专利名称：一种α、ω、δ－三苄氧羰基精氨酸的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及多肽领域中生产α．ω．δ-三苄氧羰基精氨酸的制备方法。
目前生产α．ω．δ-三苄氧羰基精氨酸(以下简称为“Z-Arg(Z)2)的方法是，先用Arg和Z-Cl生成Z-Arg-ONa再酸化生Z-Arg；再用此Z-Arg同Z-Cl反应获得含有Z-Arg(Z)2-ONa和Z-Arg(Z)-ONa的混合物，然后再经繁杂的工艺去除Z-Arg(Z)-ONa得到Z-Arg(Z)2-ONa再将Z-Arg(Z)2-ONa进行复杂后处理才得产品Z-Arg(Z)2(见《多肽合成》、P62、1985科学出版社出版)。它的缺点是工艺步骤长，付产物Z-Arg(Z)-ONa去除过程十分困难，耗材多、成本高、且收率低。
本发明的目的旨在克服现有工艺的上述缺点，提供一种工艺步骤少、易操作、成本α．ω．δ-三苄氧羰基精氨酸的制做工艺。
本发明的目的是通过以下步骤实现的(1)取摩尔比为1的Arg溶于摩尔比为5～6的NaOH溶液中充分搅拌溶解，在-5～5℃温度条件下边搅拌同时加入摩尔比为4～5的Z-Cl和高pH值的摩尔比为2～3的NaOH，继续剧烈搅拌15～25min至完全反应，获得一不溶物Z-Arg(Z)2-ONa沉淀出来；(2)将该不溶物Z-Arg(Z)2-ONa过滤出，用乙醚洗；(3)再将洗毕后的Z-Arg(Z)2-ONa悬浮于乙醚中，在快速搅拌下用低浓度的H2SO4液进行酸化中和反应，生成一溶于乙醚层中的Z-Arg(Z)2与少量油状物的混合体；(4)收集上述混合体中的乙醚层，用稀H2SO4液浸冲该乙醚层后再用水洗至中性；(5)将上步所得的中性乙醚层用无水中性干燥剂进行干燥处理后再将其进行低压浓缩和结晶处理，最后将所得结晶体真空干燥即得产品。
本发明通过控制Z-Cl和NaOH的有效配比、严格控制Z-Cl和NaOH与Arg反应的温度和时间使之生成Z-Arg(Z)2-NOa而沉淀出来，置于乙醚层中严格酸化处理使之生成溶于乙醚层中的Z-Arg(Z)2，再经简单的后继处理既可获得产品。
本发明的优点是工艺步骤较少，所用溶剂、试剂量少、易操作、成本低，实践证明其收率可提高十个百分点。
下面是本发明的实施例。
在配有机械搅拌器，温度计和冰浴的三口瓶中，加入摩尔比为1的Arg溶于摩尔比为5．5的NaOH溶液中，搅拌，待完全溶解后，在0℃左右同时加入摩尔比为4．5的Z-Cl和摩尔比为2．5的NaOH溶液，再剧烈搅拌2Omin使之充分反应得一不溶物Z-Arg(Z)2-NOa沉淀出，过滤出该沉淀物，用乙醚洗，洗毕后将其悬浮于乙醚中，在快速搅拌下用2％低浓度的H2SO4液进行酸化中和反应，生成Z-Arg(Z)2和少量油状物的混合体，Z-Arg(Z)2是溶于乙醚层中的，收集该乙醚层，用0．2％的稀H2SO4液浸冲，再水洗至pH=7，最后用无水NaSO2干燥，2小时后将其低压浓缩，放入制冷设备中结晶，真空干燥所得结晶体既得产品Z-Arg(Z)2。在本实施例中，取Arg174克、溶于550毫升1当量的NaOH溶液中，与4当量的Z-Cl反应，得产品264克、收率达45．8％。
上述实施的NaOH也可换为KOH。无水中性干燥剂也可选用MgSO4。
权利要求
1.一种α．ω．δ-三苄氧羰基精氨酸的制备工艺，其特征是所述的制备工艺包括以下步骤(1)取摩尔比为1的Arg溶于摩尔比为5～6的NaOH溶液中充分搅拌溶解，在-5～5℃温度条件下边搅拌边同时加入摩尔比为4～5的Z-Cl和高pH值的摩尔比为2～3的NaOH，继续剧烈搅拌15～25min至完全反应，获得一不溶物Z-Arg(Z)2-ONa沉淀出来；(2)将该不溶物Z-Arg(Z)2-ONa过滤出，用乙醚洗；(3)再将洗毕后的Z-Arg(Z)2-ONa悬浮于乙醚中，在快速搅拌下用低浓度的H2SO4液进行酸化中和反应，生成一溶于乙醚层中的Z-Arg(Z)2与少量油状物的混合体；(4)收集上述混合体中的乙醚层，用稀H2SO4液浸冲该乙醚层后再用水洗至中性；(5)将上步所得的中性乙醚层用无水中性干燥剂进行干燥处理后再将其进行低压浓缩和结晶处理，最后将所得结晶体真空干燥即得产品。
全文摘要
本发明提供了一种α,ω,δ－三苄氧羰基精氨酸的制备工艺,以控制Z－Cl和NaOH的有效配比和严格控制Z－Cl和NaOH与Arg反应的温度和时间,使之生成Z－Arg(Z)
文档编号C07K5/00GK1282731SQ0011307
公开日2001年2月7日 申请日期2000年6月29日 优先权日2000年6月29日
发明者张国林, 赵平, 杨毅刚, 唐成建, 叶丁, 白学山, 谢海 申请人:成都三高生化有限公司