专利名称：用于受控和持续产生并输送过氧化物的方法和组合物的制作方法
背景技术：
发明领域 本发明一般涉及用于受控和持续释放过氧化物(例如，过氧化氢，过氧化钙，过氧化锌，过氧化钠，过氧化镁，等)或氧气的方法和组合物，用于生物学、工业的和其它应用。本发明包括用于在例如水和非水环境中从多种过氧化物产生氧气的方法和组合物，所述水和非水环境无限制性地包括人和动物中的生物组织；土壤，湖泊及其它环境；用于工业或医学应用的桶和储器中，等。
背景技术：
由于战场上的外伤性损伤引起的可预防的死亡的主要原因是出血。1，2出血是平民创伤中死亡的第二个主要原因。3通过将输送到生命器官的氧减少至维持氧化代谢所需的水平以下的水平，出血性休克导致立即的或延迟的死亡。当这发生超过足够长的一段时间时，结果是大量的氧债的产生或组织局部缺血。4明显地，治疗这样的损伤必须利用将出血控制(当可能时)与恢复足够的氧气输送组合的方法以避免与立即或延迟的死亡有关的氧债水平的积累。4，5即使当出血得到控制时，将氧气输送恢复到临界阈限水平以上以维持生存仍然是具有挑战性的。
对于经过延长的时期将氧气提供到人和动物的组织和器官的改善的机制存在需要。持续输送氧气还可以对于许多非医学的应用是有益的。类似地，对于生物学和工业应用，都需要经过延长的时期提供过氧化物的改善的机制所述过氧化物无限制性地包括过氧化氢和无机过氧化物。
发明概述 在例举性实施方案中，提供产生过氧化物或氧气的组合物，其包括用疏水流体成浆的纳米微粒状过氧化物。所述疏水液体，例如可以是全氟化化合物诸如全氟萘烷以及各式各样的其它化合物，使所述纳米微粒状过氧化物在需要之前防水。纳米微粒状过氧化物优选以结晶形式存在，但是还可以是非结晶的，并且优选在直径在纳米的级别上，然而，在给定的应用，微粒可以具有亚微米(10-12到10-6是优选的)、毫米乃至更大尺寸的中位数直径。在暴露到可以扩散或另外经过疏水液体以接触所述纳米微粒状过氧化物的水或其它水性流体时，产生过氧化氢或氧，然后所述过氧化氢或氧气可以被输送到所需的环境(伤口、污染的土壤、需要杀菌的桶等)。在输送过氧化氢的情况下，环境本身可以包括导致从所述过氧化氢产生氧的酶类(过氧化氢酶及其它)。纳米微粒状过氧化物可以是冷冻干燥的过氧化氢、无机过氧化物(过氧化钙、过氧化钠、过氧化镁等)，或者是过氧化物加合物(包括过氧化氢分子的化合物，例如，过氧化氢合碳酸钠(Na2CO3·1·5H2O2)、过氧化氢脲((NH2)2COH2O2)(UHP)、组氨酸过氧化氢、腺嘌呤过氧化氢、和碱性过氢氧化物(例如，正磷酸钠(sodiumorthophosphorate))。
在另一个例举性实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物可以包封在膜或涂层中，其保持所述组合物并且在使用之前使它免于暴露到水或水性流体。膜或涂层优选将选择性容许水(例如，来自其中使用所述组合物的环境)经过(从所述环境进入包封的或涂敷的组合物中)，并且将容许在产生过氧化物或氧气的组合物与水接触时产生的过氧化氢或氧气(其是与水的尺寸类似并且具有其它类似的特征)通过(例如，氧气或过氧化氢(或无机过氧化物(例如钠、锂、钙、锌、或镁的过氧化物))将通过膜或涂层定向进入所述环境)。然而，所述膜或涂层将保持产生过氧化物或氧气的组合物。所述膜或涂层可以包括催化剂诸如铁和铜种类，或包埋在其中或另外与其结合的酶诸如过氧化氢酶，以致如果通过将产生过氧化物或氧的组合物与水接触而产生过氧化氢，则过氧化氢将在穿过膜或涂层时转化或另外分解成氧气。在另一个例举性实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物将混杂到纱布(例如，绷带应用)或其它适合的载体中，其中所述载体优选是疏水的，以便容许产生过氧化物或氧气的组合物与载体共混并结合，所述产生过氧化物或氧气的组合物本身优选包括疏水组分(例如，疏水液体)。无限制性地，通过选择疏水液体、疏水液体对于纳米微粒状过氧化物的比率(当产生过氧化物或氧的组合物是同样的淤浆时)、包住所述产生过氧化物或氧气的组合物的膜或涂层的特征、或载体的特征，可以控制过氧化物或氧气的输送速率。
全身氧气输送可以通过下列等式描述 DO2＝CO x CaO2 其中DO2表示氧气输送或每分钟输送到全身血管层的氧气体积。它是以升/分钟表示的心输出量(CO)和动脉氧气含量(CaO2)cc/dl的乘积。CaO2还可以由下述等式限定 CaO2＝Hb x 1.36 x SaO2+(PaO2 x 0.003)。
在该等式中，Hb是以gm/dl表示的血红蛋白，SaO2是血红蛋白被氧气的百分饱和度，并且PaO2是以mmHg表示的在动脉血浆中的氧分压。因子1.36是在正常血红蛋白被充分饱和(SaO2＝1.0)时可以由1gm的正常血红蛋白结合的氧气的平均体积(ml)的估计。因子0.003是氧气在人血浆中的溶解度系数。因而对于血红蛋白水平为15gm/dl并且PaO2为100mmHg的普通人(并且因而SaO2大约为1.0)，动脉氧气含量为20.3ml/dl的氧 CaO2＝15gm/dl x 1.36x1.0+(100 x 0.003)＝20.3cc/dl。
如所述等式所表明，溶解在血浆中的氧气的量通常不对CaO2做出显著的贡献。这是由于氧气在血浆中的低溶解度。对于心输出量为51/min并且CaO2为20cc/dl的个体的DO2将是1000cc/min。
氧消耗(VO2)是通常由组织消耗的氧气的量，并且对于成年人平均为250cc/min。因为氧气输送平均为1000cc/min，所以在每分钟的静脉血中约750cc/min返回到右心脏。该750cc/min的氧气仍被携带在每分钟5升或50dl的血液中。因此每1dl携带15cc/dl(750cc/min除以50dl/min)。因而平均VO2是5体积％。
上述讨论说明即使当出血被控制时，在出血性休克的设置中的恢复和保持组织氧化中的挑战。因为血红蛋白是氧气的主要载体，所以简单的循环体积恢复将在本质上和本身上不足以克服CaO2的减少，因为当前的静脉内流体不能比血浆更好一些地携带氧气。如果受害者具有呼吸功能不全并且不能提供补充的氧气，则该问题是复杂的。虽然在平民创伤情形中容易地解决这些后者的问题，但是它们在战斗情形中的认可和校正是不可能的，因为提供气管内插管或其它形式的呼吸支持的补充氧气和常规操作严重地受到限制。因而低氧血可能是对于危险的DO2减少的主要起作用的因素。
急性软组织伤口和烧伤需要足够的氧气输送以保持细胞生存力并且预防重复感染。对于伤口和烧伤的氧气输送是非常不足的，原因在于来自贫血、组织浮肿、和脉管破坏的原因的循环损害。在招致烧伤以后的流体复苏时间选择和类型可以影响部分厚度烧伤至完全厚度烧伤的转换。7因此，在确定的治疗之前的代谢支持可以是组织节约的。
已经提议了多种策略和许多研究作为在外伤性休克情形中改善短期生存的方法。这些集中在提供低体积血浆膨胀剂，其具有高渗的盐水和羟乙基淀粉，作为增加心输出量并且保持组织脉管层开放的手段。8，9虽然这是有帮助的，并且组织氧气输送将在某种程度上改善，但是出于以上的理由，它不能常规补偿CaO2的主要减少。另外的策略涉及了产生基于血红蛋白和非血红蛋白的氧气载体(HBOC和NHBOC)。虽然是有希望的，但是HBOC和NHBOC都具有它们的局限性。对于HBOC，主要关注是将血红蛋白增加至显著水平的量以及储存和生产源(牛，等)。10即使以足够水平提供，由于多种原因(不能控制气道、不能提供补充的氧，等)的低氧血将限制它恢复组织氧气输送的能力。
主要NHBOC策略涉及全氟化碳(PFCs)的使用。10-12PFCs完全由碳和氟构成。它们是生物学和药理学惰性的。PFCs具有溶解和携带显著量的气体的能力。关于氧气，PFCs具有携带5-18体积％(250cc或更多的氧)的能力。这种量的氧气能够符合成年人的代谢需要。动物研究已经表明将血液完全交换成PFC的动物的生存能力。然而，为了使PFCs携带大量氧气，氧气的吸入浓度必须是很高的。这将在诸如战场的情况中限制它们，在所述情况中补充的氧气将不容易获得，或者其中肺被损伤并且氧气的肺泡扩散受到限制。
