大晶体碳酸氢钾及其制备方法

专利名称：大晶体碳酸氢钾及其制备方法
技术领域：
本发明涉及大尺寸、小表面积的碳酸氢钾粒状晶体，作为补钾和治疗骨质退化或心血管性疾病，如骨质疏松症和高血压的药物口服剂型的活性成分特别有效，本发明还涉及一种制备这种晶体的方法。
碳酸氢钾是一种众所周知的商品，有许多用途，如用于发酵粉、在不含酒精饮料中作泡腾盐、灭火剂以及各种各样的药物用途，如处理过量酸度。目前，大批量得到的碳酸氢钾是很细的晶体或附聚物，它呈不规则形状，表面粗糙，填充和流动性差，容易造成粉尘和结块问题。
当前一种市售的碳酸氢钾产品，标有Armand Products公司(Princeton，N.J.，U.S.A)的“Coarse Granular PotassiumBicarbonate”，由形状不规则、表面粗糙具有少数附聚物的晶体组成，晶体的平均粒度180微米，基本上没有大于300微米和B.E.T比表面为0.66m2/g的单个晶体。第二种从Mallinckrodt Specialty Chemicals公司(St.Louis Mo.，U.S.A)买到的产品，标有“Potassium Bicarbonate USP Granular TAC”，含有类似不规则形状的表面粗糙和非附聚的晶体，其平均粒度约180微米，基本上没有超过420微米且B.E.T.表面积为0.02m2/g的单个晶体。当前第三种市售产品是由法国巴黎的SCPA生产的“Alphapur Granular PotassiumBicarbonate”，该产品是一表面粗糙，大量附聚的产品，其平均粒度300微米且B.E.T表面积为0.02m2/g。如果经筛分分成不同大小的级分时，这种产物大约有10％是由大小在600—850微米、B.E.T.表面积为0.018m2/g的附聚物组成。
近来提出用碳酸氢钾作为治疗骨质疏松症或高血压的活性成分。参见1992年12月5日授权的Morris等人的U.S专利5,171,583和PCT公开申请号PCT/US89/04771。本发明的碳酸氢钾晶体在上述提及的用途中特别合适作为口服剂型，它们亦可用在其它应用中，如农用，或者避免灰尘形成或结块重要的场所。
在治疗骨质疏松或高血压中，碳酸氢钾的有效口服剂量对于一个体重70公斤的患者来说每天约为40—400毫摩尔，优选约40—250毫摩尔。在最佳实施方案中，碳酸氢钾的给药剂量每天为60毫摩尔(6克)。例如，当碳酸氢钾以每天四片的形式给药时，这种优选口服片剂每片含1.5克碳酸氢钾。由于碳酸氢钾味苦，对胃肠粘膜有刺激作用，所以碳酸氢钾必须涂上一层可控释放的涂层，该涂层能掩蔽其味道并且在延缓时间内便于G.I.道中的可控释放。
为便于吞咽，供人长期服用的固体药剂的总体积不应超过约1毫升。当把1.5克当前从市场上可买得到的，小粒度晶料(未附聚的)的碳酸氢钾微粒压成片，涂上一层密度为1g/ml左右的释放层，生成的剂型具有非常大的体积。显然，这样的药片很难吞咽因而不会获得病人满意的接受，尤其是在用于治疗慢性病的一些产品方面。现已发现按照本发明可提供与目前可得到的碳酸氢钾晶体产品相比程度明显大而比表面明显降低的碳酸氢钾晶体的关键。
在专利文献中已经描述了许多制备碳酸钾的方法。但在引证的文献中没有一篇专门提到大粒度、小表面积碳酸氢钾的形成。例如，参见U.S专利号1,477,086；2,013,977；2,543,658；2,768,060；3,141,730；3,347,623；和4,919,910。另一方面，大量的生产大晶体碳酸氢钠或其它盐的方法在专利文献中做了明确地描述。例如，参见U.S专利号2,773,739；2,792,283；2,926,995；3,647,365；3,855,397；3,870,784；EP公开申请号398,134[碳酸氢钠]；U.S专利号2,721,209[乙二胺酒石酸盐]；和U.S专利号5,085,670[氯化钾]。然而，结晶是一种以实验为根据的工艺而且适于一种物质的晶体生长工艺过程经常对另外一种不适用。
