专利名称：氨氯地平对映体的拆分的制作方法
技术领域：
本发明提供一个可行的拆分消旋氨氯地平的两个(R)-(+)-和(S)-(-)-对映体的方法，拆分用的手性试剂是酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
1.背景(S)-(-)-氨氯地平和它的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是有用的。(R)-(+)-氨氯地平也显示了治疗或防止动脉硬化的活性。
(S)-(-)-氨氯地平(R)-(+)-氨氯地平辉瑞公司(Pfizer)发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法(WO95/25722)，其光学纯度和收率都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。
本发明指出六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)是一种比DMSO还好的手性助剂，其光学纯度可达100％e.e.，并且收率也相当高。
2.发明本发明提供了一个可行的拆分消旋氨氯地平的的方法，拆分用的手性试剂是L-酒石酸或D-酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氨氯地平和酒石酸的摩尔比大约是1∶0.25，发生的沉淀是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-洒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。
用于沉淀物的分离方法有过滤，离心分离或移注。
沉淀物的进一步处理可以得到(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。
除去沉淀物后的母液可以用0.25当量相反极性的酒石酸(如首先用L-酒石酸，现在则用D-酒石酸)处理，相反极性的氨氯地平及其酒石酸和DMSO-d6配合物可生成沉淀。
拆分的溶剂是亚砜、酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、水、腈和烃。常见的溶剂是DMSO-d6、DMSO、丙酮、甲乙酮、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基丙撑脲、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙腈和甲苯。
其中使用的某一溶剂的最大数量是变化的，一个技术熟练的人能够确定这一适当的比例。但DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)。
用于酒石酸盐重结晶的溶剂是醇类，例如甲醇。
由氨氯地平的盐制备氨氯地平所用的碱类是金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐和酰胺盐。氢氧化钠是最方便的。
结晶的沉淀物组成分别是(S)-(-)-氨氯地平-半-洒石酸-单-DMSO-d6和(R)-(+)-氨氯地平-半-洒石酸-单-DMSO-d6配合物。
3.关于实施例在以下实施例中，样品的光学纯度由手性HPLC测定。用于分离的HPLC条件如下手性柱Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm，流速0.3ml/min，检测波长360nm，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液(20mM，PH7)/己氰＝80/20。样品溶于己氰/水＝50/50中，浓度为0.3mg/ml。
实施例1 由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物5g(R，S)-氨氯地平溶于22.9g的DMSO-d6中，然后加入含0.458g D-酒石酸(0.25摩尔当量)溶于22.9g的DMSO-d6溶液并同时搅拌，在一分钟内开始沉淀，室温下搅拌过夜。过滤后，再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.36g(理论收率的68％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(发现C 50.81％，H(D)7.09％，N 4.84％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的计算值C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.90％)，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
0.44g L-酒石酸(0.25摩尔当量)加入过滤液中，室温下搅拌过夜。过滤再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.0g(理论收率的55％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(发现C 50.67％，H(D)6.95％，N 4.90％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的计算值C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.93％，光学纯度99.5％d.e.(手性HPLC)。
实施例2 由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物制备(S)-(-)-氨氯地平5g(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液与56ml CH2Cl2一起搅拌40分钟。用水洗涤分离后的有机溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷并搅拌使其结晶。过滤后的固体经50℃真空过夜干燥得3.20g(理论收率的88％)(S)-(-)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(发现C 58.69％，H 6.09％，N 6.84％；C20H25N2O5Cl的计算值C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25-32.6°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.9％e.e.(手性HPLC)。
实施例3由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物制备(R)-(+)-氨氯地平5g(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液与56ml CH2Cl2一起搅拌40分钟。用水洗涤分离后的有机溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷并搅拌使其结晶。过滤后的固体经50℃真空过夜干燥得3.31g(理论收率的91％)(R)-(+)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(发现C 58.41％，H 6.05％，N6.62％；C20H25N2O5Cl的计算值C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25+32.6°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.5％e.e.(手性HPLC)。
实施例4 由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物用实施例1的方法，但DMSO-d6用混合溶剂代替，并且DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)。V溶剂/(VDMSO-d6+V溶剂)以百分比表示，(VDMSO-d6+V溶剂)/M＝4～18，其中V，体积，ml溶剂；M，质量，g氨氯地平。按实施例2-3处理配合物给出(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平表
*测试方法为手性HPLC。
实施例5苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平的制备5g(S)-(-)-氨氯地平置120ml水中，然后加入1.4g苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热至60℃。溶解后，停止搅拌并冷却至室温，结晶过夜。过滤后，再经20ml水洗涤，苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平在50℃下真空干燥过夜，得6.2g(理论收率的90％)，(发现C 54.85％，H 5.15％，N 5.58％；C20H25N2O5Cl的计算值C 54.72％，H 5.14％，N 5.34％)，[α]D25-24.9°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.9％e.e.(手性HPLC)。
权利要求
1.本发明是从一个混合物中分离出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-异构体的方法。在含有手性助剂六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)的有机溶剂中，异构体的混合物同拆分手性试剂L-或D-酒石酸反应，结合一个DMSO-d6的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐，或结合一个DMSO-d6的(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸盐而分别沉淀。
2.根据权利要求1，在这个方法所用的手性助剂是DMSO-d6。DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)
3.根据权利要求1，在这个方法所用的是可以使含DMSO-d6配合物发生沉淀的溶剂。
4.根据权利要求3，这些溶剂是水、亚砜类、酮类、醇类、醚类、胺类、脂类、氯化物、氰类或碳氢化合物。
5.根据上述任一权利要求，每摩尔氨氯地平应用L-或D-酒石酸大约0.25摩尔。
6.根据上述任一权利要求，沉淀的配合物是(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。
全文摘要
本发明提供一个可行的拆分消旋氨氯地平的两个(R)－(+)－和(S)－(－)－对映体的方法,拆分用的手性试剂是酒石酸,拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO－d
文档编号C07D211/90GK1267669SQ0010270
公开日2000年9月27日 申请日期2000年2月21日 优先权日2000年2月21日
发明者张喜田 申请人:张喜田