专利名称：2－(s)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成的制作方法
技术领域：
本发明属有机合成技术领域，特别是关于2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成方法。
2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸是一类非天然的手性α-氨基酸，该类氨基酸及其酯或具有不同生理活性或是合成具有生理活性的医药、农药中间体。如2-(S)-氨基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸是合成β-肾上腺素受体激动剂或多巴D2受体激动剂的重要的中间体。
1985年，J.B.Bajgrowicz等人在Tetrahedron,1985,41,1833页上报道了以L-丝氨酸类似物为原料，经Boc(叔丁氧羰基)，Bz(苯甲酰基)，cbz(苄氧羰基)等基团保护α-氨基，甲酯保护1位羧基，卤素(I,Br)或对甲基苯磺酰氧基活化4位C，然后与苯基铜锂在醚溶液中，于-60℃作用，得到了手性的氨基保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸甲酯。但该法反应条件苛刻，难于工业化生产。1992年F.W.Richard等人在J.Org.Chem.1992,57(12),3397页上报道了改用(Ph3P)2PdCl2代替苯基铜锂催化酰化、还原制得氨基酸。虽有一定的进步，但(Ph3P)2PdCl2仍然比较贵，且有毒。1991年，Athanassios Giannis和Thomas Henk在Libigs Ann.Chem.1991,789页上报道了以2位保护的氨基葡萄糖为原料经Wittig(维悌希)反应，催化氢化和氧化制得氮保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。但由于原料难得，加之Wittig反应条件要求苛刻，该法仍难于工业化。1998年，Richard F.W.Jackson等人在J.Org.Chem.1998,63,7875页上报道了以L-天门冬氨酸为原料，经Boc保护氨基，Bn(苄基)保护1位羧基，在DCC(二环己基碳化二亚胺)催化下，经NHS(氮羟基丁二酰亚胺)活化4位羧基，NaBH4(硼氢化钠)还原，在PPh3/I2(三苯基磷/碘)作用下，碘代4位羟基，再与Zn(锌)作用制得一个有机锌化合物，再在Pd2(dba)3(二苄叉丙酮钯)作用下，与碘代苯作用，制得氨基保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸酯。该法步骤繁琐，反应试剂不易得到，反应条件也苛刻，因而仍难用于工业化生产。1992年，E.J.Corey和John O.Link在J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906页上报道了由三氯甲基酮经不对称还原，叠氮化，氢解等一系列反应制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸。1993年，Marta Poch等人在Tetrahedron Lett.1993,34,7781页上报道了3-苯基环氧丙醇的区域选择性开环，氧化制备N-Boc保护的2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的方法。该法产品的光学纯度大于98％，收率尚可，方法设计也巧妙。但原料5-苯基-2-烯-1-醇难得，其他试剂也贵，无法大批量生产。1997年A.P.Nicos等在J.Am.Chem.Soc.1997,119,445页报道取代硼酸与乙醛酸和(S)-α-苯乙胺选择性缩合、氢解制得2-(S)-氨基-4-苯基丁酸，但原料也较昂贵。另外，酶法合成2-(S)-氨基-4-苯基丁酸也有报道(Joyce Z.Crich,etal.J.Org.Chem.1993,58,3252)。但目前酶法仍不够成熟。1998年Masahiko Yamada等人在Tetrahedron Lett.1998,38,9019页上报道了(S)-α-苯乙胺的Michael加成，立体选择合成2-(S)-氨基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸，仍使用了昂贵的(S)-α-苯乙胺，工业化前景不大。
本发明的目的是提供一种较为简便，选择性高、收率好、成本低、易于工业化的合成光学纯2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的通用方法。
本发明的目的是采用以下技术方案实现的以L-天门冬氨酸为手性源，经下述步骤
a)、与氯磷或氯硫化合物进行氨基保护和脱水成酐反应，制得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐(Ⅰ)；b)、用Ⅰ与苯或其它芳香族化合物进行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫兹)选择性酰化反应，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸盐酸盐(Ⅱ)；c)、由Ⅱ与醇或酚进行酯化反应，再经还原氢解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯盐酸盐(Ⅲ),Ⅲ再经水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；或d)、由Ⅱ经还原氢解，得到Ⅳ，再与醇或酚进行酯化反应，得到Ⅲ；上述方案中，取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基。其中取代基可以是烷基、烷氧基、羟基、卤素、巯基。
上述方案中，氨基保护和脱水成酐反应为以L-天门冬氨酸作为手性源，与0.32～4倍摩尔的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亚砜中的一种反应，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，在1-10mL/g-L-天门冬氨酸的四氢呋喃、二氧六环、乙酸酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、异丙醚中的一种或它们之间的混合物中进行反应，得到Ⅰ；Ⅰ与苯或其它与取代芳基对应的芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛等，苯或芳香化合物的用量为Ⅰ的0.8～5倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，选用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物为溶剂，溶剂用量为4-14mL/g-I。