因此，所述文献中描述的生产大晶体碳酸氢钠的程序没有发现对形成大的、纯的碳酸氢钾晶体有用。相反地，下面将要描述的用于小的低表面积碳酸氢钾晶体的形成程序，不能成功地用于生成大的碳酸氢钠晶体中，因为碳酸氢钠在有微粒度的晶体形成的情况下结晶倾向于成核。另外，晶体生长调节剂(已用于常规工业制造操作中)不适于药品用碳酸氢钾的生产，因为所述药品有严格的纯度要求。
因此，提供大尺寸，小表面积碳酸氢钾晶体在本发明的目的之中，该产品能大批量地有效生产而且可配制成适于医药用途的口服剂型，特别是适于治疗骨质疏松或高血压的剂型。本发明另外一个目的是提供制备这种尺寸的碳酸氢钾晶体的方法，所述晶体能有效地用于所述剂型的工业生产中。本发明的其它目的和优点根据下面的描述是显然的。
发明概述现已发现按照本发明有可能提供大粒度、小表面积晶粒(即未附聚)碳酸氢钾结晶产品，该产品的平均粒度(平均粒度，按重量计)至少约350微米而且可高达约3000微米，优选在约500—1200微米范围；小比表面，即B.E.T.表面积小于约0.02m2/g，优选小于0.015m2/g。
最理想的是，用于补钾和治疗骨质退化和心血管疾病如骨质疏松症和高血压作药物口服剂型的活性成分有效的本发明碳酸氢钾，平均粒度范围约800—900微米，B.E.TY比表面约0.004—0.01m2/g，和能使超过90mt％的晶体具有粒度在约700—1000微米范围的粒度分布。
本发明的晶体可用于构成含15毫摩尔(1.5克)碳酸氢钾活性成分的多微粒(multiple—particle)口服剂型，总体积约1ml。这种口服剂型的使用保证患者治疗骨质疏松证或高血压时必须的高剂量碳酸氢钾状态的应变性。此外，大尺寸，粒状晶体对于药物剂型制备所必须的后来工艺过程是特别有用的。因此，与目前可得到的附聚原料(加压时破碎)不同，它们经过压片操作时所用的强压力后，粒度和表面积无明显变化。另外，促成大晶体(与较小的碳酸氢钾晶体对比)所需的较大惯性力简化了它的工艺过程，例如，通过放宽流化床干燥操作的控制，使粉尘问题降至最低程度等。
本发明碳酸氢钾的晶体，优选具有未附聚，“块”状，即它们的形状像规则的固体，在所有的三维空间上都有具体尺寸，但明显区别于针状，纤维状或片晶状的形状，并且具有比较光滑的表面。当配有常用的赋形剂并压成片后，涂上一层可控释放的涂层，这样的晶体填充良好并且在晶体之间只留下很小的填隙。
根据本发明的另一特征，通过一种按晶体的粒度达到最大值而比表面降到最小值设计的新方法，生产出大尺寸，小表面积，粒状的碳酸氢钾晶体，并且优选生产前述未附聚的(粒状)、块状的，并且光滑的晶体。按照该方法，获得本发明的大晶体是通过(a)在提高的温度T1和低于T1时饱和点的浓度下把碳酸氢钾的水溶液加到盛在结晶器中的碳酸氢钾晶体的淤浆内，该淤浆的温度T2低于进料溶液的饱和温度，且进料溶液的浓度以及温度T1和T2能使淤浆中液相的过饱和度保持在较低的程度上，因此能引起淤浆中的晶体生长但没有产生高度的成核作用；(b)碳酸氢钾的溶液加到淤浆中的速度能使在结晶器中的停留时间足够碳酸氢钾的晶体生长成大晶体；(c)使结晶器中的碳酸钾淤浆维持在足以使碳酸氢钾固体悬浮的适度搅拌条件下而不会使淤浆起泡沫或使晶体降落；和(d)从淤浆中分离和回收大晶体。