最近记录了关于使用PFCs用于氧气输送的重复，其使用十二氟戊烷(DDFP)乳液。13，14该PFC在37℃(体温)经历从液体至气体的相变。血液中的转变导致微泡的发展。这些微泡能够携带大量的气体，包括氧气。初步研究已经表明，对于少至2-5cc的DDFP携带足够的氧以满足身体的代谢需要是可能的。这个方法的问题包括未知的气泡寿命以及在施用之前防止相变。将仍然需要适当的气道处理和氧气的肺泡扩散的阈值水平，潜在地限制它们在事故处理的超早期阶段的价值。
当前的HBOC或NHBOC产物都不可以影响初始的烧伤或伤口治疗而在事故护理的初始阶段中防止局部缺血或转变到无法修复的状态。
总之，在外伤性休克和外伤性伤口的情形中，特别是在诸如战场上存在的严峻环境中，组织局部缺血的恢复和/或预防中仍然存在技术上的差距，。在开发新的治疗方法中继续存在需要，所述治疗方法特别是在损伤以后的最初决定性的数小时内增强组织氧气输送。
标准的药房现货供应的3％的H2O2溶液含有30mg H2O2/ml的溶液，其等于0.88摩尔/l的溶液，原因在于H2O2的分子量是34.0。假设当2摩尔H2O2暴露于酶过氧化氢酶时产生1摩尔O2和2摩尔H2O，即2H2O2→2H2O+O2，那么从1升该现货供应的H2O2溶液产生0.44摩尔O2，或相等地，11.2升O2。用理想气体定律(V＝nRT/P，其中n是摩尔数，R是气体常数，T是以K表示的温度，并且P是以atm表示的压力)进行O2体积的估计。对于该计算，在1atm下的正常的身体温度假定为37℃。该H2O2溶液的消耗速率仅为22ml/min以满足休息的70kg男性的氧需要，其约为250ml/min(～3.6ml/kg/min)。
这种来自少量的H2O2的大的氧气产量(有时是高压量的)对于医学用途是有吸引力的。事实上，在20世纪早期和中期在动物和人类中出于医学目的已经研究了这个关系。15-21存在关于H2O2用于复苏由于低氧血和冠状动脉阻塞而心脏停止的动物的值得注意的报告。21还试图将它用于用氧处理患有流行性感冒继发的严重低氧血症的患者。虽然报告是鼓舞人心的，但是这些研究不含有详细的实验设计信息和适当的对照。看来，当静脉内而不是动脉内递送H2O2时，增加组织氧化水平的能力是不太令人信服的。这很可能必须利用H2O2在血液中迅速转化成氧来进行，然后其经通过正常的通风而抽气。
然而，大多数报告忽视了血管内施用的危险。很可能由于它的使用而已经发生了许多未报道的死亡。当H2O2直接以需要增加组织氧化的量提供时，产生高压量的氧气。假定血浆中氧气的低溶解度(0.3cc/dl血液)，血浆氧气水平的迅速增加将超过血浆溶解它的能力，特别是如果血红蛋白已经完全被氧气饱和时。结果将是，由H2O2产生的氧气将从溶液中冒出而形成气泡。这些气泡将汇集并且能够阻塞大血管以及微脉管系统两者。本质上，将发生减压疾病的形式。因而，并不是将氧气提供到组织，而是通过血流的阻塞而在组织层中产生局部缺血。
甚至目前，也存在口服摄取H2O2以后偶发的死亡报告。23这些死亡是由大量氧气栓塞的发展而引起的，其作为在肠腔中产生大量氧气的结果而发生。该迅速的气体生产破坏了肠中的多种脉管丛(plexi)，其导致将气体引入到所述体循环中。因而，以其天然形式使用H2O2太危险而不能预期它在人类中的用途，原因在于不受控制的氧气释放。它在出血性休克中的使用将代表更加危险的提议，其给出了作为氧气的天然载体的血红蛋白的同时发生的损失。
在试图在血液中控制来自H2O2与过氧化氢酶反应的氧气释放中，已经提出了脲-过氧化氢(UHP)的使用。24UHP是脲和H2O2的1:1加合物，并且是非常稳定的，在75-85℃分解。它是32重量％的H2O2，密度为1.4g/cc。1克UHP(32重量％H2O2并且等于1cc)，将产生114cc氧气。在这种情形中，脲加合物分解出H2O2。然后H2O2自由地与过氧化氢酶反应以产生氧气和水。
已经相当成功地将UHP用于治疗血氧不足的兔。24然而，仅将足够的UHP用于将动脉PO2水平增加10mmHg。虽然这是少量，但是UHP的使用的确在静脉内提供时容许动脉PO2的增加，这很可能是由于通过所需的脲与H2O2分解而延迟H2O2转化成氧气。然而，以兔的需要供应氧气消耗的量使用UHP的其它尝试失败了。当以需要进行这个的量使用时，动物死于气体栓塞。甚至在与PFCs联合使用时，经过短时期产生的氧气的量压倒了PFC溶解氧气的能力。在伤口中使用纯的H2O2或UHP也将导致以这样快的速率转化成O2，以致所需的试剂量太大并且施用次数太频繁而不实用。
因而，即使UHP以固态形式提供稳定的可释放的氧气的来源，在转化过程中存在一些延迟，但是其自身不足以以需要的量作为受控地释放和输送氧气的唯一实体，所述需要的量在总体上满足身体的代谢需要或伤口的需要。
关于安全的、受控的和持续的氧气输送，还存在许多其它的医学和非医学用途。例如，多种消毒的、清洁的、土壤清除的、和增白的试剂可以受益于这种技术的进步。
Gibbons等(美国专利7,160,553)提供了用于将氧气输送到组织的基质/敷料。然而，所述基质/敷料仅用于将氧气直接局部输送到组织，例如直接输送到伤口。Gibbons还没有公开延长的受控输送方法。
Montgomery(美国专利7,189,385)描述了包含过氧化物源的牙齿增白组合物。然而，由Montgomery描述的组合物仅用于外部施用，而不适于持续的、受控的内部氧气输送。
迄今现有技术还没有提供对于如何以安全的、受控的和持续的方式安全输送大量氧气到水和非水环境这样的长期存在的问题的切实可行的解决方案。本发明提供以持续的、受控的方式在水或非水环境中安全释放氧气的组合物和方法，所述环境诸如患者的身体中或在非生物应用中。
现有技术还没有提供用于经过持续的时期将过氧化物输送到水和非水相环境的机制。
根据本发明的一个实施方案，被可选择性渗透的材料包封或涂敷的产生过氧化物或氧气的组合物可以用于在延长的时期内持续提供过氧化物(例如，过氧化氢或无机过氧化物)。产生过氧化物或氧气的组合物优选包括与疏水流体成浆的纳米微粒状过氧化物。在一些应用中，所述膜或涂层可以不存在，因为在需要之前所述疏水流体用于使水或其它水性流体免于与过氧化物的相互作用(即，水扩散到其中与其接触)。此外，在一些应用中，产生过氧化物或氧气的组合物可以简单包括由包封材料或涂层包住的过氧化物加合物。产生过氧化物或氧气的组合物可以简单放置在需要过氧化物(过氧化氢或无机过氧化物)或氧气的持续输送的地方，例如，在伤口中(例如，用在绷带上或在洗液或乳液或涂覆到那里的其它制剂)，在土壤中，在桶中(例如，用于杀菌等)。当暴露到水或可以扩散或另外经过疏水性液体(当采用时)和或包封材料或涂层的其它水性流体以接触产生过氧化物或氧气的部分时，产生过氧化氢、无机过氧化物或氧气，然后可以将其输送到所需环境。输送速率可以以许多方式变化，所述方式包括疏水液体的选择，改变疏水液体对于纳米微粒状过氧化物的比率，用于包封或涂层的材料的选择，或与所述组合物结合的基底的选择。在医疗中，可以为患者提供推注剂量的全氟化碳或类似的化合物以减少栓塞的机会，或过氧化氢酶或其它酶以补充来自过氧化氢的氧气产生，或氧清除剂以防止氧化性损伤等。在一些应用中，其中产生过氧化物或氧气的组合物产生过氧化氢，包封或涂料可以具有包埋在其中的或在那里结合的铁催化剂、过氧化氢酶或其它酶催化剂，而在过氧化氢穿过所述膜或涂层时将过氧化氢转变成氧。
附图简述
图1A-D.本发明实施方案的示意性表示。A，H2O2加合物(应当理解包括释放过氧化氢或无机过氧化物的任何过氧化物加合物)是由可选择性渗透的膜/屏障包封或涂敷的；B，H2O2加合物是包埋在可选择性渗透的膜/屏障中的；C，加合物-屏障混合物是分层的；D，加合物-屏障混合物围绕水性环境。