Ⅱ与醇或酚进行酯化反应时，醇或酚为C1-C10的脂肪醇或酚，用量为3-25mL/g-Ⅱ，催化剂为酸的1～10倍重量的干燥氯化氢、氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸及阳离子交换树脂，反应温度为相应醇或氯化亚砜的回流温度，反应时间为2～24小时。
还原氢解时，用催化氢化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量为底物的0.1～10％，压力为0.1～1MPa，于15～60℃反应6～48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解；水解反应时，在1.5～3倍量的1～12N氢氧化钠或盐酸作用下，于15～100℃反应2～12小时。
本发明的特点在于以L-天门冬氨酸为手性源，使用常用且价廉的试剂，通过Friedel-Crafts选择性酰化反应，不需拆分，专一性地合成了2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯盐酸盐。本法方法简单通用，操作便捷，收率高，成本低，产品光学纯度大于或等于99％，化学纯度大于或等于98％，且易于工业化生产。
下面是
具体实施例方式
权利要求
1.2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于以L-天门冬氨酸作为手性源，经下述步骤合成制取a)、与氯磷或氯硫化合物进行氨基保护和脱水成酐反应，制得L-天门冬氨酸酸酐盐酸盐(Ⅰ)。b)、用Ⅰ与苯或其他芳香化合物进行Friedel-Crafts(弗瑞德-克拉夫兹)选择性酰化反应，得到2-(S)-氨基-4-氧代-4-苯基(取代芳基)丁酸盐酸盐(Ⅱ)；c)、由Ⅱ与醇或酚进行酯化反应，再经还原氢解，得到2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸酯盐酸盐(Ⅲ)，Ⅲ再经水解得2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)；或d)由Ⅱ经还原氢解得到Ⅳ，Ⅳ再与醇或酚进行酯化反应，得到Ⅲ；
2.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于所述取代芳基指的是取代的和未取代的苯基、萘基和呋喃基、噻吩基，其中取代基可以是烷基、烷氧基、羟基、卤素、巯基。
3.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于氨基保护和脱水成酐反应为以L-天门冬氨酸作为手性源，与0.32～4倍摩尔的五氯化磷、三氯化磷、氧氯化磷、氯化亚砜中的一种反应，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，在1-10mL/g-L-天门冬氨酸的四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸丁酯、异丙醚中的一种或它们之间的混合物中进行反应，得到Ⅰ。
4.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于Ⅰ与苯或其他与取代芳基对应的芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为Ⅰ的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)如无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛，苯或其他芳香化合物的用量为Ⅰ的0.8～5倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为2～48小时，选用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物作溶剂，溶剂用量为4-14mL/g-Ⅰ。
5.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于Ⅱ与醇或酚进行酯化反应时，醇或酚为C1-C10的脂肪醇或酚，用量为3-25mL/g-Ⅱ，催化剂为酸的1～10倍重量的干燥氯化氢、氯化亚砜、浓硫酸、对甲苯磺酸及阳离子交换树脂，反应温度为相应醇或氯化亚砜的回流温度，反应时间为2～24小时。
6.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于还原氢解时，用催化氢化，如Ni-H2、5％或10％Pd/C-H2，用量为底物的0.1～10％，压力为0.1～1MPa，于15～60℃反应6～48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解。
7.根据权利要求1所述的2-(S)-氨基-4-苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成，其特征在于水解反应时，在1.5～3倍量的1～12N氢氧化钠或盐酸作用下，于15～100℃反应2～12小时。
全文摘要
本发明是关于光学纯2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸及其酯(盐酸盐)的合成方法。是以L－天门冬氨酸为原料,经氨基保护脱水和付氏反应得2－氨基－4－氧代－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅱ),Ⅱ经酯化、还原氢解和脱保护得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸酯(Ⅲ)。Ⅲ水解得2－(S)－氨基－4－苯基(取代芳基)丁酸(Ⅳ)。或者Ⅱ经还原氢解和脱保护得Ⅳ,Ⅳ经酯化得其酯Ⅲ。其中,如需以盐的形式存在时,可不必脱保护。本发明的制备方法通用简便、成本低廉,适于工业化生产。
文档编号C07C227/14GK1325843SQ00112970
公开日2001年12月12日 申请日期2000年5月29日 优先权日2000年5月29日
发明者宓爱巧, 林文清, 何 泽, 张海乐, 蒋耀忠 申请人:中国科学院成都有机化学研究所