通过用这种方法完成结晶作用，碳酸氢钾淤浆的初级成核作用和二级成核作用都被降至最低程度，使得原来淤浆中存在的碳酸氢钾晶体有可能生长成为所要求的，程度分布基本均匀的晶体。初级成核作用，即由于结晶器淤浆温度和浓度的连续不断变化而发生的碳酸氢钾正常的沉淀作用，由于保持碳酸氢钾进料溶液在低于饱和浓度下并且在结晶器中的停留时间长，而使所述初级成核作用降至最低程度。照这样，当原料液被导入结晶器淤浆中时不会成核，而且由于(对)导入结晶器时产生显著的稀释作用，所以进料中的溶解碳酸氢钾不会沉淀而形成单独的晶核，同时，二级成核作用，即淤浆中的晶体快速分离和机械破裂，不会出现，这适于近来AEN提出用碳酸氢钾作治疗骨质疏松症和高血压活性成分的情况。参见1992年12月15日授权的Morris等人的U.S专利5,171,583,和PCT公开申请号PCT/US89/04771。本发明的碳酸氢钾晶体特别适用于在前文最后提到的用途中有效的口服剂型。
通过放入晶种可以在结晶器的初始淤浆中获得碳酸氢钾晶体的有效口服剂量的碳酸氢钾。晶种可以是任何型式的，例如常规市售碳酸氢钾微粒，其粒度范围50—300微米(-50/+270目)，和粒度分布基本均匀以致于至少80wt.％的晶体粒度范围在约100—700微米内(-70/+140目)。可以理解淤浆可用另外粒度和粒度分布的碳酸氢钾晶体接种，在这种情况下，为了生产出本发明必要大的且粒度基本均匀的碳酸氢钾晶体，导入的晶种量可以修改。
按下列方程式碳酸氢钾与碳酸钾、水和二氢化碳处于平衡态，所述方程式为 为使碳酸氢钾的浓度增至最大且能防止碳酸钾的形成，最好往供料槽或结晶器中加二氧化碳。CO2既可作鼓泡通入碳酸氢钾的进料中也可入淤浆中，以维持所要求的平衡并作为操作助剂；或者CO2以烟幕形式覆盖在淤浆上而被导入。
按照本发明另外的特征，从结晶器的淤浆中回收的含水潮湿碳酸氢钾晶体在干燥前用甲醇洗涤。甲醇可以除去粘着于晶体上的任何液体并使晶体表面光滑、无杂质。然后使甲醇通过常规干燥技术被除去。
采用前述的方法，以单程形式生成特别理想的本发明大尺寸、小表面积的粒状碳酸氢钾晶体，产率约5％或以上。利用连续循环的闭合回路操作，可达到基本上完全转化成所要求的产品。另外，制备的碳酸氢钾纯度高，易于满足USP对药品的要求条件。它们比作原料的市售碳酸氢钾的纯度高得多，因为它们是通过重结晶制备的(没有加入任何晶体生长调节剂的必要)。此外，本发明表面积较小的结晶产品能把其表面吸附的杂质如碳酸钾减至最少。因此，所述晶体基本上不含任何碳酸钾杂质，即它们含有小于1.0wt.％，优选小于约0.5wt.％的碳酸钾。
本发明的其它一些特征根据下面对碳酸氢钾大晶体及其晶体形成法的最佳实施方案的描述，包括有关的附图将会更明了，附图中附图的简要说明

图1是碳酸氢钾/碳酸钾体系的相图，它表明用于制备本发明的，程度基本均匀的碳酸氢钾晶体的进料溶液和起始晶体淤浆中碳酸氢钾组成宽而优选的范围；图2是按照本发明工艺特征制备碳酸氢钾晶体的连续法工艺流程示意图；图3是当前市售碳酸氢钾产品的显微照片(放大约25倍)，即由Armand Products公司买到的“Coarse GranularPotassium Bicarbonate”，本发明受让人的合营企业。
图4是另外目前市售碳酸氢钾的类似显微照片(放大倍数同样为25)即由Mallimckrodt Spelialty Chemicals公司提供的“Potassium Bicarbonate USP Granular TAC”；图5是第三种目前市售碳酸氢钾产品的显微照片(放大倍数同样为25倍)，即由SCPA生产的“Alphapur GranularPotassium Bicarbonate”；和图6是本发明块状、一般为立方体表面光滑的晶体显微照片(放大倍数仍为25)，该晶体平均粒度大(约800微米)，附聚作用极微且B.E.T.比表面低(约0.005—0.006m2/g)。