图2A-B.其中疏水流体围绕H2O2或H2O2加合物的本发明实施方案的示意性表示。A，H2O2或，H2O2加合物悬浮在疏水流体中，并且该混合物包含在可选择性渗透的屏蔽之内，并且水环境围绕所述加合物复合物；B，H2O2或H2O2加合物悬浮在疏水流体中，并且两者都是由可选择性渗透的屏障与水环境分开的，全部组分都以分层的排列形式存在。
图3.从输送模型预测的来自含有UHP的微胶囊的氧气输送速率。假定5微米直径的微球具有0.2微米的PLGA壳厚度，在37℃和1atm进行计算。糊剂由全氟化碳载体组成，所述全氟化碳载体具有1000ppmw的可溶性水最大值。所述糊剂含有60体积％的UHP颗粒，其球体等效直径为(A)100nm，(B)200nm，(C)300nm，和(D)500nm。曲线(E)是从UHP粒度分布为5重量％(A)、5重量％(C)、和90重量％(D)的载体溶剂糊剂预测的氧气输送速率。曲线(B)图解输送>200cc O2/min超过30分钟，和曲线(E)图解输送～100cc O2/min达几乎1.5小时。在每种情况中消耗总数为176g的UHP。
图4A和B.渗透单元。A，侧视图；B，顶视图，其中观察者通过在单元顶部一半中的清洁水相向下看到渗透单元中。所述单元底部一半中的白色UHP晶体是可见的。同样可见的是用于在每个相中保持均匀浓度的单元的两半中的白色的、磁力驱动的搅拌子。
图5是与输送模型预测的释放相比的已经扩散穿过渗透单元中的膜的过氧化氢的实验释放的图。
图6.过氧化氢输送微胶囊的示意图。所述2-至-5μm直径的微胶囊含有悬浮在生物相容的全氟化碳中的100-500nm的过氧化氢脲颗粒。微胶囊壳是0.2μm厚的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物膜。
图7.导致过氧化氢释放然后氧气进入血流的事件顺序。
图8.显示利用乳液技术的工序的示意图，所述乳液技术利用高能匀化而将过氧化物加合物颗粒剪切成亚微米微粒。
本发明优选实施方案详述 图1a和1b显示本发明的实施方案，其中产生过氧化物或氧气的组合物10放置在目的环境40中，所述产生过氧化物或氧的组合物10可以任选包括可选择性渗透的膜或涂料20以便形成复合物50。环境40可以是水性的或非水性的。水或其它水性流体，其可以来自环境本身(来自伤口的渗出物，土壤中的水，等)或是从外部来源(未显示)供给的，被容许选择性经过复合物50的可渗透膜或涂料20并且与产生过氧化物或氧气的组合物10进行接触。在一些实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物10与水的相互作用，产生过氧化氢并且容许过氧化氢经过材料20或另外输送到环境40。在环境40中，天然存在或由外部来源(例如，用对于患者已经是天然存在的另外的过氧化氢酶供给患者(人类或动物))供给的酶类(例如，过氧化氢酶)或其它催化剂(例如，铁)可用于将过氧化氢转变成氧气。而且，膜或涂料20可以构造成包括包埋在其中或另外与表面结合的催化剂诸如过氧化氢酶或铁，以便由产生过氧化物或氧气的组合物产生的过氧化氢可以在它穿过或另外经过材料20时转变成氧气。在本发明的其它实施方案中，可以需要过氧化氢本身(例如，用于消毒伤口或工业表面或土壤样品)，并且环境40将不必包括用于从过氧化氢产生氧气的催化剂。在更其它的实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物10将直接产生氧气(例如，钙或镁的过氧化物)。
如图1a中所示，复合物50可以由膜或涂敷的产生过氧化物或氧气的组合物10的单一颗粒剂或颗粒组成。然而，图1显示许多产生过氧化物或氧气的组合物10的颗粒可以包括在复合物中。产生过氧化物或氧气的组合物10以及复合物50的直径可以根据应用而广泛地变化。例如，在血管内或肺的输送应用中，所述直径可以具有5-10μm或以下的尺寸。然而，在伤口覆盖物中，在与器官或组织结合的装置中，或在用于其它环境、生物学或工业目的(例如，在桶中形成氧气或过氧化物，在土壤中形成氧气或过氧化物，形成氧气或过氧化物用于齿增白)的应用中，直径可以在毫米或以上的等级上。
在一个优选实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物10包括与疏水流体成浆的纳米微粒状过氧化物。所述浆可以通过例如将全氟化碳(PFC)诸如全氟萘烷与过氧化物加合物诸如UHP球磨而产生。所述球磨方法可以在超临界流体诸如超临界二氧化碳存在下进行，以便增强PFC和过氧化物加合物的流态化粉末的形成。在优选实施方案中，所述UHP与PFC以结晶形式存在。球磨产生UHP/PFC组合物10的纳米颗粒，并且确保UHP和PFC的紧密结合。PFC以疏水液体形式存在，并且将减缓或另外阻止水暴露于UHP直到将所述组合物放置在例如水环境诸如伤口中，例如，在那里水经过或另外替换疏水液体并与UHP晶体进行接触。其它的步骤和材料可用于制造与疏水流体成浆的纳米微粒状过氧化物。例如，可以使用非-PFC疏水液体；可以使用其它过氧化物加合物，冷冻干燥的过氧化氢，或无机过氧化物；并且可以使用高压混合系统。
通过＂疏水液体＂，本发明人指的是如果在室温暴露于液态水或饱和的水蒸气将溶解小于1重量％的水的流体。适合的疏水流体的实例包括但不限于氯烃，(二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，等)，氢氟烃(二氢十氟戊烷(dihdrodecaflouropentane)(VentrelFX))，氢氯氟烃(例如，HCFC 141b和HCFC 123)，烯属的蜡和油，微晶蜡，硅油，蜡和凝胶，全氟化碳(例如全氟萘烷，全氟辛基溴)；烃(例如戊烷，己烷，等)；长链(例如大于约600)聚乙二醇(PEGs)；乙酸乙酯；多种油诸如鳕鱼肝油；三乙酸甘油酯；水溶性增强剂(例如脲，盐，全氟化碳酮，等)；血液代用品诸如全氟-叔-丁基环己烷和全氟辛基溴；疏水溶剂(见，例如，Flick工业溶剂手册，第3版，Noyes数据公司(Noyes Data corporation)，Park Ridge，NJ)；等。还可以包含溶解度增强剂，其无限制性地包括1-全氟己基-3-辛酮，1-全氟辛基actanone，1-(4-全氟丁基苯基)-1-己酮，1-己基-4-全氟代苯，和全氟乙基苯基酮。在一些应用中，非液态的疏水材料(例如凝胶或固体)可以代替所述疏水液体使用。这种疏水材料的实例包括但不限于聚合物诸如烯属的、苯乙烯基的、和乙烯基的聚合物，聚酰胺，聚酯，聚氨酯，聚氨基甲酸酯，聚醚醚酮，硅聚合物，聚硅烷，氟聚合物，烯属的和聚乙烯蜡，动物脂肪，通过将聚合物溶解在疏水溶剂中制成的凝胶(例如，甲苯中的PS，MeCl2中的PC)。
当产生过氧化物或氧气的组合物10采取与疏水液体或材料成浆的纳米微粒状过氧化物的形式时，疏水液体的选择可以广泛地变化，PFCs仅是一个实例。纳米微粒状过氧化物优选以结晶形式存在，但是还可以是非结晶的，并且优选在直径为纳米的级别上，然而，在给定的应用，微粒可以具有亚微米(10-12到10-6是优选的)、毫米乃至更大尺寸的中位数直径。
产生过氧化物或氧气的组合物10可以混杂到纱布或其它含有纤维素的材料中或另外与具有疏水表面或区域的载体结合。例如，绷带或伤口护理装置可以具有与纤维素聚合物或疏水表面或区域结合的产生过氧化物或氧气的组合物10，以便当绷带或伤口护理装置施用到或插入到伤口中时，它可以将例如，过氧化氢、无机过氧化物或氧气直接供应到伤口。
过氧化物加合物产生过氧化氢；然而，钙或钠碳酸盐或过氧化物将在与水接触时直接产生氧气。在本发明的许多实施方案中，产生过氧化物或氧气的组合物10是过氧化物加合物。UHP是特别有吸引力的，因为产生的脲是与身体生理相容的。然而，在一些实施方案中，可以使用冷冻干燥的过氧化氢或无机过氧化物。在大多数医学应用中，合乎需要的是选择产生氧气或产生过氧化氢的化合物作为或与产生过氧化物或氧气的组合物10使用。
