧基烷基卤化物如甲氧基甲基和乙氧基甲基的氧化物或溴化物;1-(酰氧基)-C1-6烷基卤化物和新戊酰氧基甲基和苯甲酰氧甲基的氯化物或溴化物;芳亚磺酰卤和苯基亚磺酰卤的氯化物或溴化物;烷磺酰卤如甲磺酰氯或甲磺酰溴;芳磺酰卤如甲苯磺酰氯。
反应可以在常规的N-酰化反应和N-烷基化反应的条件下进行，例如在碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或类似的无机碱;三乙胺、吡啶或类似的惰性有机碱的存在下;或使用化合物(Ⅱ)的钠盐或钾盐，在适宜的溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或吡啶中，在-30-100℃温度下进行。
当选择化合物(Ⅱ)的钠盐或钾盐作原料时，在使用无水溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶和反应温度为0-30℃的条件下，通过加氢化钠或氢化钾就能就地烧庵盅巍 (b)取代基Ra和Rb是氨基甲酰基的衍生物(Ⅰ)可以通过化合物(Ⅱ)与通式为Rd-NCO的异氰酸酯的反应来制备(通式中Rd是氢、烷基、芳烷基或芳基)。
该反应可以在适宜的溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基酰胺或吡啶中，在有或没有如碳酸钠或碳酸钾或者氢氧化钠或氢氧化钾这样的无机碱;三乙胺，吡啶这样的有机碱或者化合物(Ⅱ)的钠盐或钾盐的存在下，在-30-100℃下进行。
当选择化合物(Ⅱ)的钠盐或钾盐作原料时，在选用无水溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶和反应温度为0-30℃的情况下通过加氢化钠或氧化钾就能就地生成这种盐。
不论采用反应路线(a)还是(b)，都可制得取代基Ra和Rb中的一个或两个是氢以外的基团的衍生物(1)，并且可通过控制化合物Ra-Ⅹ或Rb-Ⅹ的加入量逐步导入这样的基团。
在使用本发明的衍生物制药时，其制剂形式不受限制，可以采用常规技术做成口服或非口服给药的某种剂型，即固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、栓剂等;或者液体剂型如溶液、悬浮液、乳液等。
为了制备固体型药剂、淀粉、乳糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸镁、阿拉伯胶等可用作赋酚剂。如果需要，可以加光滑剂，粘合剂，崩解剂、涂层剂、着色剂等助剂。
为了制备液体型药剂，可加入稳定剂，润滑剂、悬浮剂、乳化剂、缓冲剂、杀菌剂等。
对于人来说，该衍生物的剂量取决于所选化合物的种类，疾病程度，患者年龄等因素，通常，成人剂量宜为0.1～500mg/日。
下面，通过制备例，药效药理试验剂和制剂进一步详细说明本发明。在制备例中，如无其它说明，反应是在氩、氮或其它惰性气体下进行的，干燥处理在减压下进行。
制备例1-6在10-20℃和搅拌下，于1小时内，向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，2′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亚砜溶液中加60%氢化钠(527mg，12.5mmol)。将反应混合物冷至-10℃，并于0-5℃下于2小时内滴加环己基乙酰氯(2.01g，12.5mmol)于搅拌着的混合物中。将所得反应混合物倾倒于冰水中，滤得生成的结晶，水洗，得到所要的(d)-1′-环己基乙酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(4.45g，88%)(实例1)。
MS(m/z)403(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3325，2920，2850，1805，1760，1715，1685，1495，1350NMR(DMSO-d6)δppm0.8-2.9(15H，m，CH2x 7及び-CH)4.98(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)7.46，7.71(2H，br.s，-NH2)9.00(1H，s，NH)UV(λmax)nm216，287
以类似实例1的方法，制得以下化合物(d)-6-氟-1′-丙酰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例2)，产率29%熔点161℃MS(m/z)335(M+)IR(νKBrmax)cm-13500，3350，1810，1755，1715，1680，1495，1350.1205NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.2(3H，m，CH3)2.04(1H，d-d，J＝13.7Hz，J＝12.6Hz，C3-H)2.7-3.1(2H，m，CH2)2.70(1H，d-d，J＝13.7Hz，J＝2.4Hz，C3-H)2.9-3.1(2H，m，CH2)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，C2-H)
7.0-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.71(2H，各 s，-CONH2)8.96(1H，s，-NH)V(λmax)nm218，287(d)-6-氟-1′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例3)产率40%熔点183℃MS(m/z)337(M+)IR(νKBrmax)cm-13425，3320，1815，1775，1725，1675，1495NMR(DMSO-d6)δppm2.08(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.68(1H，d-d，J＝12.6Hz，J＝14.2Hz，C3-H)
3.85(3H，s，CH3)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.6Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)9.02(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm221，287(d)-1′-环己氧羰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例4)产率80%熔点154℃MS(m/z)405(M+)IR(νKBrmax)cm-13450，3360，2940，2860，1810，1775，1685，1495，1260NMR(DMSO-d6)δppm1.1-1.9(10H，m，CH2x 5)2.04(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)
