一种手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料及其制备方法与流程

1.本发明属于纳米材料制备及药物制剂技术领域，具体涉及手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料及其制备方法和在制备难溶性药物的快速释药系统中的应用。


背景技术：

2.介孔二氧化硅材料是一种多孔粒子，在分离提纯、化学工业、催化、医学药学领域等被广泛应用。由于介孔二氧化硅材料骨架结构稳定，孔道均匀有序，孔径大小可调，比表面积较高，负载能力强，无毒，可生物降解，生物相容性良好等一系列优点，因此被广泛应用于药物递送。介孔二氧化硅材料本身不仅拥有优良的特性，而且还具备易于修饰和改性的特点，其孔道内表面以及颗粒外表面存在有硅羟基，通过嫁接新官能团的方法，改变介孔二氧化硅材料的性质，从而扩大其使用范围。
3.科学家从硅藻的细胞壁和海绵的骨针内发现了二氧化硅结构，由此研发了一种模仿无机物在有机物调制下形成二氧化硅的合成方法—仿生合成法。该种方法通过引入仿生模板(聚胺类、氨基酸类、多肽类等)，使无机先驱物于自组装聚集体和溶液的相界面发生化学反应，在自组装体的模板作用下形成无机—有机复合体，合成条件温和且简单可控，节约能源，属于一种绿色科技。采用仿生法合成的介孔二氧化硅是一种干凝胶形态，生物相容性好，生物安全性高，其高比表面积和孔径利于包载和递送药物。
4.手性是指一个物体不能与其镜像相重合的一种特性。手性药物在吸收、分布、药理作用和毒性方面都具有独特的优势。目前世界上使用的药物总数约为1900种，手性药物占50％以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。然而，对于大多数非手性药物，它们在人体的手性环境中不具有特异的选择性，故采取手性载体材料实现药物的手性化递送具有创新革新意义。本发明首次将仿生合成的介孔二氧化硅干凝胶赋予手性功能，发现该种材料能够完成难溶性药物的手性化递送，具有生物响应性递药优势，在药物制剂研究中具有重要应用价值。


技术实现要素：

5.本发明目的是通过仿生合成法制备一种手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料，并将其应用于制备难溶性药物的递药系统中，从而提高难溶性药物的释药速率。
6.本发明是通过如下技术方案实现的：
7.本发明以高分子聚合物聚乙烯亚胺(peis)为模板，以正硅酸甲酯(tmos)为硅源，手性小分子氨基酸为修饰功能基团，通过仿生合成方法制备手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料。
8.所述的手性小分子氨基酸为：手性苏氨酸、手性赖氨酸、手性苯丙氨酸、手性脯氨酸。
9.本发明具体的制备步骤为：
10.步骤1：peis溶解于水中，得peis聚集体溶液；
11.步骤2：手性小分子氨基酸溶解于水中，混合均匀，得手性小分子氨基酸溶液；
12.步骤3：将步骤1的peis聚集体溶液加入tmos的无水乙醇溶液中，再加入步骤2的手性苏氨酸小分子溶液，得到反应液。室温下密封静置得凝胶。
13.步骤4：将凝胶放至室温干燥以除去无水乙醇，即得。
14.其中，
15.步骤1中，peis聚集体溶液的质量体积浓度为0.8-1.0％。
16.步骤2中，所述的手性小分子氨基酸为：手性苏氨酸、手性赖氨酸、手性苯丙氨酸、手性脯氨酸；优选为手性苏氨酸，所述的手性苏氨酸为l-苏氨酸或d-苏氨酸；
17.手性小分子氨基酸溶液的质量体积浓度为0.05-0.1g/ml；
18.步骤3中，tmos：无水乙醇＝5-6：4-5(v/v)；
19.步骤3中，peis与手性苏氨酸小分子的质量比为：4-10：125，优选为8-10：125。
20.本发明采用傅里叶红外变换光谱(ftir)表征合成的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料，扫描电子显微镜(sem)表征材料的形貌。n
2-吸附解吸附表征合成材料的比表面积和孔径分布。
21.结果表明：经手性苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的比表面积降低，孔径减小。
22.本发明的手性苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料可以用于包载难溶性药物，从而提高难溶性药物的释药速率，进而提高难溶性药物的吸收速率。
23.所述的难溶性药物为：塞来昔布、卡维地洛、吲哚美辛、尼美舒利、姜黄素、吡喹酮、或尼群地平。
24.所述的手性苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料与难溶性药物的重量比为：2-5：1。
25.进一步地，本发明采用溶剂挥干载药方式将药物载入仿生合成的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料中。
26.具体地，所述的溶剂挥干载药方式为：将手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料置于药物浓溶液中，通过搅拌，将药物载入手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的纳米孔中。
27.通过将难溶性药物载入手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料中以实现难溶性药物的快速释放，可满足临床上治疗需求，扩大难溶性药物的使用范围。
28.以塞来昔布为例：
29.具体的载药步骤为：
30.步骤1：取一定质量的塞来昔布溶解于无水乙醇中，使得溶液浓度为0.05-0.1g/ml，得到塞来昔布的无水乙醇浓溶液。
31.步骤2：取一定质量的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料于塞来昔布无水乙醇浓溶液中，加入转子，于磁力搅拌器上搅拌，得药物混悬液。
32.步骤3：将步骤2的药物混悬液真空干燥以除去无水乙醇，干燥后水洗，离心，干燥，即得。
33.本发明采用差示扫描量热法(dsc)表征模型药物塞来昔布载入手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料前后的晶型。
34.将塞来昔布载入手性苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料中，能够加
快药物的释药速率，还能明显提高塞来昔布的吸收速率常数。
35.进一步地，本发明以塞来昔布为模型药，以药物体外释放实验与大鼠载体肠吸收实验为研究方法，以累计释放百分数与吸收速率常数评价手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的载药效果。
36.药物体外释放试验：