过氧化氢、无机过氧化物或氧气产生速率可以通过选择疏水液体或通过控制疏水液体对于过氧化物加合物的比率而控制。然而，还可以通过利用包封或涂敷材料20而控制所述速率。优选膜或涂料20将选择性地容许水(例如，来自其中使用所述组合物的环境)经过(从所述环境进入包封的或涂敷的组合物中)，并且将容许在产生过氧化物或氧气的组合物与水接触时产生的过氧化氢或氧气(其尺寸与水类似并且具有其它类似的特征)通过(例如，氧气或过氧化氢(或无机过氧化物)将通过膜或涂料20出来而定向进入所述环境40)。然而，所述膜或涂料20将保持产生过氧化物或氧气的化合物与环境40分开所需的时间长度(例如，直到材料20生物降解)。在一些应用中，输送速率将产生约1-5 x 10-6摩尔过氧化物/平方厘米的流动。
通过＂可选择性渗透膜＂或者＂可选择性渗透屏障＂，本发明人指的是材料20具有下述属性容许某些分子通过被动扩散通过它，而排除其它，和/或容许不同分子以不同速率通过。通过速率取决于穿越所述屏障的分子的压力、浓度和温度。这样的屏障也称为＂部分可渗透的＂或者＂差异性可渗透的＂。根据本发明，在大多数应用中过氧化物加合物本身不应该穿过所述屏障。适于作为可选择性渗透膜/屏障使用的材料实例包括但不限于聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)掺合物(例如纯的聚乙醇酸(PGA)，纯的聚乳酸(PLA)，和在大约1:100的PGAPLA或1:100的PLAPGA范围内的掺合物，或比率在例如约10:90、20:80、30:70、40:60或50:50之间的多种掺合物，已知所述组合物影响结晶度和溶解度以及水和由此的H2O2的输送速率)；聚酐；多糖类；聚酰胺酯；聚乙烯酯；聚丁酸；聚(R)-3-羟基丁酸酯，聚(ε-己内酯)；等。优选地，并且特别是当本发明用于治疗患者(人或动物)时，所述膜/屏障材料是非毒性的并且是可生物降解的。供人和动物患者用的例举性可生物降解聚合物无限制性地包括聚(α-羟基酯)包括聚(乙醇酸)聚合物，聚(乳酸)聚合物，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚(ε-己内酯)聚合物，聚(原酸酯)，聚酐，聚(3-羟基丁酸酯)共聚物，聚磷腈，延胡索酸酯基的聚合物包括聚(1，2-亚丙基延胡索酸酯)，聚(1，2-亚丙基延胡索酸酯共乙二醇)，和低聚(聚(乙二醇)延胡索酸酯)，聚二噁烷酮和聚草酸酯，聚(氨基酸)，和假聚(氨基酸)。
在本发明的一些应用，产生过氧化物或氧气的组合物10简单地是过氧化物加合物，纯的过氧化氢(例如，以冷冻干燥的形式)，或无机过氧化物(与和疏水液体成浆的过氧化物加合物相反)，并且所述过氧化物加合物用可选择性渗透材料20涂敷。
本发明提供在水性和非水性环境中以持续的、受控的方式安全产生或释放氧气或过氧化物(过氧化氢或无机过氧化物)的组合物和方法。在氧气释放的情况下，O2的来源可以是下列各项H2O2，将其随后通过暴露到铁或过氧化氢酶或其它酶类以产生氧气；过氧化物加合物；无机过氧化物，直接分解以形成氧气的过氧化物，等。产生氧气或过氧化物的化合物可以是过氧化物加合物诸如UHP，脲过氧化物，组氨酸过氧化氢，腺嘌呤过氧化氢，过碳酸钠，和碱性过氧氢化物(alkaline peroxyhdrates)；无机过氧化物诸如钠、锂、钙、锌或镁的过氧化物；纯的或冷冻干燥的过氧化氢。环境40(即，＂使用环境＂或＂水环境＂)可以广泛地改变，并且可以充当用于与H2O2、无机过氧化物、或过氧化物加合物起反应的水的来源，并且充当通过水(或其它的(例如，非水性的)流体)与产生过氧化物或氧气的组合物10的反应而产生的H2O2或无机过氧化物的受体。如上所提到，环境40可以含有酶过氧化氢酶或其它酶，或者是天然地(例如当环境在患者内时)或通过添加过氧化氢酶或其它酶、或者过氧化氢酶或其它酶的来源(例如当在直接治疗患者的情形以外实施本发明时，或当需要或有益于增加患者正常的过氧化氢酶供应时)。在一些实施方案中，该外部环境不含有过氧化氢酶，但是用作保留产生的H2O2的储器。然后H2O2可以传递到另一个位置，其中存在过氧化氢酶或可以释放O2的其它试剂，并且形成O2。这些可以包括这样的催化剂如氯化铁，氯化铜，等。通过“过氧化氢酶”，本发明人指的是在活生物中发现的众所周知的过氧化氢酶酶。过氧化氢酶催化过氧化氢分解成水和氧气。对于所有酶，该酶具有最高的转换速率之一；一个过氧化氢酶分子每秒可以将数百万个过氧化氢分子转化成水和氧气。所述酶是四个多肽链的四聚体，每个都超过500个氨基酸长。它含有四个卟啉血红素(铁)基团，其允许所述酶与过氧化氢反应。过氧化氢酶的最适pH是大约中性的(pH7.0)，而最适温度依据种类而变化。在本发明的实施中，可以使用如本领域已知的所述酶的制剂。备选地，在一些实施方案中，使用过氧化氢酶的来源(例如编码酶的载体，或基因改造成过度生产所述酶的生物)可以是适当的。而且，在一些应用中，能够释放O2的除过氧化氢酶以外的试剂可以被包含在环境40中或添加到环境40中。然而，如上所述，应该理解，不使用过氧化氢酶或其它酶，可以制作膜本身以包括铁或铜催化剂，而且过氧化物在它穿过所述膜时将转化成氧气。而且，应当理解，在一些应用中，目的是单独释放过氧化氢或无机过氧化物(没有氧气的产生)。例如，所述过氧化物可以在工业和土壤应用中充当清洁和消毒试剂。在这些情况下，不需要酶。此外，应当理解，如果需要氧气的产生，则这可以通过过氧化物的分解而不是需要酶来实现。
产生过氧化物或氧气的组合物10的安排和形式可以根据应用取各式各样的形式。例如，产生过氧化物或氧气的组合物10和围绕材料20(如果有)可能大致制备成任何有用尺寸的球形或任何有用尺寸的无定形颗粒。它们可以形成多种形状诸如圆片，块状体，丝体，层，圆柱体(例如中空的管或实心圆柱体)，或模制以配合其它有用的和具体的形状，例如特定容器的内部，或作为用于多用途应用的糊剂或凝胶。此外，它们可以是＂硬质的＂或＂脆性的＂，或它们可以在属性上是弹性的或易弯曲的。产生多种形状和性质的方法的实例将是使用电纺丝以生产包埋产生H2O2或氧气的纳米丝体用于局部施用。另外，电喷雾可用于在产生过氧化物或氧气的组合物10上涂敷材料。
虽然图1a和1b显示环境40围绕复合物50，但是这不必是所述情况。在本发明的一些实施方案中，仅一部分复合物50与环境40接触，例如仅复合物50的一＂侧＂或＂面＂与环境40接触，如图1c中所示。在图1C中以例举性方式描述了复合物50，作为与环境40并置的“层”，环境40也以例举性方式描述为“层”。例如，图1C的构型可以用于绷带或创伤敷料，其中仅一部分接触人的身体。图1C的构型还可以用于多种工业应用。本领域技术人员将理解，还可以形成许多其它的结构安排(例如复合物50可以围绕环境40)，并且可以包括用于O2从由水环境40形成内部空腔通过加合复合物50出口60的方法，如图1D中所图解。在图1D中，出口60可以采取在复合物50中的管道或开口的形式，其容许在复合物50中产生的O2通过排出点被输送到目的位置。通常，可以使用适合特定应用的本发明的组分的任何形式或安排，只要氧气或H2O2的产生和它进入环境40(例如，随着借助于过氧化氢酶或其它催化剂的酶活性或环境中的分解而发出O2)是逐步的，并且经过所需时期是可持续的。换言之，这些事件以适合特定应用的测量速率(浓度和时间的数值范围)发生。