2.70(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)4.88(1H，m-C-H)4.99(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.3(3H，m，Ar-H)7.72，8.33(2H，各 s，-CONH2)9.00(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm220，288(d)-6-氟-1′-苯氧羰基-2，3-二氢-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例5)产率86%熔点221℃MS(m/z)399(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3350，1815，1780，1730，1680，1490，1260，1195
NMR(DMSO-d6)δppm2.09(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.82(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)5.01(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.9-7.5(8H，m，Ar-H)7.52，7.74(2H，各 s，-CONH2)9.16(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm221，288(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例6)产率63%熔点104℃MS(m/z)393(M+)IR(νKBrmax)cm-1
3440，3350，2775，1790，1735，1680，1490，1425，1130NMR(DMSO-d6)δppm1.12(9H，s，CH3x 3)2.11(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.2Hz，C3-H)2.51(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，C3-H)5.02(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)5.41，5.48(2H，各 d，J＝10.3Hz，CH2)7.50，7.73(2H，各 s，-CONH2)8.92(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm224，288实例7于-20℃下向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亚砜溶液中加三乙胺(1.80g，12.5mmol)和苯基乙酰氯(1.94g，12.5mmol)，并于0-5℃下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倾倒于冰水中，滤出生成的结晶，水洗，得到所要的(d)-6-氟-1′-苯乙酰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(1.79g，36%)。
熔点166℃MS(m/z)397(M+)IR(νKBrmax)cm-13450，2920，2850，1790，1765，1730，1680，1495.1395，1100NMR(DMSO-d6)δppm2.10(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.6Hz，C3-H)2.62(1H，d-d，J＝2.2Hz，J＝13.6Hz，C3-H)3.93(2H，s，CH2)5.02(1H，d-d，J＝2.2Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.4(8H，m，Ar-H)7.50，7.74(2H，各 s，-CONH2)
9.00(1H，s，N3'-H)UV(λmax)nm225，276实例8-12于0-5℃下向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的吡啶溶液中滴加丙酰氯(1.16g，12.5mmol)，并于10-20℃下搅拌此混合物5小时。将反应混合物倾倒于冰水中，滤出生成的结晶，水洗，得到所要的(d)-6-氟-3′-丙酰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(2.30g，55%)(实例8)。
熔点275℃(分解)MS(m/z)335(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2745，1785，1730，1715，1665，1495.1370，1215NMR(DMSO-d6)δppm0.96(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)2.50(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.2Hz，C3-H)
2.68(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C3-H)2.92(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.2Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.68(2H，各 s，-CONH2)11.96(1H，br.s，N1'-H)UV(λmax)nm222，287以上述同样的方法，制得下述化合物。
(d)-6-氟-3′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例9)产率20%熔点208℃MS(m/z)337(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2750，1800，1740，1665，1495，1370，1330
