羟基二十碳四烯酸类似物及其用于治疗干眼病的方法

专利名称：羟基二十碳四烯酸类似物及其用于治疗干眼病的方法
技术领域：
本发明涉及含有羟基二十碳四烯酸类似物的组合物及其用于治疗干眼病(dry eye)的方法。
本发明背景干眼病，在类属上还称为干燥性角结膜炎，是每年困扰数百万美国人的常见眼科疾病(Schein等人，干眼病在老年人中的流行，American J.Ophthalmology，124723-738，(1997))。这种情况由于生育能力终止后激素的变化在绝经后女性中特别普遍。干眼病可以不同的严重程度侵害个人。在轻度的情况下，病人会有烧灼感，干燥感，以及如经常由在眼睑和眼表面之间的小物体附着引起的持续刺激。在严重的情况下，视力可以显著被损害。其它疾病，如干燥综合症和瘢痕性类天疱疮表现出干眼病并发症。
虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the Nation EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。已经确定，四种现象据信可以单独或联合导致干眼病状况a)眼泪产生减少或眼泪蒸发增加；b)结膜杯状细胞密度降低；c)角膜表皮细胞脱落增加；和d)角膜-泪界面失稳定(Gilbard，干眼病药理方法，效果和进展，The CLAO Journal，22141-145(1996))。另一主要问题是由结膜细胞和/或角膜上皮细胞产生的粘蛋白减少，粘蛋白的作用是保护和润滑眼表面(Gipson和Inatomi，Mucingenes expressed by ocular surface epithelium.Progress in Retinal and EyeResearch，1681-98(1997))。
医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。另一方法是使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。
眼泪替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。这些治疗方法的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)和5,294,607(Glonek等人)中。
在干眼病治疗中涉及使用眼插件的美国专利包括3,991,759(Urquhart)。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。
另一最新方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。美国专利4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途。
除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。
虽然这些方法已经获得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。
眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和时常给予人工眼泪。
鉴于前面所述，明显需要能够减轻症状以及治疗干眼病的潜在身体和生理缺陷，以及对于给药来说既方便又价廉的干眼病的有效治疗方法。
粘蛋白是用葡糖胺基结构部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白为上皮细胞，尤其粘膜上皮细胞提供了保护和润滑作用。已经表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼结膜上皮的表面上排出(Greiner等人，在接触透镜配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡，Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846页(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the AnaestheticConjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source，British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842页(1981))。已经发现和克隆了存在于顶端和近顶端角膜上皮的许多人来源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal andconjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the ApicalSurface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第36期，第2期，第337-344页(1995))。最近，Watanabe发现了由人眼的角膜顶端和近顶端细胞以及结膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人，IOVS，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。这些粘蛋白提供了润滑作用，并另外吸引和保持用于润滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物质。
在包括肺气道通道的人体其它部分，和更尤其来自散布在气管/支气管上皮细胞之间的杯状细胞也产生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代谢产物已经表明可刺激这些细胞中的粘蛋白产生。Yanni报道了用羟基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergyand Applied Immunology，第90卷，第307-309页(1989))。类似地，Marom报道了用HETE衍生物在人肺中产生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease，Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127页(1983))。然而，在现有技术中，从未曾有人建议使用HETE衍生物来刺激眼组织中的粘蛋白产生，以作为干眼病的治疗方法。