在另一个实施方案中，固体的产生过氧化物或氧气的组合物可以分散在疏水流体中，其中产生过氧化物或氧气的组合物和所述疏水流体的混合物是通过可选择性渗透的屏障与使用环境分离的(例如水环境)。本发明的该实施方案示意性图解在图2A和B中。关于图2A，产生过氧化物或氧气的组合物10包含(例如分散、悬浮等)在疏水液体30之内，并且该混合物通过可选择性渗透屏障20与使用环境例如水环境40隔开。图2A描述被可选择性渗透屏障20围绕(例如，包封或微胶囊化)的疏水流体30和产生过氧化物或氧气的组合物10的混合物，所述可选择性渗透屏障20形成保护壳。选择性可渗透屏障20随后由水环境40围绕。在该安排中，复合物50包括产生过氧化物或氧气的组合物10，疏水液体30(其可以与和纳米微粒状过氧化物成浆的疏水液体相同或不同)和可渗透屏障20。水通过可选择性渗透屏障20和彻底通过疏水液体30从水环境扩散，其后与产生过氧化物或氧气的组合物10进行接触，并且引起氧气、H2O2或无机过氧化物的释放。释放的氧气、H2O2或无机过氧化物通过疏水液体30和可选择性渗透屏障20扩散到水环境40中(应当理解，在一些应用中，所述环境可以是非水性的)。在水环境并且其中产生过氧化氢的情况下，过氧化氢或者转化成氧气，或者输送到将它转化成氧气的环境。
虽然图2A显示分开并且远离所述疏水液体，但是应当理解，在一些应用中，可渗透屏障20可以完全省去。当与来自水环境的水结合时，得到的具有产生过氧化物或氧气的组合物10和疏水液体30的制剂可以采取乳液的形式。另外，在一些应用中，疏水液体30可以是更加油状的、或凝胶状的或甚至是固体。
本领域技术人员将理解，本发明的这个实施方案不限于图2A中所示的特定安排，并且许多其它的安排也是可以的。例如，图2B图解一个实施方案，其中这个产生O2的系统的组分彼此是相互水平分开的，并且一般以层状安排的形式存在。任何适合的组分安排可以在本发明的实施中使用，只要水和产生过氧化物或氧气的组合物之间的接触，以及产生的氧气、H2O2或无机过氧化物通过可选择性渗透屏障逃逸到使用的环境中，是足够缓慢的而导致在所述环境中适当缓慢的氧产生。而且，如上所提到，根据疏水液体30的应用和选择，可能不需要可渗透屏障20。另外，可以使用疏水材料诸如凝胶或固体代替疏水液体30。
本发明所述的产生氧气的系统可以用于患者的医学治疗。它可以特别用于将氧气供应到需要其的患者中的氧气缺乏的组织。患者的血液或血浆可以是以上论述的“水环境”，并且可以供应天然的过氧化氢酶而将过氧化氢转化成氧气。此外，血液或血浆可以补充有另外的过氧化氢酶或其它酶，以及氧清除剂以帮助控制患者中的氧气产生速率并且预防氧化性损伤。优选地，提供给患者的产生过氧化物或氧气的组合物是以微粒形式存在，并且可以通过多种已知方法的任何一种实现施用，所述方法包括但不限于通过注射，添加到提供给患者的血液或血浆，结合在将接触血液或组织的装置或材料中，烟雾化，摄食，腹膜内的施用，结肠内的施用，原位施用到例如移植的器官用于保存，等。在该实施方案中，所述颗粒优选储存在非水环境中，例如＂干燥的＂，诸如在真空下或具有干燥剂，并且在施用之前以可施用的(例如液体、乳液、凝胶或固体)形式重建。备选地，所述颗粒可以储存在具有极低的或没有含水量的液体材料(例如油或其它疏水液体)中，并且或者直接施用，或者在施用之前进一步地重建。
对于这样的医学用途，这样的颗粒可以提供为在非水的生理可接受的载体诸如上面列出的那些中的乳液。特别有兴趣的是提供减少的O2栓塞形成可能性的优点的载体。载体诸如PFCs具有使非极性气体诸如O2(和N2)的溶解增加超过人血浆20-100倍的因数的能力。因而，已知PFCs作为治疗减压疾病的工具和作为血液代用品是有用的。另一个适合的载体是十二氟戊烷。十二氟戊烷能够产生微泡，其可以在血浆内提供另外的隔室以携带由本发明的方法产生的血管内的O2。使用本发明的方法，可以实现血液或血浆的O2携带容量在量上增加至少约1体积％，并且优选至少约2体积％，更优选约3体积％，最优选约4或甚至5体积％或更多。通过水分子重排增强扩散的其它材料诸如Crocentin也可以有帮助的用作辅助物。
如上所述，虽然哺乳动物身体含有大量循环的过氧化氢酶或能够释放O2的其它试剂，但是本发明的医疗用途实施方案还可以包括给患者联合施用另外的过氧化氢酶以进一步增加产生O2的能力。另外，其它物质可以与产生H2O2的物质联合施用，其实例包括但不限于另外的载体(例如PFCs，血液代用品等)和抗氧化剂和/或自由基清除剂。这样的物质可以以与产生H2O2的物质的混合物形式施用(注意在施用期间防止产生H2O2的物质过量暴露于水)。备选地，这样的物质可以单独地施用，顺序地施用(一个接另一个)，或与产生H2O2的物质的施用伴随(例如在大致相同的时间然而并非在相同的溶液或乳液中，例如经由两个静脉内的路线)。输送可以是，例如全身地或者对于单独的器官系统的动脉内的(例如经由导管注射)；腹膜内的(例如经由对于腹膜腔的输送)；胸内的，纵隔内的(intramediastinal)，心脏内的，肺内的(例如经由通过气管内的管或经由气雾剂的注射，有或者没有PFCs)；胃肠的(例如对于胃、肠或结肠)；局部的(例如对于伤口或在外科手术期间)；骨内的，囊内的(例如膀胱)，颅内的，心脏内的，或鼻内的。产生H2O2的物质经由非脉管路线的输送被认为是经由非肺部方法增加对于组织的氧气输送的方法。
在一些应用中，多种催化剂可以包埋到输送系统自身中，或分子诸如铁可以用于引起过氧化物分解并释放氧气。
这些策略可以用于各式各样的医疗情形中，并且在可以使用常规的提供O2的方法(例如，吸入的O2)之前可以作为“停止-间隔(stop-gap)”方法特别用于治疗外伤和急性损伤。这样的情况包括但不限于战斗、事故及其它情况，其中可能发生深度休克，特别是在远离常规O2源的场所。备选地，还预期许多其它的用途，例如治疗哮喘、肺水肿、急性肺损伤、或气道阻塞，其中不可能立即吸入O2；或在非常低的血流量的状态中，诸如心脏停搏(全局的)或心肌梗死，中风，肠内局部缺血(区域性的)，其中氧气含量的大量增加可以克服对于决定性器官的血流量减少。复杂的休克状态诸如败血症(其被认为是由于微脉管分流的状态)或严重的组织浮肿的状态(诸如烧伤)还可以通过本文中提供的增加溶解氧气的水平而受益，以克服血流量的减少。其中氧合作用被削弱的中毒急救(例如一氧化碳或氰化物中毒)的治疗也可以受益于这样的治疗。
在使用本发明方法的伤口护理方面，将可以在伤口外部提供正常气压的和高压的氧气，例如，使用放置在伤口上的特殊套筒或容器，接着添加产生H2O2的物质，并且任选具有过氧化氢酶及如本文所描述的其它催化剂以及其它试剂或物质。这可以特别用于烧伤受害者的治疗。可以用产生过氧化氢或无机过氧化物的材料制备创伤敷料，其将过氧化物缓慢释放到伤口中用于消毒伤口。
通过提供直接的抗菌活性或间接通过身体的自身免疫反应的增强，经由这些方法的过氧化物或氧气的输送可以对于某些局部或全身感染提供有效治疗。所述方法还可以允许开发产生全身或局部器官预处理以及允许诱导显著的血管舒张/低血压的策略，以增加血流量并且因此增加对于器官系统的氧气输送。
另外，设想可以制造某些装置以利用通过用过氧化氢酶或其它催化剂的H2O2的反应而产生的大量氧气。这包括在移植之前形成储存采集器官的特殊容器。实质上，可以产生高压氧环境，其中将不需要对于外部氧气桶或其它其它复杂循环装备的需要。H2O2及其它组分可以添加到所述系统以使高压氧气环境存在。这样一种系统可能能够保存并且增强采集的器官的可移植的寿命。这些可以采取图1D中所示的形式，或备选地，当不提供出口60时，器官可以处于由复合物50围绕的水环境40中。另外，该策略对于器官供体的体腔的应用(诸如腹内的和胸内的)可以在采集之前或之后帮助器官保存，或，当与静脉内治疗相结合时，可以导致产生暂停的活动性状态的能力。以这种方法施用还应当帮助全身氧合作用。
另外，本发明方法的使用不必用于可怕的医疗急救。目前，正提出氧的施用用于抗击衰老的影响。因此，少量的O2可以方便并且安全地提供给希望获得这样的益处的那些人，或者通过吸入的内部方式，或者通过洗涤剂或乳膏剂形式的外部施用等。
还可以设想其它输送方法，包括但不限于用于连续静脉内输送的外部装置，其中可以根据患者周围的大气压力输送含有最大量的大气氧气的溶液。因此，在1大气压(760托)，在它进入患者之前，通过具有作为所述装置的部分，所述装置即抽气高压量的氧气装置，可以输送760托的氧气的静脉内溶液。