本发明的详细说明如上所述，用在药物口服剂型中特别理想的本发明碳酸氢钾晶体产品，平均粒度范围约800—900微米，B.E.T.比表面约0.004—0.01m2/g和能使超过90wt.％的晶体具有粒度在约700—1000微米范围的粒度分布。这种最佳晶体理想的是以未附聚的、块状形式存在，晶体的特定形状可依单个晶体大小以及结晶器的搅拌程度而变化。由此晶体的形状由，小半径转角的形式变成中等园角(由于晶体相对结晶器的表面或相互摩擦引起磨损)状，前者接近于理想的平行六面体或立方体的形状，晶体形状还可变成椭园型、球型乃至具有园形末端的园柱型(在最大晶体和/或在最高速度转动的搅拌下形成的晶体情况中)。
当按照本发明包括的在碳酸氢钾结晶器中长时间停留和低速搅拌方法制备时，块状晶体具有对许多用途来说极为重要的特殊光滑表面。如此的微粒具有微小的比表面。换句话说，结晶参数可以改变，例如提高结晶器中碳酸氢钾淤浆的搅拌程度，会使晶体表面粗糙一些。因此，可理解成本发明碳酸氢钾晶体的光滑程度可按要求改变。
可以认为本发明的工艺特征在四个连续的步骤范围内，其步骤(a)在特定温度和浓度条件下向碳酸氢钾淤浆加入碳酸氢钾溶液；(b)以足够确定在结晶器中的特定停留时间的速度向所述淤浆加所述溶液；(c)维持结晶器中的适度搅拌条件；和(d)分离和移出生成的所要求的碳酸氢钾结晶产品(a)在特定温度和浓度条件下向淤浆中加碳酸氢钾溶液如上所述，本发明方法始于在提高的温度T1和低于T1饱和点的浓度下，向结晶器中碳酸氢钾晶体的淤浆加碳酸氢钾的水溶液，淤浆的温度T2低于进料溶液的饱和温度，以及进料溶液的浓度和温度T1和T2能使淤浆中的液相过饱和度维持在较低的水平下，因而引起淤浆中的晶体在没有高度初级成核作用的情况下生长。
向结晶器送入碳酸氢钾水溶液(“原料液”)时控制在温度T下，例如约40—90℃或者在超大气压下高至200℃，优选在大气压下约50℃—70℃。进料溶液的碳酸氢钾浓度至少低于T1时溶液饱和浓度约0.5wt.％，优选低于从约1到5wt.％。按精确说法，在大气压下原料液的碳酸氢钾浓度例如约20—50wt.％，优选约35—50wt.％的碳酸氢钾。
结晶器中的淤浆(原料液已被加入其中)在温度T2，该温度比向该结晶器所加碳酸氢钾原料液的温度T1低约10—70℃，优选低约30—50℃。按精确说法，T2可以例如约0—50℃，优选约15—35℃。结晶器中淤浆的淤浆密度，即固体晶体在该淤浆中的重量百分比，它取决于原料液的碳酸氢钾浓度值，和温度T1以及T2。通常，淤浆密度范围在约10—30wt.％内。保持如此的淤浆组成以便碳酸氢钾始终是稳定的固相。
用于本发明方法中的原料液和结晶器淤浆的碳酸氢钾浓度范围，碳酸氢钾/碳酸钾相图列于图1中。作为说明，原料液中的碳酸氢钾浓度范围在相图的A、B、C、D的区域内(用点线表示)，优选在E、F、G、H、区域内(用实线表示)。结晶器中的碳酸氢钾浓度范围在相图的I、J、K、L的区域内(用点线表示)，优选在相图的M、N、O、P区域内(用实线表示)。
制备起始原料液优选通过把常规碳酸氢钾的晶体溶解于水中，所述晶体与欲生产的晶体大小和/或形状不同，以便获得所要求的浓度，然后使该溶液达到所要求的温度。用另一种方法，从作为工业化生产碳酸氢钾的中间液流获取进料溶液，如有必要，通过向该溶液添加碳酸氢钾或水，和将该溶液加热或冷却来变更中间液流，以便获得要求温度和浓度的原料液。