如上所述，普通干眼病治疗方法包括每日给予眼睛几次人工眼泪。宣称用于增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的其它药剂包括血管活性肠肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom coniunctival goblet cells.Experimental Eye Research，6327-34，(1996))，金合欢乙酸香叶醇酯(Nakmura等人，Gefarnate stimulatessecretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro andprotects corneal epithelium from desiccation in vivo，Exnerimental EyeResearch，65569-574(1997))，脂质体(U.S.专利No.4,818,537)，雄激素(美国专利5,620,921)，促黑激素(美国专利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制剂(美国专利4,753,945)，和视黄醛衍生物(美国专利5,455,265)。然而，这些化合物或治疗方法中的许多缺乏特异性，效力和效能，这些试剂没有一个已经上市作为用于治疗干眼病和相关眼表面疾病的治疗有效产物。跟本发明尤其相关的是所要求的羟基二十碳四烯酸衍生物用于治疗干眼病的用途(美国专利5,696,166)。因此，对于治疗干眼病和相关疾病的有效疗法仍然存在着需求。
其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；OR4包括游离或官能化改性羟基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
本发明的所有这些化合物据信是新型的，除了化合物1以外(参看以下实施例1)，它被确定为人血中的花生四烯酸代谢产物[Evans和Sprecher，Prostaglandins，29431(1985)]。
使I的化合物还可以作为甘油基酯或者神经鞘磷脂酰胺引入到磷脂中。式I化合物的磷脂神经鞘磷脂酰胺一般包括由其碳1羧酸酯酰胺化至神经鞘磷脂骨架的氨基上的式I化合物。磷脂式I酯包括各种磷脂。式I化合物的磷脂酯一般包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂甘油骨架的sn-1或sn-2位醇或者二者之上的式I化合物。如果甘油酯类的sn-1或sn-2位不含有式I化合物的酯，那么甘油骨架的这些碳位将包括连接于取代或未取代的C12-30烷基或链烯基(含一个或多个双键的链烯基)；烷基(环烷基)烷基；烷基(环烷基)；烷基(杂芳基)；烷基(杂芳基)烷基；或烷基-M-Q的亚甲基，醚或酯结构部分；其中取代基是烷基，卤素，羟基，或官能化改性羟基；M是O或S；和Q是H，烷基，烷基(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，烷基(杂芳基)或烷基(杂芳基)烷基。然而，甘油骨架的sn-1或sn-2位醇的至少一个必须与式I的化合物通过后者的碳1羧酸酯形成酯。优选的磷脂-式I)酯将是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇类。最优选的磷脂-式I酯将包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的sn-2位的醇上的式I化合物。磷脂-式I酯和神经鞘磷脂酰胺可以使用本领域中已知的各种磷脂合成方法来合成；例如参阅Tsai等人，Biochemistry，第27卷，第4619页(1988)；和Dennis等人，Biochemistry，第32卷，第10185页(1993)。
标题化合物的单一对映体以及它们的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明范围内。单一对映体能够从适当的对映体纯或富含对映体的起始原料通过如下所述那些的手段来对映选择性合成。另外，它们可以从外消旋/非外消旋或非手性起始原料来进行对映选择性合成。(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press Publishers纽约，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers阿姆斯特丹，1996)。它们还可以通过许多已知方法，例如通过用手性HPLC纯化样品(A Practical Guideto Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH Publishers纽约，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；EllisHorwood Ltd.Publishers，1989)，或者通过用酶对映选择性水解羧酸酯样品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1页(1989))来从外消旋和非外消旋混合物中分离。本领域熟练技术人员清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通过几种方式获得，不带限制地包括非对映选择性合成，部分拆分，乃至混合具有不同对映体比率的样品。在附带权利要求书的范围内，可以从这些细节做出变更，而不偏离本发明的原则和不牺牲其优点。还包括在本发明范围内的是基本不含它们各自的对映体的单一异构体。
这里所使用的术语“可药用盐”和“可药用酯”分别指适于通过任何常用方法治疗给药于病人而没有明显有害健康后果的任何盐或酯；和“可眼用盐”和“可眼用酯”分别指适于眼部应用，即无毒和无刺激性的任何可药用盐或酯。
术语“游离羟基”是指OH。术语“官能化改性羟基”是指已经被官能化形成以下物质的OH醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；或者碳酸酯，其中芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基氧基-、环烯基氧基-、杂环烯基氧基-、或炔基氧基-羰基取代了氢。优选的结构部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语“游离氨基”是指NH2。术语“官能化改性氨基”是指已经被官能化形成以下基团的NH2芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，炔基-，或羟基-氨基，其中适当的基团取代一个氢；和芳基-，杂芳基-，烷基-，环烷基-，杂环烷基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-或炔基-氨基，其中适宜基团取代一个或两个氢；酰胺，其中酰基取代一个氢原子；氨基甲酸酯，其中芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，或炔基-羰基取代一个氢；或脲，其中氨基羰基取代一个氢。这些取代方式的结合，例如，其中一个氢被烷基取代和另一个氢被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能化改性氨基的定义下，并且包括在本发明的范围内。优选的结构部分包括NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，NHC(O)CH3，NHOH，和NH(OCH3)。