上述数个方法可以设想为用于癌肿瘤的有用辅助治疗，已知所述癌肿瘤在暴露于更高氧水平时对于辐射治疗变得更敏感。例如，含有过氧化物加合物或其它产生过氧化物或氧气的化合物和/或可选择性渗透膜的复合物可以紧密接近肿瘤或其它组织放置，以氧化所述肿瘤或组织。另外，H2O2和PFCs(或其它载体)的组合还可以有用的作为超声波造影剂。
本发明的方法和组合物还可以用于产生医学级氧气，以用于含有氧气的容器的输送和储存是有问题的环境的，例如，在野战医院或其它战地设置中。这样一种策略还将提供其它优点，诸如同时能够净化水源用于消费的能力。例如，含有过氧化物加合物的颗粒，或与疏水液体或其它材料一起成浆的过氧化物纳米颗粒，和/或可选择性渗透膜可以在净化期间加入到水中。本文所述的O2产生系统的许多其它用途也是可以的。
如上所述，所述系统还应当被认为是H2O2产生系统，并且H2O2的产生可以是主要目标。在这些应用中，避免释放O2的过氧化氢酶和/或试剂直到在随后的时间需要时。除上面列出的那些之外，这里所描述的系统的用途的实例包括但不限于将过氧化氢输送到伤口作为清毒剂的用途；增白系统中的用途，例如用于牙齿增白或作为清洁产品中的增白剂；在诸如在养鱼池中或在土壤中的地点产生O2(例如用于盆栽(potting)土壤、草坪等的添加剂)；产生除臭的效果，例如在织物和/或衣物插入物之上或之内的地点，在猫窝中，或在用于涂抹到身体而设计的产品中；出于任何原因为了在液体中产生“气泡”；等。
在一个例举性应用中，过氧化物释放装置(即，使用本文所述的产生过氧化物或氧气的组合物的装置)可以与亚铁氧化物(铁锈)和柠檬酸结合成例如小球形式的再循环纸。这些小球可以添加到含有有机污染物(例如，汽油、溶剂等)的土壤中。土壤中的水引起过氧化物释放到水性的土壤环境中，其中过氧化物被铁和酸的催化作用分解而产生羟基自由基。羟基自由基是众所周知的有机材料的氧化剂，并且采用的化学经常称为Fenton化学。Fenton试剂是过氧化氢与催化量的II价或III价铁或II价铜(可以在本发明的实施中使用的另一种催化剂)的以及酸的组合，以产生在3-5范围内的pH。因此，本发明将在原位产生Fenton试剂以便除去有机的土壤污染物。
本文所描述的O2产生系统的生产需要考虑多种组分的特征以及它们彼此之间的相互作用，以及所述系统的特定用途。对于在体内使用的系统，优选全部组分将是非毒性的，或者在它们是非(或仅轻微的)毒性的水平使用，以便避免引起对于患者的另外损伤。在所述考虑中主要是确定适合的O2生产水平或速率，如通过可选择性渗透屏障的孔隙率所调节。所述屏障必须是充分多孔的，因此足够的水将扩散进去并且与过氧化氢、无机过氧化物、或过氧化物加合物进行接触，以产生有益量的O2，但是必须充分地排除水，以防止O2产生的一次或多次爆发。
多种添加剂可以包括在所述材料中，以补充或调节它的性质。例如，可以包括溶解度增强剂，氧清除剂，稳定剂，澄清剂，缓冲剂，抗微生物剂(例如，对羟基苯甲酸酯类和苯扎氯铵)，着色剂，等。而且，微囊化技术可以改进成允许产生这样的胶囊，所述胶囊通过增加注射的紧张度或oncocity还用来作为体积膨胀剂。这可以通过用某些部分诸如淀粉或借助于附着于所述胶囊的可以携带这些部分的树状聚体修饰胶囊而进行。可以考虑将体积膨胀物质包含在随着时间释放的微胶囊内部内。最终结果是除增加氧气的循环体积之外，所述材料还用来扩展在心血管系统内的流体循环体积。这导致组织血流量和因此的氧气输送的增加。而且，抗炎性剂和/或抗氧化剂可以单独地或者作为微胶囊的一部分结合到所述输送系统中。例如可以使用高度阴离子的树状聚体，作为减少微脉管炎症的潜在方法。
下列实施例用来说明本发明的多种非限制性的实施方案。
实施例 实施例1.输送模型的开发 为了合理研究无数变量的影响并且集中该项目的实验范围，本发明人开发了用于输送方法的输送模型。所述模型容许我们对于几何和质量装载的变量的任何组合模拟氧气输送速率，并且因此设计和计划构建过氧化氢输送系统以产生所需量的氧。水扩散到微胶囊中的速率，从水与过氧化氢脲(UHP)颗粒的反应产生过氧化氢的速率，和出自微胶囊的过氧化氢的扩散是使用下列方程计算的。为了便于计算，对于UHP-水反应假定收缩核心动力学，并且假定UHP颗粒是球形的。输送系数、反应速率常数、微胶囊组合物、和不同的颗粒几何形状的其它值是容易合并的。以无因次形式给出模型方程。所述模型提供了一种有效方法，以识别可使用的几何和质量装载变量的组合作为实验研究的目标，并且相当大地减少搜索实际输送系统的复杂性。实例计算强烈支持我们的方法的可行性。模型结果表明UHP尺寸、微胶囊尺寸、和壳厚度的容易实现的组合可以合并，以产生以保持人存活1至2小时所需要的持续速率将过氧化氢输送到血液的有效的方式。这些结果将适用于用疏水材料和/或可渗透膜涂敷的其它H2O2加合物。
用于模拟过氧化氢输送过程的所述模型如下 UHP颗粒半径随时间的变化速率 θ＝0；RDHP＝1，Cpgw＝0 UHP颗粒表面积随时间的变化速率 θ＝0；Sp＝1，Cpgw＝0 在全氟化碳载体中关于水的质量平衡 θ＝0；Cpgw＝0 在PLGA壳上关于水的质量平衡 θ＝0；Cpw＝0 z＝0；Cpw＝kwgCpgw(z＝0是在内壁) z＝1；Cpw＝kw(z＝1是在外壁) 在全氟化碳载体中关于过氧化氢的质量平衡 θ＝0；Sp＝1，Cpgx＝0，Cpgw＝0 在PLGA壳中关于过氧化氢的质量平衡 θ＝0；Cpx＝0 z＝0；Cpx＝kxgCpgx z＝1；Cpx＝0 输送到血流中的过氧化氢速率 θ＝0；M＝0，Cpx＝0 无因次参数
无因次变量的定义 和 Np＝在微胶囊中的UHP颗粒的总数 (无因次时间) (无因次距离)
其中M0是微胶囊中的UHP的初始摩尔 注解 V＝UHP的摩尔体积(67.19cc/mol) MW＝UHP的分子量(94.07g/mol) krxn＝UHP-水反应的速率常数(400cm-2sec-1) VPG＝全氟化碳载体的体积 Cw血浆＝血液血浆中的水浓度(～0.055mol/cm3) Cpw＝PLGA壳中的水浓度 Cpx＝PLGA壳中的过氧化氢浓度 Cpgw＝全氟化碳载体中的水浓度 Cpgx＝全氟化碳载体中的过氧化氢浓度 M＝从微胶囊输送到血液中的过氧化氢的摩尔数 Ro＝微球的外部半径 Ri＝微球的内部半径 D＝水或H2O2在PLGA壳中的扩散系数 RoUHP＝微胶囊内部的UHP颗粒的初始半径 Vpx＝微胶囊内部的UHP颗粒的体积分数 kw＝PLGA壳和血液之间的H2O的分配系数 (0.011摩尔水/cm3聚合物)/(摩尔水/cm3在血液中) kwg＝PLGA壳和UHP载体之间的H2O的分配系数 kxg＝PLGA壳和UHP载体之间的H2O2的分配系数 (kwg＝kxg并且kwg＝10kw假定用于图3中所示的模拟) 在仔细考虑氧气输送要求、由人的生物相容性施加的限制、反应动力学、热力学的影响、和关于过氧化氢的生产和输送的分子输送参数、所需要的多种材料的商业可利用性、和合成微胶囊的可行性以后，已经选择了所提议的输送系统的每一个要素。不管选择什么组合，指出了全氟化碳载体的伴生使用，以便保证由H2O2输送产生的氧气的量不超过血浆保持溶液中产生的氧气的能力(应当理解，在产生氧气或过氧化物的组合物中使用的内部PFC和外部PFC载体之间存在差异)。
已知PFCs能够溶解5-18体积％之间的氧气。图3中的曲线说明使用微胶囊结构的不同组合实现治疗有用的氧气输送速率的潜力。在1000ppmw水饱和限度的全氟化碳载体中的具有60体积％装载的100nm的UHP颗粒的微胶囊应当以类似于曲线A的模式输送O2。曲线B的模式对应氟烃中的60体积％装载的200nm的UHP颗粒，曲线C是关于含有60体积％的300nm的UHP颗粒的微胶囊，并且曲线D是关于含有60体积％的500nm的UHP颗粒的微胶囊。曲线E是对于含有5重量％的A、5重量％的C、和90重量％的D的微胶囊的复合材料预测的O2输送速率。