制备结晶器中的起始淤浆，可通过溶解市售碳酸氢钾于水中以便获得在T2下饱和的碳酸氢钾的浓度，将该溶液冷却至T2，并分散附加的碳酸氢钾晶种以便获得合适的淤浆。用另一种方法，起始淤浆的获取是通过向T2下的结晶器饱和溶液中加原料液以沉淀碳酸氢钾而形成淤浆，从结晶器中移出淤浆，分离出淤浆中的晶体，把晶体循环送入结晶器，再把过剩的液体循环送到供料槽。使该生产过程持续直到结晶器中的淤浆含有粒度分布达到要求的晶体为止，然后开始结晶。
当把原料液加到结晶器淤浆中时，原料液迅速地与过饱和的淤浆液相混合。原料液实际上含有高于结晶器淤浆的过饱和液相的碳酸氢钾浓度。然而，由于原料液在其温度T1下有些不饱和，所以往淤浆中加原料液不会在淤浆液相的局部过饱和程度上产生大量增长以致于引起不想要的大量成核现象。因此，在淤浆液相的总过饱和水平方面适度的提高有助于现存晶体开始时的生长，而不会由于初级成核作用形成新的晶体。
本方法最好连续进行，在工艺过程中从结晶器排出的淤浆中分离出所要求的碳酸氢钾大晶体后剩余的母液循环送入供料槽中，可获得原料液中大部分的水和一些补充的碳酸氢钾。在重新循环前，将另外一种循环液流加热以溶解从结晶器中排出的任何小晶体，因此该循环起到细晶破坏回路的作用。
如上所示，为了调节碳酸氢钾/碳酸钾的平衡和由此能把碳酸钾的形成减至最小值因而能保持最终的碳酸氢钾结晶产品高纯度，还可向供料槽的溶液和/或结晶器中的淤浆喷射二氢化碳或利用二氢化碳的烟雾。
(b)确定在结晶器中的停留时间如上进一步指出的，碳酸氢钾溶液加到结晶器中的淤浆速度应能使在结晶器中的停留时间足够碳酸氢钾的微粒生成成为所要求的大晶体，例如粒度约600—1200微米(通过16号U.S筛目，滞留在30号筛目)的晶体。原料液加入结晶器和淤浆由结晶器排出的速度应能使“周转”(T.O.)或停留时间，即在连续过程中加入与结晶器中存在的淤浆体积相同的体积时间，例如约0.5—10小时，优选约3—6小时。一般来说，周转时间越长，生产的晶体尺寸越大。
长的周转或停留时间的获得可通过限制原料液的导入速度在结晶器中淤浆体积很小的比值上，例如每分钟淤浆体积的1/30—1/600。照这样，淤浆会在结晶器中维持比较长的时间，有利于起始碳酸氢钾的晶体按要求生长并保证进料液流的足够稀释，由此能使初级成核作用降至最低。
(c)保持结晶器中的适度搅拌条件如所述，结晶器中的碳酸氢钾淤浆被维持在适度的搅拌条件下以致于二次成核作用和显著的晶体破裂可以得到避免。搅拌应足以使碳酸氢钾固体悬浮但不会使淤浆搅拌成泡沫。根据经验通过在各种不同搅拌程度下取结晶器的样品并用显微镜法检验晶体的破裂痕迹，决定合适的搅拌程度。
(d)分离并移出碳酸氢钾的结晶产物使从结晶器排出的淤浆进行分离处理，例如离心，分离出来的晶体干燥后按筛目大小分级。大小或小于所要求的晶体被破坏掉(溶解)然后与分离处理产生的母液一道循环到原料液的制备。
可以理解本发明方法可用于生产其它的碳酸氢钾的大晶体，该晶体的大小在350—1700微米范围而且形状可变，如纤维状，针状或片晶状。这样一些产品可通过工艺参数的改变，如停留时间和结晶器中淤浆搅拌的程度进行生产。
就此本方法优选连续进行，同时使原料液连续导入结晶器，排出结晶器的淤浆用于分离碳酸氢钾的产品晶体和循环结晶器产生的部分母液。图2说明按此方式完成本方法的优选体系。参照该图，通过管线1送入补充的市售碳酸氢钾，通过管线2送入补充水，通过管线13把循环母液加到溶解器3，在溶解器制备含碳酸氢钾和水的起始进料混合物。该起始混合物通过管线4送入供料槽5，该供料槽保持在预定温度T1，在一定的碳酸氢钾浓度下，该浓度稍微低于所述温度的饱和浓度，适用于送入结晶器。二氢化碳气流6也可导入供料槽，既可做为操作助剂也可提供覆盖在进料溶液上的CO2烟幕。