37.采用小杯法研究塞来昔布手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体的体外释放情况。于杯中加入200ml ph6.8的磷酸盐缓冲溶液，在37℃恒温溶出仪中恒温。精密称取塞来昔布5mg，空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料、载有塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料(含有5mg塞来昔布)、载有塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料适量(含有5mg塞来昔布)分别投入到200ml溶出介质(ph 6.8pbs)中。该实验在100rpm下进行。在预先设置的时间点(5min，10min，15min，20min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，24h，32h)取出试样5ml，并在每次取样后补同体积同温度ph6.8的磷酸盐缓冲溶液5ml以保持恒定体积。试样经0.45μm微孔滤膜过滤后，在254nm波长下测定吸光度。计算累积释放百分数，绘制溶出曲线。
38.大鼠在体肠吸收实验：
39.取雄性wistar鼠12只，体重为200
±
20g，禁食不禁水12h，麻醉(使用乌拉坦溶液，以5ml/kg对小鼠进行麻醉)，固定，沿大鼠腹中线切开腹腔(大约3cm切口)，在大鼠十二指肠上端和下端各剪一小口，插管并用线扎紧(使用荷包缝合方法固定)，插管前可先将肠内容物排出，以防肠内容物将插管堵塞。使用注射器向肠道内注射37
±
0.5℃的生理盐水冲洗肠道，将肠管内容物清洗干净，再用空气排出肠管内残留液体。将恒温蠕动泵的进口胶管一端与上端切口连接，出口胶管一端与下段切口连接。开启蠕动泵，以恒定流速(5ml/min，蠕动泵1.2rpm)平衡10min后，以2.5ml/min(蠕动泵0.5rpm)进行灌流，自肠吸收供试液中吸取样品3ml，此样品记为零时刻的样品测定结果，另向肠吸收供试液中补加37
±
0.5℃含有酚红的k-r试液3ml，之后每隔0h，0.25h，0.5h，0.75h，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，4h，5h，6h，8h，10h，12h取一次样，直至12h后结束实验。计算每次试验的吸收速率常数(ka)以及每六小时吸收速率(ka)。
附图说明：
40.图1为塞来昔布、l-苏氨酸、d-苏氨酸以及按照实施例1-3制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的ftir图。
41.图2为按照实施例1-3制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的sem图。
42.图3为按照实施例1-3制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的比表面积图与孔径分布图。
43.图4为按照实施例4-6制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的dsc图。
44.图5为按照实施例4-6制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在ph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质中的体外释放曲线图，原料药为实验用塞来昔布(5mg)在ph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质中的体外释放曲线图。
45.图6为按照实施例4-6制备的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在大鼠体内肠吸收随时间变化体内剩余药量对数值图，原料药为实验用塞来昔布(100mg/kg)在大鼠体
内肠吸收随时间变化体内剩余药量对数值图。
具体实施方式：
46.为了更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，但本发明不局限于此。
47.实施例1
48.l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的制备
49.peis聚集体溶液处方：
50.peis
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0.985g
51.去离子水
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100ml
52.l-苏氨酸小分子溶液处方：
53.l-苏氨酸
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0.5001g
54.去离子水
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10ml
55.反应液处方：
[0056][0057]
制备工艺：
[0058]
步骤1、peis聚集体溶液的制备：
[0059]
取处方量的peis溶解于处方量的水中，即得peis的聚集体溶液。
[0060]
步骤2、l-苏氨酸小分子溶液的制备：
[0061]
取处方量l-苏氨酸溶解于处方量的水中，即得l-苏氨酸小分子溶液。
[0062]
步骤3、l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅凝胶的制备：
[0063]
将处方量的peis水溶液凝集液加入tmos的无水乙醇混合液中，即得到反应液。室温下密封静置反应液直到l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅凝胶的形成。
[0064]
步骤4、l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料制备：
[0065]
将l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料于40℃真空干燥以除去挥发性溶剂，即得l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶。
[0066]
图1中合成的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的ftir图表明：464.7cm-1
为si-o-si的弯曲振动峰，784.8cm-1
为si-o-si的对称伸缩振动峰，1058.7cm-1
为si-o-si的不对称伸缩振动峰，3440.3cm-1
为si-oh与n-h形成的氢键振动峰，2942.8cm-1
为peis的c-h伸缩振动峰，1644.9cm-1
为peis链上的氨基振动峰。1652.6cm-1
为l-苏氨酸链上的酮羰基伸缩振动峰。结果表明合成产物为以peis为模板合成的二氧化硅材料，并嫁接有苏氨酸特征基团。
[0067]
图2为合成的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的sem图。结果表明合成材料表面十分致密，二氧化硅密集聚积于peis上。