许多不同的氧气输送特性可以通过将涂有不同厚度膜材料的不同尺寸的微胶囊混合而实现，所述膜材料具有不同的影响输送速率的性质。考虑由图3中的曲线B和E显示的氧气输送速率。对于E模拟，混合具有不同尺寸的UHP颗粒的微胶囊，以实现当所述混合物进入血流时的快速O2爆发和由具有较大的UHP颗粒供给的长期O2输送之间的平衡。图3中模拟的E复合材料显示出在约10分钟之内增加到约100cc/min并且在缓慢下降以前维持该速率达几乎90分钟的氧气输送速率。备选地，在注射以后约10分钟开始，曲线B的模拟使用200nm的UHP颗粒而输送>200ccO2/min达30分钟。
实际上，通过研磨或球磨UHP粉末而制造在模拟中使用的完全均匀的UHP颗粒是相当困难的。球磨产生尺寸分布，并且用尺寸分离研磨颗粒是不完美的技术。然而，本发明人在不同的微胶囊中分离均匀尺寸的UHP颗粒是不重要的。如果每个微胶囊含有不同尺寸颗粒的掺合物，则对于我们的含有分离的UHP尺寸的微球的假想掺合物的释放行为将是相同的，只要总粒度重量分数在两种类型的混合物之间是合理相同的。尽管商业方法中粒度的分离不够好，但是纳米尺寸颗粒分布的生产是实际的和普通的。高能量球磨可以在非常低的温度进行(例如，在研磨期间可以将-10℃的乙二醇溶液用于保持所述材料冷却)。例如，20g的UHP，100ml全氟萘烷和170g的氧化锆球(p＝5.68g/ml)可以在液体充满的条件下被引入到150ml研磨室中，其中使室旋转3-4小时。作为球磨的备选方案，声处理，例如高瓦数声处理可以用于产生纳米颗粒。
根据5L/min的含有动脉O2浓度为8630μmol的O2/L对静脉浓度为5874μmol的O2/L的血液的人心脏输出量，氧气消耗的代谢速率是0.5g的O2/min。需要176g的UHP注射以产生0.5g的O2/min达60分钟。如果UHP以60体积％分散在全氟化碳载体中，则携带总数为176g的UHP的5μm直径的微胶囊将占据237cm3。用这些微胶囊的急诊处理将需要注射约500-700cc的45重量％的微胶囊悬浮液。45重量％的装载对应在注射混合物中的约35体积％。根据关于均匀球状颗粒浆料粘度的Einstein经典方程，在水/PEG(或全氟化碳)混合物中的5μm直径球的35体积％悬浮液的粘度将是5-6cp。这小于负载的红血球的粘度，所述粘度是大约10cp。因此，为1小时的外伤性休克治疗输送足够的O2是可行的。存在另外的体积策略，其可以容许所需的注射体积的显著减少。
实施例2.使用扩散单元测量H2O2的产生 构造扩散单元，以便测量来自UHP的过氧化氢的释放速率和它穿过可选择性渗透膜的扩散。所述单元的侧视图提供于图4A中，并且顶视图提供于图4B中。UHP分散在PFC液体中并且保持所述单元的下半部分。不涂敷所述颗粒，将位于所述池的上半部分的平的PLGA膜用于使UHP与蒸馏水分开。PLGA膜对于水和过氧化氢是可渗透的，但是对于PFC的渗透是非常有效的屏障。因此，在实验期间，水穿过PLGA膜扩散并且进入在所述单元的下半部分的PFC/UHP浆中。当水接触UHP时产生过氧化氢。然后过氧化氢扩散通过PLGA膜进入扩散单元的上半部分。
所述单元的上半部分中的过氧化氢的量是对测试样品比色监控的，所述测试样品被定期地从所述单元的上半部分中的富水相取出。使用硫氰酸铁方法进行所述测试(参见，D.F.Boltz和J.A.Howell，编，非金属的比色测定(Colorimetric Determination of Nonmetals)，第2版，第8卷，第304页(1978))。硫氰酸铁的方法由硫氰酸铵和酸性溶液中的二价铁组成。过氧化氢将二价铁氧化成三价铁状态，导致红色的硫氰酸根络合物的形成。使用比色计测量获得的红色溶液的吸光度，并且可以计算给出所述吸光度所需的过氧化氢的量。
如所说明，依据这种测试，颜色强度随着时间增加与在水中的过氧化物浓度增加相关。结果表示在图5中，其中将它们与来自微球的输送模型的预测相比较，所述微球具有与实验中使用的膜的相同厚度的涂层。如所见，模型模拟足够记录过氧化氢穿过所述膜的释放的实际速率，并且结果验证了所述模型和设计方法。该实施例表明所提议的化学用于将过氧化氢控制性输送到例如血液中用于通过过氧化氢酶生产氧气的功效。所述实施例还表明在过氧化氢输送期间膜的选择性和从血液分离PFC和脲副产物的能力。所述实施例进一步表明将过氧化氢以组织氧合作用所需要的速率输送到血液的能力。
值得指出的是，在这些预备试验中使用的PLGA膜不溶胀或破裂，并且PFC和脲不通过所述膜扩散。
实施例3.用于血管内施用的UHP的微胶囊化 所述微胶囊含有悬浮在生物相容的、无水载体溶剂诸如全氟萘烷中的过氧化氢脲(UHP)微小颗粒。悬浮液的稠度是糊剂的稠度。该糊剂的微米尺寸的微滴在用于全氟萘烷的非溶剂中产生，然后用纳米厚的可生物降解的聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物壳包封。这图解在图6中。包封UHP/全氟萘烷糊剂减缓在仅涂敷UHP的情况下预测发生的过氧化氢的初始释放“爆发”。在除去胶囊化溶剂以后，回收含有UHP/全氟萘烷糊剂的干燥微胶囊。干燥微胶囊重悬在惰性的、生物相容的流体相(注射载体)中用于储存和输送。微胶囊对于水的敏感性要求在无水条件下储存。产生无水聚乙二醇(PEG)中的高固体微胶囊糊剂，并且在注射之前将所述糊剂与载体混合。
虽然UHP还将与PEG缓慢反应，但是PEG的分子量防止所述分子以对于长期储存成问题的足够高的速率扩散穿过PLGA屏障。当需要用于外伤治疗时，将微胶囊/注射载体悬浮液与生物相容的载体诸如PFC混合，并注射到血流中。
实施例4.微胶囊化的UHP的施用 接着描述的事件的顺序导致在血液中产生氧气。图7中的图说明导致血液中产生氧气的事件的顺序。接触微胶囊的水渗入所述微胶囊的外壳，迅速饱和全氟萘烷，并且攻击UHP颗粒(100)。水催化性分解来自UHP加合物的过氧化氢，留下脲作为副产物(200)。一个水分子可以从固体释放许多过氧化氢分子。过氧化氢还迅速饱和全氟萘烷，并且开始扩散通过PLGA壳，从微胶囊出来，并且进入血流(300)。一旦在血流中，过氧化氢实际上立刻与到处存在的过氧化氢酶反应，并且将氧气释放到血液中(400)。
实施例5.用PLGA微囊化UHP 如图8中的实施例所示，微胶囊含有用生物相容的聚合物诸如可生物降解的聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物涂敷的过氧化氢脲(UHP)的微小颗粒，以便调节氧气生产的速率。PLGA提供将UHP固体与催化剂分开的屏障。当所述微胶囊被引入到伤口区域或在静脉内时，水扩散穿过屏障，溶解UHP，释放H2O2，其穿过所述屏障扩散回来。过氧化氢被可用的催化剂或过氧化氢酶迅速分解而产生氧气。最终干燥的微载体稳定数月，条件是将它储存在干燥环境中。
图8显示使用乳液技术合成微胶囊，所述乳液技术使用高能量匀化而将UHP颗粒剪切成尺寸为10-900nm的亚微米微粒。将1.0g的UHP引入到在二氯甲烷中的1.6至4.0g/L的PLGA溶液中，并且使用以20,000rpm运转的IKA T18旋转匀化器匀化25分钟。然后将得到的浆冷冻干燥，以除去二氯甲烷，而产生最终尺寸为0.2至1.2μm的涂敷的微胶囊。在二氯甲烷中的PLGA的浓度决定涂层的厚度并且由此控制释放动力学。
虽然已经依据本发明的优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解可以用在附上的权利要求的精神和范围之内的变体实施本发明。因此，本发明不应该限于如上所述的实施方案，而是应当进一步包括在本文中提供的描述的精神和范围之内的所有变体和其等价物。
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权利要求
1.一种组合物，所述组合物包含与全氟化碳一起成浆的过氧化物加合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述过氧化物加合物选自过氧化氢合碳酸钠、组氨酸(histadine)过氧化氢、腺嘌呤过氧化氢、过氧化氢脲、和碱性过氢氧化物。
