专利名称：3－氰基－2,4－二氯－5－氟苯乙酮及其制备方法
技术领域：
本发明涉及苯乙酮衍生物及其制备方法，特别是多卤代苯乙酮及其制备方法。
8-氰基喹诺酮羧酸是制备喹诺酮类抗感染药物重要的中间体，文献报道的8-氰基喹诺酮羧酸的合成基本上是从卤代苯甲酸开始，这种路线反应步骤多，对最终产品产生很大的负面影响。
为解决现有技术中以上问题，本申请发明人经过无数次研究后发现了一种合成8-氰基喹诺酮的新的中间体，此中间体可以从廉价易得的2,4-二氯氟苯开始，用此方法反应步骤少，产品收率高，制造成本低，从而开辟了另一个合成8-氰基喹诺酮羧酸的原料来源。
因此，本发明的目的之一是提供合成8-氰基喹诺酮羧酸新的中间体式Ⅰ化合物，3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮 本发明的另一目的是提供合成式Ⅰ化合物的方法。根据本发明，式Ⅰ化合物通过下式化合物
与下式酰化试剂反应制得，CH3COX其中，X选自卤原子，包括氟，氯，溴，碘，优选地，X选自氯原子或溴原子，X最好为氯原子。
上述酰化反应可在镁和卤化亚铜存在下进行，所述卤化亚铜通常使用氯化亚铜和溴化亚铜，优选使用氯化亚铜。
在本发明中，目的化合物的合成可从2,4-二氯氟苯开始，具体的合成路线如下 化合物2的合成通过硝化反应完成，反应可用本领域已知的条件进行。在本发明中，硝化试剂使用浓硝酸与浓硫酸配成的混酸进行。为使反应完全，浓硝酸的用量要大于2,4-二氯氟苯的量，通常其使用量与2,4-二氯氟苯用量之比为1～6∶1，优选为2～4∶1。反应可常温到70℃下进行，优选地，反应在50℃-60℃下进行。
制备化合物3的溴化反应，可用现有技术中常规方法进行。在本发明中，溴化反应用溴和溴酸钾进行，反应温度为40℃左右。
制备化合物4的氰基化反应以氰化亚铜为氰基化试剂，反应溶剂优选使用DMF，反应温度可在60℃到溶剂回流的温度下进行。如使用DMF，则反应可在100℃下进行。
化合物5的还原反应，可在常规的还原反应条件下进行。本发明中，优选在钯-炭催化剂存在下通过加氢完成。
化合物6的制备通过重氮化和溴化步骤进行，两步反应之间不分离产物，其反应条件可参照常规类似反应选择。
目的化合物Ⅰ的制备可在镁和卤化亚铜存在下，用乙酰卤作为酰化剂完成。镁和卤化亚铜与化合物6的反应在室温下通过搅拌引发，反应应保持在低温下进行，通常可在-80℃～-5℃，优选在-50℃～-10℃下进行。酰化步骤可在-50℃到常温下进行。
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
将浓硝酸60毫升(1.41克分子)，浓硫酸93毫升(1.75克分子)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50克分子)，在50-60℃反应2小时。将物料倒入冰中，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色结晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476克分子)，收率95.1％。mp39-42℃。第二步溴化制备3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯 将2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46克分子)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸搅拌混合，再慢慢加入690毫升浓硫酸与464毫升水配成的溶液。在40℃下将67.5克溴酸钾分七次加入反应液中(每次9.65克)，约2小时加完。8小时后停止反应。慢慢将物料倒入溶有46.0克亚硫酸氢钠的大量水溶液中，放置过夜。过滤，用温水(30℃左右)洗涤3-4次，烘干，得淡黄色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423克分子)，收率91.9％。mp51.0-53.5℃。第三步氰化制备3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯 将3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415克分子)，无水氰化亚铜36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在无水条件下搅拌加热到100℃，反应6小时。TLC跟踪反应完全。将物料冷到室温，倒入三氯化铁(83克)和浓盐酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃搅拌30分钟。再用乙醚萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，残留物用硅胶作固定相、甲苯为流动相进行柱层析。得到的粗产品再用甲醇重结晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯58.5克(0.249克分子)，熔点，收率60.0％。第四步加氢制备3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺 将3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯27.0克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克钯-炭催化剂，在氢压3MPa下，60℃反应3小时。反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸出溶剂，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺48.0克(0.234克分子)，收率94.7％。第五步重氮化和溴化制备3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯 将3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺47.2克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升盐酸-水(1∶1)溶液中，搅拌成糊状。冷到0-5℃，在30分钟内滴加亚硝酸钠16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。将所得的重氮溶液慢慢加到溴化亚铜(0.275克分子)和147毫升氢溴酸(HBr)配成的溶液中，搅拌2小时，放置过夜。水蒸汽蒸馏，用甲苯萃取馏出液，油层依次用10％氢氧化钠水溶液，浓硫酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物在甲苯中重结晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯53.3克(0.198克分子)，收率86.2％。第六步乙酰化制备3-氰基-2,4二氯-5-氟苯乙酮 将3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯0.18克分子，镁粉0.198克分子，氯化亚铜0.216克分子和四氢呋喃216毫升在室温下搅拌引发后，立即快速冷却，使反应在-30±10℃下进行。TLC跟踪反应完全。再滴加溶于45毫升甲苯中的乙酰氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反应8小时。使反应温度升到室温，搅拌3小时，将物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％浓度)的150克碎冰中，搅拌5分钟。分出有机层，水层用甲苯萃取。合并有机层，依次用氯化钠水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物在乙醇中重结晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮0.148克分子，收率82.3％。mp94.3-96.0℃。
权利要求
1．式Ⅰ化合物(3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮)。
2．式Ⅰ化合物的制备方法 包括将下式化合物 与下式化合物反应CH3COX其中X选自卤原子。
3．根据权利要求2的方法，其中反应在Mg+CuY存在下进行，其中Y选自氯或溴原子。
4．根据权利要求2的方法，其中X为选自氯原子和溴原子。
5．根据权利要求4方法，其中X选自氯原子。
全文摘要
本发明提供了一种制备莫西羧酸新的中间体式(Ⅰ)化合物,3－氰基－2,4－二氯－5－氟苯乙酮及其制备方法,所述方法包括以乙酰化试剂和3－氰基－2,4－二氯－5－氟溴苯反应。
文档编号C07C253/00GK1310173SQ00103098
公开日2001年8月29日 申请日期2000年2月24日 优先权日2000年2月24日
发明者王允才, 陈荣业, 张玉良, 南海军, 赵成文, 于秉藩 申请人:大连绿源实业有限公司