NMR(DMSO-d6)δppm2.4-2.8(2H，m，C3-H x 2)3.66(3H，s，CH3)5.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝11.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.48，7.70(2H，各 s，-CONH2)11.95(1H，br.s，NH)UV(λmax)nm224，288(d)-3′-环己基乙酰基-6-2，2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例10)产率40%熔点243℃(分解)MS(m/z)403(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2920，2850，1790，1740，1680，1495，1360
NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.8(10H，m，CH2x 5)2.4-2.9(4H，m，CH2x 2)3.9-4.1(1H，m，-C-H)4.97(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.46，7.68(2H，各 s，-CONH2)11.97(1H，s，N1'-H)UV(λmax)nm222，288(d)-3′-环己氧羰基-6-氟-2，3-二氢-2，5′-二氧-螺-〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例11)产率30%熔点149℃MS(m/z)405(M+)IR(νKBrmax)cm-13480，3350，2935，2860，2750，1815，1755，1680，1495，1360，1340，1305，1110
NMR(DMSO-d6)δppm0.9-1.7(10H，m，CH2x 5)2.4-2.7(2H，m，C3-H x 2)4.64(1H，m，-C-H)5.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.3Hz，C2-H)7.0-7.2(3H，m，Ar-H)7.47，7.65(2H，各 s，-CONH2)11.95(1H，br.s，NH)UV(λmax)nm225，287(d)-6-氟-3′-苯氧羰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例12)产率17%熔点264℃(分解)MS(m/z)399(M+)IR(νKBrmax)cm-13485，3350，3050，2750，1820，1795，1755，1680，1495，1360，1325，1205
NMR(DMSO-d6)δppm2.5-2.8(2H，m，C3-H x 2)4.9-5.1(1H，m，C2-H)6.9-7.4(8H，m，Ar-H)7.48，7.71(2H，各 s，-CONH2)12.16(1H，s，NH)UV(λmax)nm225，288实例13-15向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲基砜溶液中加60%氢化钠(527mg，12.5mmol)，并于10-20℃下搅拌此混合物1小时。将反应混合物冷至-10℃并滴加异氰酸乙酯(0.89g，12.5mmol)，在-10℃下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倾倒于冰水中，并用浓盐酸将此溶液的PH调节到2，滤出生成的结晶，得到所需的-3′-乙基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(2.99g，68%)，(实例13)熔点248℃(分解)
MS(m/z)350(M+)IR(νKBrmax)cm-13475，3350，2730，1775，1735，1540，1495.1380NMR(DMSO-d6)δppm1.04(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)2.52(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.86(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)3.13(2H，m，CH2)5.03(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.47，7.68(2H，各 s，-CONH2)8.06(1H，t，J＝5.9Hz，NH)12.0(1H，s，N1'-H)UV(λmax)nm225，288
以类似实例13的方法，制得如下化合物(d)-3′-环己基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例14)产率87%熔点221℃MS(m/z)404(M+)IR(νKBrmax)cm-13400，3325，3200，2930，2850，2740，1785.1735，1690，1675，1550，1495，1375NMR(DMSO-d6)δppm1.1-1.9(11H，m，CH2x 5及び -C-H)2.50(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.83(1H，d-d，J＝12.5Hz，J＝14.2Hz，C3-H)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.5Hz，C2-H)
6.9-7.2(3H，m，Ar-H)7.66，7.67(2H，各 s，-CONH2)7.99(1H，d，J＝7.8Hz，NH)UV(λmax)nm227，288(d)-6-氟-3′-苯基-基氨基甲酰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(实例15)产率85%熔点237℃MS(m/z)398(M+)IR(νKBrmax)cm-13430，3310，3050，2740，1780，1740，1680.1600，1550，1495，1375，1210NMR(DMSO-d6)δppm2.63(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.89(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝13.7Hz，C3-H)