生成的原料液通过管线7送入结晶器8，该结晶器装有经混合器9适度搅拌过的晶体淤浆并保持在显著低于原料液的温度T2。尽管原料液有点不饱和，但其浓度基本高于结晶器中淤浆的液相浓度，由于原料液的不饱和，导致淤浆过饱和现象的增量增加和淤浆晶体在微小成核作用下生长。装备细晶破坏回路10，含细晶的母液在该回路中从淤浆中分离出来，预热以溶解细晶再循环进入结晶器8。
将含有所要求粒度分布的晶体的淤浆连续地或周期性地从结晶器8取出通过管线11送入离心机12，在该处湿晶体与母液分离，母液通过管线13循环送入溶解器3中。使用一种醇，例如甲醇去洗涤晶体。
湿晶体通过传送带14送到干燥器15，在该处干燥后，再通过传送带16把干燥的晶体输送到粒度分级器17，在该处分成不同的筛目大小如图表明的三种筛分过的级分，由传送带18、19和20取出。
尽管本发明方法的最佳形式如图2所示是连续的，但是在某些分批实施本方法的情况下还是可取的。因此，为了晶体的分离和回收，(使原料液)在没有任何连续或周期性从体系中部分取出淤浆的条件下将原料液送入结晶器淤浆中，然后再使淤浆冷却直到淤浆的晶体粒度和粒度分布达到要求。整批的淤浆被从结晶器中取出后处理以便分离和回收如描述的晶体。这样的间歇操作可在或没有供细晶破坏用的晶体淤浆外部循环条件下进行。
下面的实施例进一步说明本发明当用于实施例和本说明书的别处时，平均粒度是按有关的晶体产品的重量(计)测定的，而比表面是由B.E.T.法测定的。
实施例通过向1330加仑的去离水中加3500磅的市售碳酸氢钾来制备母液，在溶解器3中把进料混合物加热到温度为45℃直到完全溶解，然后通过管线中的滤器将该混合物输送至结晶器8。使该母液在介于15°和21℃间冷却，在该温度下加入25磅的市售碳酸氢钾作晶种。
原料液的制备是通过把3165磅的碳酸氢钾加到在溶解器中的646加仑的去离子水中，将混合物加热到温度为69—70℃并保持在该温度下以使碳酸氢钾全部溶解于溶液中。在此温度下，原料液维持轻微的不饱和度，这是将结晶器中的成核作用降至最低程度所必须的。
然后通过管线7经1微米过滤器心子的管线中的滤器按每分钟约5加仑(GPM)输送原料液。达到这种进料速度可通过调节流经转子流量计和泵唧循环管线的进料溶液。每小时分析一次进料溶液的样品以便监测碳酸盐和碳酸氢盐的含量。当结果表明高于碳酸盐的想要含量时，把钢瓶中的二氢化碳缓慢装入泵唧循环管线。
结晶器8是一个2000加仑玻璃衬的夹套反应器，带有每分钟转数为80(RPM)的单叶轮旋转搅拌器。结晶器的平均工作体积约1650加仑；此外保留时间约为 小时。
使来自结晶器的淤浆在通过管线7开始输送原料液后经由周期为75分钟的多孔篮式离心机12进行半连续性的离心。
每次循环可以获得大约300加仑的离心液和450磅的晶体。母液经管线13循环进入溶解器，在溶解器中装入碳酸氢钾，加热到温度介于69°和71℃直到完全溶解，然后输送至供料槽5。
离心湿滤饼可用甲醇相问地洗涤，碳酸氢钾在其中少量溶解，这有助于脱水和干燥工艺过程。在本实施例中，5加仑的甲醇用于洗涤约450磅的湿滤饼，洗涤物排放到废水中。注意避免母液的污染。
从离心机取出碳酸氢钾的晶体送入35加仑有衬的纤维圆筒中。在离心机排空后，用30加仑的去离心水清洗，洗水在此之后排洲到污水中。晶体分批装入干燥器15，在氮气吹洗情况下于50℃—60℃的真空中干燥4小时。
由离心机取出的有代表性的晶体产品包括按筛分后的重量级分测定的下列晶体产率。干燥(器)的产品产率由于是在非优化条件下有磨损所以有些下降
