专利名称：2－氨基二羧酸1－酰胺苄脂的制备方法
技术领域：
本发明提供了一种制备2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的新方法。属多肽合成领域。
目前制备2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的方法是是先将ASP(OBZL)和Z-Cl反应生成Z-ASP(OBZL)，然后将Z-ASP(OBZL)和N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酯在酯类溶剂中反应30min后加氨水生成Z-ASP(OBZL)-NH2，之后再将Z-ASP(OBZL)-NH2放入醇类溶剂中，加适量Pd／c催化剂，通氢气两天制得ASP-NH2，最后将ASP-NH2在苯甲醇中加浓H2SO4催化生成产品ASP(OBZL)-NH2。这种先将其制成N-保护的或2-羧基保护或同时保护的氨基酸衍生物及其活泼中间体，然后酰胺化，再脱除保护基，最后制得2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的常规方法的缺点是工艺路线长、总收率低，所耗试剂N-甲基吗啡啉较昂贵，成本高。
本发明的目的是克服目前这种常规制备方法的上述不足，提供一种工艺简单、易操作、收率高的2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的制备方法。
本发明的2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的制备方法包括以下步骤(1)将ASP(OBZL)与(COCl2)3在醚类溶剂中、50～70℃温度条件下混合反应，得到一个五环的N-羧基内酸酐中间体(2)，将此中间体ASP(OBZL)-NCA与氨水充分反应，经浓缩、抽提、结晶既得本产品。本方法将ASP(OBZL)与六氯碳酸二甲酯〔(COCl2)3〕反应，由ASP(OBZL)的α-羧基和α-氨基在 键结，形成一个五环的中间体ASP(OBZL)-NCA，此中间体与氨水充分反应脱去CO2既获得2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯〔ASP(OBZL)-NH2〕。对此产品进一步进行分离、纯化处理，既可获得不同品质的2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯。所用的溶剂可为二氧六环，四氢呋喃等同类产品，从经济角度考虑，以采用价廉的四氢呋喃为宜。
本发明的优点是工艺简单，步骤少、易操作，周期仅为原有方法的1／10左右；总收率可较原有方法提高一倍左右；试剂价廉、用量小，且可回收反复使用，总成本较原来方法较原来方法可下降2／3以下。作为多肽合成中必不可少的原料而言，其制备成本的大幅降低有利于多肽类合成产业的发展。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。
在装有搅拌器、回流管、干燥管的三口瓶中，加入ASP(OBZL)、四氢呋喃，搅拌、升温至60℃，均量分批加入六氯碳酸二甲酯，保温反应1小时获得中间体ASP(OBZL)-NCA，取出该中间体放入制冷设备中冷冻2小时，使所得中间体温度达0-5℃，在剧烈搅拌下加入氨水充分反应，之后用浓盐酸调PH至中性，减压真空浓缩、乙醇抽提，弃不溶物结晶既得产品。从实验结果看，在用ASP(OBZL)223g、四氢呋喃2000ml、六氯碳酸二甲酯297g的用量情况下，可得产品100g。其总收率达40％。
权利要求
1.2-氨基二羧酸1-酰胺苄酯的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤(1)，将ASP(OBZL)与(COCl2)3在醚类溶剂中、50-70℃温度条件下混合反应，得到一个五环的N-羧基内酸酐中间体(2)，将此中间体ASP(OBZL)-NCA与氨水充分反应经浓缩、抽提、结晶即得到本产品；。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明了提供一种制备2－氨基二羧酸1－酰胺苄酯的新方法。属多肽合成领域。所述的制备方法包括以下步骤:(1),将ASP(OBZL)与(COCl
文档编号C07K5/06GK1289779SQ0011307
公开日2001年4月4日 申请日期2000年6月29日 优先权日2000年6月29日
发明者张国林, 赵平, 杨毅刚, 唐成建, 叶丁, 白学山, 谢海 申请人:成都三高生化有限公司