5.03(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)7.0-7.5(8H，m，Ar-H)7.49，7.77(2H，各 s，-CONH2)10.16(1H，s，NH)12.35(1H，s，NH)UV(λmax)nm255，286实例16向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亚砜溶液中加60%氢化钠(527mg，12.5mmol)，于10-20℃下搅拌此混合物1小时。将此反应混合物冷至-20℃并加对-甲苯磺酰氯(2.38g，12.5mmol)，于0-5℃下搅拌此混合物2小时。将反应混合物倾倒于冰水中，滤出生成的结晶，色谱提纯(洗脱液10%甲醇/二氯甲烷)，得到所需要的(d)-6-氟-1′-(对-甲苯磺酰基)-2，3-二氢-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(化合物A)，(0.80g，14.6%)和(d)-6-氟-1′，3′-双-(对-甲苯磺酰基)-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(化合物B)，(1.89g，26.9%)。
化合物A熔点171℃(分解)MS(m/z)433(M+)IR(νKBrmax)cm-13610，3360，1805，1755，1680，1595，1495.1385，1325，1190，1175，1090，570，545NMR(DMSO-d6)δppm2.00(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)2.49(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝14.2Hz，C3-H)3.25(3H，s，CH3)4.92(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.2Hz，C2-H)6.5-7.3(3H，m，Ar-H)
7.47，7.74(2H，各 s，-CONH2)7.94，7.90(4H，各d，J＝7.8Hz，Ar-H)9.28(1H，s，N3′-H)UV(λmax)nm230，283化合物B熔点191℃MS(m/z)587(M+)IR(νKBrmax)cm-13500，3375，2925，2850，1805，1755，1695.1595，1495，1405，1280，1215，1200，1175，1145，1085，665，580，565，545NMR(DMSO-d6)δppm1.98(6H，s，CH3x 2)2.49(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝14.2Hz，C3-H)
2.74(1H，d-d，J＝12.7Hz，J＝14.2Hz，C3-H)4.98(1H，d-d，J＝2.4Hz，J＝12.7Hz，C2-H)6.5-8.0(13H，m，Ar-H及び-CONH2)UV(λmax)nm234，285实例17于0-5℃下向(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，12.5mmol)的二甲亚砜溶液中加三乙胺(5.10g，50.3mmol)和烟酰氨的盐酸盐，并于0-5℃下搅拌此混合物5小时。将反应混合物倾倒于冰水中，滤出生成的结晶，水洗，得到(d)-6-氟-3′-烟酰基-2，3-二氢-2′，3′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(3.50g，73%)。
熔点250℃(分解)MS(m/z)384(M+)IR(νnujolmax)cm-13450，3320，3280，2700，1780，1730，1660.1565，1485，1355，1320，1195
NMR(DMSO-d6)δppm2.70(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝13.7Hz，C3-H)2.83(1H，d-d，J＝12.2Hz，J＝13.7Hz，C3-H)4.99(1H，d-d，J＝2.5Hz，J＝12.2Hz，C2-H)7.0-7.2(4H，m，Ar-H及びPy-H)7.53，7.76(2H，各s，-CONH2)8.10(1H，m，Py-H)8.70(1H，d-d，J＝1.5Hz，J＝4.9Hz，Py-H)8.88(1H，d，J＝1.5Hz，Py-H)12.18(1H，br.，N′-H)UV(λmax)nm230，280药理试验例1(对多元醇在患半乳糖症的大鼠的坐骨神经中累积的抑制作用)体重50g左右的SD雄性大鼠用作实验动物，进食含30%半乳糖的粉状食物，用本发明的一些化合物及对照化合物“Sorb-snil”即d1-6-氟-2，3-二氢-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，进行强制性口服给药，以每日一次10mg/kg给药8天。给药完成后再过一天(即最后给药的24小时后)，摘除实验动物的坐骨神经并测定半乳糖醇的累积量。
试验结果示于下面的表1中。可以明显地看出，本发明的化合物具有优良的抑制半乳糖累积的作用。
表1化合物抑制(%)试验化合物实例38367916-A56对照化合物d1-Sorbinil44药理试验例2(醛糖还原酶活性的抑制)按照Kador和Sharpless〔“BiophysicalChemostry”，Vol.8，p81(1978)〕的方法，评价本发明的化合物及对照化合物“Sorbinil”即d1-6-氟-2，3-二氢-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮对醛糖还原酶活性的降低或抑制作用。
所用水溶液性结晶体浸膏从试验大鼠提取，测定试验化合物的抑制作用。结果示于下面表2中。表中“IC50”值表示抑制50%的抑制剂浓度。从表中明显看出，本发明的化合物对醛糖还原酶具有优良的抑制作用。
表2化合物 IC50(M)试验化合物实例3 4.5×1036 1.0×10416-A 1.0×104对照化合物d1-Sorbinil 4.0×166制剂例(片剂)在活性组分(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺(50重量份，实例6化合物)，乳糖(27重量份)和玉米淀粉(20重量份)的混合物中，加入玉米糊(2重量份)和水(40重量份)，使其它分混合。所得混合物过15目筛(按照日本工业标准的标准筛)，在60℃下干燥，过20目筛(按照日本工业标准)，得到细颗粒。
