专利名称：N,n－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)环丁基]－3－甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法。
关于2098602号英国专利中所涉及的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐，现已发现是一种在如治疗肥胖症、糖尿病性肥胖、降低脂质水平、降低尿酸水平、治疗脑功能障碍、治疗帕金森氏症等许多医疗领域中都具有治疗用途的药用化合物。由于该盐酸盐自身所具有的吸湿性对其在制药过程中的使用带来了明显的不利影响。为此，CN 86108547A号中国专利公开说明书中描述了一种用于制备该N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物(以下简称“一水合物”)的方法，以该易吸湿的盐酸盐为原料，使其与包括水或含水的介质接触，经水合作用而成为非吸湿性的一水合物产物。据该文献记载，作为其原料使用的该盐酸盐化合物，仍是根据2098602号英国专利说明书的方法制备得到，即对该盐酸盐的直接前体化合物N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐经过包括碱化、萃取、脱水、蒸馏、溶解成盐、浓缩、析晶、滤洗、干燥等若干步骤制备而成，然后再由其所描述的水合作用过程转变为该盐酸盐的一水合物。从其所称的英国专利说明书中的该N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐开始，到最终制备得到所需的一水合物产物，这一过程显然是过于冗长曲折，至少从经济角度上讲是不能令人满意的。
鉴于此，本发明的目的是提供一种N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物更为简捷的制备方法。
本发明所称的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法，是将作为上述盐酸盐的前体化合物N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐置于含有氯离子的水溶液中经一步反应过程直接制得。
本发明方法中所说的含有氯离子的水溶液可以为各种水溶性的碱金属氯化物或碱土金属氯化物的水溶液。较好的方法是用氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或氯化钡等常见的碱金属或碱土金属中至少一种的饱和水溶液。采用此种水溶性的碱金属或碱土金属氯化物水溶液的方式处理N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐时，是使该甲酸盐在水溶液中通过一步盐—盐置换反应后，即可直接转化得到上述的一水合物产物。
除上述采用水溶性的碱金属氯化物或碱土金属氯化物的水溶液外，本发明方法中所说的合有氯离子的水溶液还可以为盐酸或含有盐酸的水溶液。其中所说的含有盐酸的水溶液可以是盐酸的稀释水溶液，也可以为盐酸与水溶性有机溶剂的混合溶液，如盐酸与乙酸乙酯、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸甲酯等常用的水溶性有机溶剂的混合溶液。采用此种方式处理N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐，是使该甲酸盐在水溶液中通过一步盐—酸置换反应，同样也能直接转化得到上述的一水合物产物。
除上述所说的含有氯离子的水溶液外，对于其它反应或处理的条件并无过多的要求或限制。
由此不难理解，本发明方法通过对N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐化合物用含有氯离子的水溶液进行处理，经一步简单的盐—盐置换或盐—酸置换过程，即可直接得到上述的一水合物产物，而无需再如上述文献那样，使该甲酸盐前体化合物先经碱化、萃取、脱水、蒸馏、溶解成盐、浓缩、析晶、滤洗、干燥等诸多操作过程制成盐酸盐后，再经水合过程转化为该一水合物，使操作工序和工艺过程显著缩短、简化，也大大节省了原料。经实际检测，用本发明方法制备得到的该一水合物与按上述文献方法制备得到的一水合物具有同等的质量。
以下介绍的是作为对本发明上述内容作进一步详细说明的实施例。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。各例中所使用的原料均为按James E.Jeffery等人在“J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996”(p2583-9)中所描述的方法制备得到将1-(4-氯苯基)-环丁基甲腈35克经格氏反应、还原胺化和甲基化三步反应后，得到呈难于形成结晶的油状化合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐。
实施例1将上述原料溶于50毫升乙酸乙酯后，滤清，于0℃-10℃加入过量的氯化钠饱和水溶液搅拌，至析出结晶，冷却，过滤并水洗结晶，60℃恒温干燥，得到所需的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物产物34克。熔点为192℃-195℃。
实施例2将上述原料溶于50毫升乙酸乙酯后，滤清，于室温下加入过量的氯化钾饱和水溶液振摇，至析出结晶，冷却，过滤并水洗结晶，60℃恒温干燥，得到上述的一水合物产物26克。熔点191℃-195℃。
实施例3将上述原料溶于50毫升乙酸乙酯后，滤清，于40℃-45℃加入过量的氯化铵饱和水溶液搅拌，至析出结晶，冷却，过滤并水洗结晶，60℃恒温干燥，得到上述的一水合物产物26克。熔点189℃-193℃。
实施例4将上述原料溶于50毫升乙酸乙酯后，滤清，于50℃-60℃加入过量的氯化钙饱和水溶液搅拌，至析出结晶，冷却，过滤并水洗结晶，60℃恒温干燥，得到上述的一水合物产物25克。熔点191℃-195℃。
实施例5将上述原料溶于50毫升乙酸乙酯后，滤清，于60℃-70℃加入氯化镁饱和水溶液搅拌，稍冷，置分液漏斗中，分出有机层静置，析出结晶，冷却，过滤并水洗结晶，60℃恒温干燥，得到上述的一水合物产物28克。熔点190℃-193℃。
实施例6-10将上述原料分别溶于下列的溶剂中。滤清，常温搅拌下缓慢滴加浓盐酸或稀盐酸至溶液pH3-4，冷却析出结晶，用水滤洗结晶，60℃恒温干燥，得到上述的一水合物产物，并测熔点。
实施例 溶 剂 一水合物产物的熔点(℃)实施例6乙酸乙酯192-195.5实施例7乙醇194-195.5实施例8丙酮192-195实施例9四氢呋喃193.5-196实施例10 乙酸甲酯191-194上述各例所得到的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物产物均能通过满意的红外光谱鉴别和含水量的分析鉴定。
权利要求
1.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法，其特征在于将N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺甲酸盐置于含有氯离子的水溶液中制得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的含有氯离子的水溶液为水溶性的碱金属氯化物或碱土金属氯化物的水溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的含有氯离子的水溶液为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁或氯化钡中至少一种的饱和水溶液。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的含有氯离子的水溶液为盐酸或含有盐酸的水溶液。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所说的含有盐酸的水溶液为盐酸与水溶性有机溶剂的混合溶液。
全文摘要
本发明涉及的是N,N－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)环丁基]－3－甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法,其特征在于将N,N－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)环丁基]－3－甲基丁胺甲酸盐置于含有氯离子的水溶液中制得。
文档编号C07C209/00GK1274714SQ0011286
公开日2000年11月29日 申请日期2000年4月20日 优先权日2000年4月20日
发明者傅洁民, 贾春荣, 诸葛明, 白礼西, 秦少容 申请人:重庆医药工业研究院, 太极集团有限公司