3.权利要求1的组合物，其中所述全氟化碳是全氟萘烷。
4.权利要求1的组合物，所述组合物还包含覆盖与所述全氟化碳一起成浆的所述过氧化物加合物的膜或涂料，其中所述膜或涂料容许水、过氧化氢和氧气从其中通过，但是防止与所述全氟化碳一起成浆的所述过氧化物加合物通过所述膜或涂料或延迟与所述全氟化碳一起成浆的所述过氧化物加合物通过所述膜或涂料的输送速率。
5.权利要求4的组合物，其中所述膜或涂料是可生物降解的。
6.权利要求4的组合物，所述组合物还包含包埋在所述膜中或与所述膜结合的催化剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述催化剂包括铁或铜。
8.权利要求6的组合物，其中所述催化剂包括过氧化氢酶。
9.权利要求1的组合物，所述组合物还包含具有疏水表面或区域的基底，其中与所述全氟化碳一起成浆的所述过氧化物加合物与所述疏水表面或区域结合。
10.权利要求9的组合物，其中所述基底是绷带或伤口护理装置。
11.权利要求9的组合物，其中所述基底包括纤维素材料。
12.一种组合物，所述组合物包含与疏水液体或疏水材料一起成浆的产生过氧化物或氧气的化合物。
13.权利要求12的组合物，其中所述疏水液体或疏水材料选自由下列各项组成的组中的一项含氯烃，氢氟烃，氢氯氟烃，烯属的蜡和油，微晶蜡，硅油，蜡和凝胶，全氟化碳，烃，聚乙二醇(PEGs)，乙酸乙酯，鳕鱼肝油，三乙酸甘油酯，血液代用品，和疏水溶剂。
14.权利要求12的组合物，其中所述疏水液体或材料选自由下列各项组成的组中的一项烯属的、苯乙烯基的、和乙烯基的聚合物，聚酰胺，聚酯，聚氨酯，聚氨基甲酸酯，聚醚醚酮，硅聚合物，聚硅烷，含氟聚合物，烯属的和聚乙烯蜡，动物脂肪或脂质，和通过将聚合物溶解在疏水溶剂中制成的凝胶。
15.权利要求12的组合物，所述组合物还包含覆盖与所述疏水液体或材料一起成浆的所述产生过氧化物或氧气的化合物的膜或涂料，其中所述膜或涂料容许水、过氧化氢和氧气从中通过，但是防止与所述疏水液体或材料一起成浆的所述产生过氧化物或氧气的化合物通过所述膜或涂料或延迟与所述疏水液体或材料一起成浆的所述产生过氧化物或氧气的化合物通过所述膜或涂料的输送速率。
16.权利要求15的组合物，所述组合物还包括包埋在所述膜或涂料中或与所述膜或涂料结合的催化剂。
17.权利要求12的组合物，所述组合物还包含具有疏水表面或区域的基底，其中与所述疏水液体或材料一起成浆的所述产生过氧化物或氧气的化合物与所述疏水表面或区域结合。
18.权利要求12的组合物，其中所述产生过氧化物或氧气的化合物是冷冻干燥的过氧化氢。
19.权利要求12的组合物，其中所述产生过氧化物或氧气的化合物是无机过氧化物。
20.权利要求12的组合物，其中所述产生过氧化物或氧气的化合物是过氧化物加合物。
21.一种组合物，所述组合物包含与全氟化碳或其它疏水液体一起成浆的过氧化物或产生化合物的多个颗粒。
22.权利要求21的组合物，其中所述颗粒具有小于10μ的平均直径。
23.权利要求21的组合物，所述组合物还包含具有疏水表面或区域的基底，其中所述颗粒与所述疏水表面或区域结合。
24.权利要求21的组合物，所述组合物还包含覆盖一个或多个所述颗粒的膜或涂料，其中所述膜或涂料容许水、过氧化氢、和氧气从中通过，但是防止所述颗粒通过所述膜或涂料或延迟所述颗粒通过所述膜或涂料的输送速率。
25.权利要求24的组合物，所述组合物还包括包埋在所述膜或涂料中或与所述膜或涂料结合的催化剂。
26.一种组合物，所述组合物包含一种或多种微粒形式的过氧化物加合物，其中所述微粒是用材料涂敷或包封的，所述材料容许水、过氧化氢、和氧气从中通过，但是防止所述一种或多种微粒形式的过氧化物加合物通过所述膜或涂料或延迟所述一种或多种微粒形式的过氧化物加合物通过所述膜或涂料的输送速率。
27.权利要求26的组合物，所述组合物还包括包埋在所述膜或涂料中或与所述膜或涂料结合的催化剂。
28.一种将氧气提供到需要其的患者(人或动物)的方法，所述方法包括下列步骤
将用某种材料包封或涂敷的产生氧气或产生过氧化氢的组合物施用到所述患者，所述材料对于水和过氧化氢以及氧气是可渗透的，并且所述材料防止或减少所述产生氧气或产生过氧化氢的组合物通过其的输送；
容许水或水性流体经过所述材料并且接触所述产生氧气或产生过氧化氢的组合物；和
容许由所述水或水性流体和所述产生氧气或产生过氧化氢的组合物的反应而产生的氧气或过氧化氢经过所述材料，而和所述患者或与所述患者关联的装置进行接触，并且将过氧化氢选择性地催化转化成氧气。
29.权利要求28的方法，其中过氧化氢是从所述产生氧气或过氧化氢的组合物产生的，并且所述方法还包括从所述过氧化氢产生氧气的步骤。
30.权利要求28的方法，其中所述产生氧气的步骤使用过氧化氢酶种类。
31.权利要求30的方法，其中所述过氧化氢酶种类存在于所述患者中。
32.权利要求30的方法，其中将所述过氧化氢酶种类施用到所述患者。
33.权利要求29的方法，其中所述产生步骤使用催化剂。
34.权利要求33的方法，其中所述催化剂包括铁或铜种类。
35.权利要求33的方法，其中所述催化剂包埋在所述材料中或与所述材料结合。
36.权利要求28的方法，其中所述施用步骤是通过注射进行的。
37.权利要求28的方法，其中所述施用步骤是通过将所述产生氧气或产生过氧化氢的组合物添加到提供给所述患者的血液或血浆中而进行的。
38.权利要求28的方法，其中所述施用步骤是通过将所述产生氧气或产生过氧化氢的组合物结合到插入或附着于所述患者的身体接触材料中而进行的。
39.权利要求28的方法，其中所述施用步骤是在原位进行的。
40.权利要求38的方法，其中所述身体接触材料是绷带。
41.一种将过氧化氢、无机过氧化物、或氧气提供到目的环境的方法，所述方法包括下列步骤
与其中需要过氧化氢、无机过氧化物、或氧气的环境临近地或连通地放置一种组合物，所述组合物包括与疏水液体或材料一起成浆的过氧化物加合物、无机过氧化物、或冷冻干燥的过氧化氢；和
将所述组合物暴露到水或水性流体以便从所述组合物产生过氧化氢，无机过氧化物，或氧气的一种或多种。
42.权利要求41的方法，其中所述暴露步骤包括使所述水或水性流体经过覆盖所述组合物的可选择性渗透的膜或涂料的步骤。
43.权利要求41的方法，其中所述组合物包括过氧化物加合物，并且其中所述疏水液体或材料包括全氟化碳。
44.权利要求41的方法，其中所述放置步骤将用于血管内用途的组合物放置在患者(人或动物)中，并且还包括为所述患者提供氧气携带或扩散性能的增强剂的步骤。
45.权利要求44的方法，其中所述氧气携带或扩散性能的增强剂选自由下列各项组成的组中的一项全氟化碳、corcetin、和人或人造的血红蛋白。
全文摘要
公开了用于过氧化物或氧气受控和持续释放到水环境(例如患者的身体或循环系统，或用于其它应用)或非水环境的方法和组合物，包括涂敷或包封过氧化氢、无机过氧化物或过氧化物加合物的材料。在过氧化物加合物的情况下，并且特别是在一种类型的实施方案中，过氧化物加合物应该能渗透所述材料，除了水以外，过氧化氢和无机过氧化物应该能渗透所述材料。随着这些部分移动穿过可选择性渗透的屏障进入优选地是水环境中，所述方法和组合物容许从过氧化物加合物释放氧气、H2O2或无机过氧化物。在过氧化氢的情况下，它可以通过过氧化氢酶或其它酶类起作用或被简单降解，或通过包埋在可选择性渗透的屏障中的酶类或催化剂另外起作用以产生，例如，O2。备选地，过氧化氢或无机过氧化物可以选择性输送到清洁、消毒或其它应用的部位。
文档编号C01D7/26GK101443272SQ200780017595
公开日2009年5月27日 申请日期2007年5月14日 优先权日2006年5月15日
发明者凯文·沃德, 加里·休瓦德, 埃弗里特·卡彭特, 古尔巴格特·桑休, 罗伯特·巴比, 布鲁斯·施皮斯 申请人:弗吉尼亚联邦大学