向这些细粒中加1重量份硬脂酸镁，并使其充分混合。所得混合物以常规方法压片，制得含活性组分为10，20，50和100mg不同大小的片剂。
权利要求
1.通式Ⅰ表示的(d)-6-氟-2 -二氢-2′，5′-二氧-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-甲酰胺衍生物， 式中，Ra和Rb可同可不同，各为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的芳基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，但Ra和Rb不能同时都为氢。
2.权利要求1的衍生物，其选自下列化合物(d)-1′-环己基乙酰-6-氟-2，3-二氢-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-丙酰-2′，5′-二氧-螺〔4H-苯并吡喃-4，4-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′-环己氧羰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-苯氧羰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-新戊酰氧甲基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-1′-苯基乙酰基-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-3′-丙酰-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-6-氟-3′-甲氧羰基-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-环己己酰-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-环己氧羰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-苯氧羰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-乙基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-环己氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氢-2，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-3′-苯基氨基甲酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′-P-甲苯磺酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;(d)-1′，3′-双-p-甲苯磺酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺;以及(d)-3′-烟酰基-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺。
3.制备通式Ⅰ表示的(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物的方法， 式中，Ra和Rb可同可不同，各为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的芳基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，但Ra和Rb不能同时都为氢。该方法包括使通式(Ⅱ)的化合物与通式为Rc-Ⅹ的化合物反应。 Rc代表氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、烷氧烷基、1-酰氧烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的苯基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的苯基亚硫酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的苯基磺酰基，X为可除去的基团。
4.制备通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物的方法， 式中，Ra和Rb可同可不同，各为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧基、芳氧羧基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的芳基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，但Ra和Rb不能同时都为氢。该方法包括使通式Ⅱ的化合物与通式为Rd-NCO的异氰酸酯反应， Rd为烷基、芳烷基或芳基。
5.一种治疗由糖尿病引起的慢性并发症的药物组合物，其特征在于其中含有有效量的通式Ⅰ的(d)-6-氟-2，3-二氢-2′，5′-二氧-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2-甲酰胺衍生物和一种药物载体， 式Ⅰ中，Ra和Rb可同可不同，各为氢、烷酰基、取代或未取代的芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、取代或未取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、取代的或未取代的N-芳烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基、1-酰氧基烷基、烷基氢硫基、取代或未取代的芳基氢硫基、烷基亚硫酰基、取代或未取代的芳基亚硫酰基、烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，但Ra和Rb不能同时都为氢。
全文摘要
通式I的乙内酰尿衍生物，其制备方法，及其防治由糖尿病引起的慢性并发症的应用。通式I中各符号的意义和说明书所述。
文档编号C23C22/26GK1038470SQ8810351
公开日1990年1月3日 申请日期1988年6月8日 优先权日1988年6月8日
发明者黑野昌庸, 井敏直, 三浦健志, 近藤保昭, 泽井喜一 申请人:株式会社三和化学研究所