[0068]
图3中合成的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的比表面积图及
孔径分布图表明：合成材料的比表面积为312.7m2/g，孔径为3.5nm，为介孔(2-50nm)材料。
[0069]
实施例2
[0070]
d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的制备
[0071]
peis聚集体溶液处方：
[0072]
peis
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0.985g
[0073]
去离子水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100ml
[0074]
d-苏氨酸小分子溶液处方：
[0075]
d-苏氨酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5002g
[0076]
去离子水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10ml
[0077]
溶胶液处方：
[0078][0079]
制备工艺：
[0080]
步骤1、peis聚集体溶液的制备：
[0081]
取处方量的peis溶解于处方量的水中，即得peis聚集体溶液。
[0082]
步骤2、d-苏氨酸小分子溶液的制备：
[0083]
取处方量d-苏氨酸溶解于处方量的水中，即得d-苏氨酸小分子溶液。
[0084]
步骤3、d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅凝胶的制备：
[0085]
将处方量的peis水溶液凝集液加入tmos的无水乙醇混合液中，即得到反应液。室温下密封静置反应液直到d型介孔二氧化硅凝胶的形成。
[0086]
步骤4、d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料制备：
[0087]
将d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料于40℃真空干燥以除去挥发性溶剂，即得d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶。
[0088]
图1中合成的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的ftir图表明：466.6cm-1
为si-o-si的弯曲振动峰，765.6cm-1
为si-o-si的对称伸缩振动峰，1064.0cm-1
为si-o-si的不对称伸缩振动峰，3442.3cm-1
为si-oh与n-h形成的氢键振动峰，2937.0为peis的c-h伸缩振动峰，1644.9cm-1
为peis链上的氨基振动峰。1643.1cm-1
为d-苏氨酸链上的酮羰基伸缩振动峰。结果表明合成产物为以peis为模板合成的二氧化硅材料，并嫁接有苏氨酸特征基团。
[0089]
图2中合成的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的sem图表明：合成材料表面十分致密，二氧化硅密集聚积于peis上。
[0090]
图3中合成的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的比表面积图及孔径分布图表明：合成材料的比表面积为358.3m2/g，孔径为3.4nm，为介孔(2-50nm)材料。
[0091]
实施例3
[0092]
空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料的制备
[0093]
peis聚集体溶液处方：
[0094]
peis
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0.985g
[0095]
去离子水
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100ml
[0096]
溶胶液处方：
[0097]
peis聚集体液
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0.2ml
[0098]
tmos
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0.5ml
[0099]
无水乙醇
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0.4ml
[0100]
制备工艺：
[0101]
步骤1、peis聚集体溶液的制备：
[0102]
取处方量的peis溶解于处方量的水中，即得peis聚集体溶液。
[0103]
步骤2、空白介孔二氧化硅凝胶的制备：
[0104]
将处方量的peis水溶液凝集液加入tmos的无水乙醇混合液中，即得到反应液。室温下密封静置反应液直到空白介孔二氧化硅凝胶的形成。
[0105]
步骤3、空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料制备：
[0106]
将空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料于40℃真空干燥以除去挥发性溶剂，即得空白介孔二氧化硅干凝胶。
[0107]
图1中合成的空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料的ftir图表明：464.7cm-1
为si-o-si的弯曲振动峰，765.6cm-1
为si-o-si的对称伸缩振动峰，1052.9cm-1
为si-o-si的不对称伸缩振动峰，2942.8为peis的c-h伸缩振动峰，1648.0cm-1
为peis链上的氨基振动峰。结果表明合成产物为以peis为模板合成的二氧化硅材料，且与l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载体材料相比无si-oh与n-h形成的氢键振动峰。
[0108]
图2中合成的空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料的sem图表明：合成材料表面十分致密，二氧化硅密集聚积于peis上。
[0109]
图3中合成的空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料的比表面积图及孔径分布图表明：合成材料的比表面积为471.6m2/g，孔径为7.7nm，为介孔(2-50nm)材料。
[0110]
实施例4
[0111]
载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0112]
塞来昔布