如上所述产生的800微米级分含有与上述图5说明的(晶体相)类似的晶体，即块状的、立方体的、具有B.E.T.比表面低且附聚极微的表面光滑晶体，而且特别适用于本发明的优选药物用途。
尽管为了清楚和容易理解，通过图表和实施例对本发明作了详细地描述，但完成的许多变更和修改当然是在本发明权利要求的范围内。
权利要求
1.大尺寸、小表面积、未附聚的碳酸氢钾的晶体，其平均粒度至少350微米和B.E.T.比表面小于0.02m2/g。
2.权利要求1所说的碳酸氢钾晶体，其平均粒度范围在500—1200微米，比表面小于0.015m2/g。
3.权利要求1所说的碳酸氢钾晶体，其平均粒度范围在800—900微米，B.E.T.比表面为0.004—0.01m2/g，粒度分布能使超过90wt.％的晶体具有的粒度范围在700—1000微米。
4.一种适用于作补钾和治疗骨质退化和心血管疾病的口服药物剂型活性成分的结晶碳酸氢钾产品，含有未附聚的、块状的粒状晶体，其平均粒度至少350微米和B.E.T.比表面小于0.02m2/g。
5.权利要求4所说的结晶碳酸氢钾产品，其平均粒度范围在500—1200微米和比表面小于0.015m2/g。
6.权利要求4所说的结晶碳酸氢钾产品，其平均粒度范围在800—900微米，比表面为0.004—0.01m2/g和粒度分布能使超过90wt.％的晶体具有粒度范围在700—1000微米。
7.一种生产具有平均粒度至少为350微米的大晶体碳酸氢钾的方法，包括(a)在提高的温度T1和低于T1饱和点的浓度下向结晶器中的碳酸氢钾晶体淤浆加入碳酸氢钾的水溶液，淤浆的温度T2低于进料溶液的饱和温度，并且进料溶液的碳酸氢钾浓度以及温度T1和T2是使淤浆液相中的过饱和度保持较低水平，而引起淤浆中的碳酸氢钾晶体在没有高度成核现象的情况下生长；(b)向淤浆中加碳酸氢钾溶液的速度要使在结晶器中的停留时间足够碳酸氢钾生长成所说的大晶体；(c)使结晶器中的碳酸氢钾淤浆保持在适度的搅拌条件下，足以使碳酸氢钾的固体悬浮而没有使淤浆起泡或晶体降解；和(d)从淤浆中分离和回收所说的大晶体。
8.权利要求7所说的方法，用于生产大尺寸、小表面积的碳酸氢钾晶体，其平均粒度在500—1200的微米和比表面小于0.015m2/g。
9.权利要求7所说的方法，其中预定大小的碳酸氢钾晶体作为生产所说的大晶体晶种在结晶器中与淤浆混合，其中淤浆被周期性地或连续地从结晶器中取出以便分离和回收所说的大晶体。
10.权利要求7所说的方法，其中二氧化碳作为操作助剂和/或调节淤浆中的碳酸氢钾和碳酸钾间的平衡，由此使其中形成的碳酸钾量减至最小值而被导入进料溶液或结晶器的淤浆中。
11.权利要求7所说的方法，用于生产适合用作治疗骨质疏松症或高血压的药物口服剂型活性成分的结晶碳酸氢钾产品，所说的产品包含未附聚的、块状晶体，其平均粒度范围在800—900微米，B.E.T.比表面为0.004—0.01m2/g和能使超过90wt.％的晶体具有粒度范围在700—1000微米的粒度分布。
全文摘要
一种大尺寸、小表面积、粒状结晶的碳酸氢钾产品，适于用作治疗各种骨质退化和心血管性疾病，特别是骨质疏松症或高血压药物口服单位剂型的活性成分，该产品包含有碳酸氢钾晶体，具有平均粒度至少为350微米和B.E.T.比表面小于0.02m
文档编号C01D7/10GK1122591SQ94191981
公开日1996年5月15日 申请日期1994年5月6日 优先权日1993年5月6日
发明者威廉·朱凯里洛, 安德鲁·D·库尔兹, 劳伦斯·柯尔斯切那, 赫尔曼·马德 申请人:丘奇&德怀特公司