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0.1506g
[0113]
无水乙醇
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3ml
[0114]
l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料
ꢀꢀꢀ
0.4512g
[0115]
制备工艺：
[0116]
步骤1、塞来昔布无水乙醇溶液的制备：
[0117]
取处方量的塞来昔布溶解于处方量的无水乙醇中，即得。
[0118]
步骤2、药物混悬液的制备：
[0119]
取处方量的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料于上述溶液中，加入转子，于磁力搅拌器上搅拌12h，得药物混悬液。
[0120]
步骤3、载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0121]
将药物混悬液置于40℃真空干燥以除去有机溶剂，再将干燥后的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料进行水洗，离心，重复两次后，置于60℃烘箱中干
燥，即得。
[0122]
图4中载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的dsc图表明：l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的吸热现象，而与原料药峰型相比，未有明显的吸热峰，也说明了产物为无定型材料。
[0123]
图5中载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在ph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质中的体外释放累计百分数结果表明：原料药在10min时累计释放百分数不足1％，在10h时累计释放百分数达到6％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定；载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在10min时累计释放百分数即达到11％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定，在前五个小时，所合成载药材料释放曲线上升幅度远远大于原料药。故载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料相对于原料药具有很好的速释作用，并且药物的最大释放百分数也有提高，药物释放呈现先突释后缓释的释放特征，释放机理为溶蚀和扩散。这是由于被载入合成材料的药物晶型被改变，为无定型状态。
[0124]
图6中载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在大鼠体内肠吸收随时间变化体内剩余药量对数值结果表明：原料药的ka为0.0008，ka为0.4954；载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka为0.0055，ka为5.9814。可以看出载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka与ka都远大于原料药，这是由于药物在小肠上皮细胞吸收时，被无晶型的药物更易被小肠上皮细胞所吸收。
[0125]
实施例5
[0126]
载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0127]
塞来昔布
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1505g
[0128]
无水乙醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
3ml
[0129]
d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料
ꢀꢀ
0.4518g
[0130]
制备工艺：
[0131]
步骤1、塞来昔布无水乙醇溶液的制备：
[0132]
取处方量的塞来昔布溶解于处方量的无水乙醇中，即得。
[0133]
步骤2、药物混悬液的制备：
[0134]
取处方量的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料于上述溶液中，加入转子，于磁力搅拌器上搅拌12h，得药物混悬液。
[0135]
步骤3、载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0136]
将药物混悬液置于40℃真空干燥以除去有机溶剂，再将干燥后的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料进行水洗，离心，重复两次后，置于60℃烘箱中干燥，即得。
[0137]
图4中载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的dsc图表明：d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的吸热现象，而与原料药峰型相比，未有明显的吸热峰，也说明了产物为无定型材料。
[0138]
图5中载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在
ph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质中的体外释放累计百分数结果表明：原料药在10min时累计释放百分数不足1％，在10h时累计释放百分数达到6％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定；载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在10min时累计释放百分数即达到13％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定，并且在前五个小时，所合成载药材料释放曲线上升幅度远远大于原料药。故载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料相对于原料药具有很好的速释作用，并且药物的最大释放百分数也有提高，药物释放呈现先突释后缓释的释放特征，释放机理为溶蚀和扩散。这是由于被载入合成材料的药物晶型被改变，为无定型状态。
[0139]
而且从图5不难看出载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的释放曲线不仅优于原料药，而且也比载塞来昔布的l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料要好。这是因为d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料的孔径与比表面积略大于l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载体材料，故药物较易从d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料中释放至溶出介质中。
[0140]
图6中载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在大鼠体内肠吸收随时间变化体内剩余药量对数值结果表明：原料药的ka为0.0008，ka为0.4954；d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka为0.0150，ka为6.2410。可以看出载塞来昔布的d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka与ka都远大于原料药，这是由于药物在小肠上皮细胞吸收时，被改变过晶型的药物更易被小肠上皮细胞所吸收。并且d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka与ka也优于l-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料。这是由于d-苏氨酸修饰的手性介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料具有的手性环境更易使小肠上皮细胞吸收药物。
[0141]
实施例6
[0142]
载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0143]
塞来昔布
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0.1504g
[0144]
无水乙醇
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3ml
[0145]
空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.4511g
[0146]
制备工艺：
[0147]
步骤1、塞来昔布无水乙醇溶液的制备：
[0148]
取处方量的塞来昔布溶解于处方量的无水乙醇中，即得。
[0149]
步骤2、药物混悬液的制备：
[0150]
取处方量的空白介孔二氧化硅干凝胶载体材料于上述溶液中，加入转子，于磁力搅拌器上搅拌12h，得药物混悬液。
[0151]
步骤3、载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的制备：
[0152]
将药物混悬液置于40℃真空干燥以除去有机溶剂，再将干燥后的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料进行水洗，离心，重复两次后，置于60℃烘箱中干燥，即得载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料。
[0153]
图4中载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的dsc图表明空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的吸热现象，而与原料药峰型相比，未有明显的吸热峰，也
说明了产物为无定型材料。
[0154]
图5中载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在ph6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质中的体外释放累计百分数结果表明：原料药在10min时累计释放百分数不足1％，在10h时累计释放百分数达到6％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定；载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在10min时累计释放百分数达到11％，而后释放曲线随时间变化趋于稳定，并且在前五个小时，所合成载药材料释放曲线上升幅度远远大于原料药。故载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料相对于原料药具有很好的速释作用，并且药物的最大释放百分数也有提高，药物释放呈现先突释后缓释的释放特征，释放机理为溶蚀和扩散。这是由于被载入合成材料的药物晶型被改变，为无定型状态。但是即使载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的孔径与比表面积皆比l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料要高，但是释放速度与累计释放百分数却与l型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料相差不多，甚至落于d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料，这是由于l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料具有手性载体的修饰基团，使药物更易释放到溶出介质中。
[0155]
图6中载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料在大鼠体内肠吸收随时间变化体内剩余药量对数值结果表明原料药的ka为0.0008，ka为0.4954；载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka为0.0064，ka为4.9404。可以看出载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的ka与ka都远大于原料药，这是由于药物在小肠上皮细胞吸收时，无晶型的药物更易被小肠上皮细胞所吸收。虽然载塞来昔布的空白介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料的孔径与比表面积皆远远高于l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料，但是ka与ka却与l型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料相差不多，甚至小于d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料。这是由于l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料具有手性载体的修饰基团，这使l型与d型介孔二氧化硅干凝胶载药载体材料释放的药物更易被小肠上皮细胞所吸收。