术语“游离硫醇基团”是指SH。术语“官能化改性硫醇基团”是指已经被官能化形成以下基团的SH硫醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；或硫酯，其中酰基取代了氢。优选的结构部分包括SH，SC(O)CH3，SCH3，SC2H5，SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
术语“酰基”表示用具有连接于氧原子的双键和连接于另一碳原子的单键的碳原子连接的基团。
术语“烷基”包括饱和的和具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基中可以插入一个或多个杂原子，如氧、氮或硫，还可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括连接成一个或多个环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，环可以是稠合或分立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S或N的环烷基环，并且可以是稠合或孤立的。环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基，四氢呋喃基，哌嗪基和四氢吡喃基。
术语“链烯基”包括具有1-15个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，该链中可任选插入一个或多个杂原子。链中的氢可以被其它基团，如卤素所取代。优选的直链或支化链烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括连接成含碳-碳双键的一个或多个非芳族环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，所述环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环烯基”是指在环中含有一个或多个杂原子如O、N或S的环烯基环，并且能够是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的杂环烯基包括吡咯烷基、二氢吡喃基和二氢呋喃基。
术语“羰基”表示双键连接于氧原子的碳原子，其中该碳原子具有两个游离价键。
术语“氨基羰基”表示由其氮原子键接于羰基的碳原子的游离或官能化改性氨基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指呈芳香性的碳基环。环可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。环中的氢可以被其它基团，如低级烷基、卤素、游离或官能化羟基、三卤代甲基等取代。优选的芳基包括苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-氯苯基和4-氟苯基。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S和N的芳族烃环。杂芳基环可以是孤立的，具有5-6个环原子，或稠合的，具有8-10个原子。杂芳基环的氢或具有开放价键的杂原子可以被其它基团，如低级烷基或卤素所取代。杂芳基的实例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氢喹啉，二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“芳氧基”，“杂芳氧基”，“烷氧基”，“环烷氧基”，“杂环烷氧基”，“链烯氧基”，“环烯氧基”，“杂环烯氧基”和“炔氧基”表示通过氧连接基连接的芳基，杂芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂环烯基，或炔基。
术语“烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”，“杂芳氧基羰基”，“环烷氧基羰基”，“杂环烷氧基羰基”，“链烯氧基羰基”，“环烯基氧基羰基”，“杂环烯基氧基羰基”和“炔氧基羰基”表示由其氧原子键接于羰基的碳的烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，链烯氧基，环烯氧基，杂环烯氧基，或者炔氧基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
本发明的优选化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或顺式-CH＝CH；K是顺式-CH＝CH；和Y是 或 本发明的其它优选的化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；
Y是 或 本发明的还优选的其它化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是顺式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或 属于尤其优选的前述化合物的是制备方法在以下实施例1-9中详细描述的那些。
实施例11的合成 化合物11，6-己二醇(10)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在咪唑和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用0.9当量的叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)处理，获得了单甲硅烷基醚11，在催化量的过钌酸四正丙基铵(TPAP)的存在下用化学计量的N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)氧化，以提供醛12。使用CBr4和PPh3将12进行二溴烯化获得13。用两步将13转化为烯炔醇15首先，在催化量的Pd(PPh3)4的存在下，将13用1当量的Bu3SnH在甲苯中处理，获得相应的顺式-乙烯基溴，随后添加CuI，HNEt2，和手性纯对映体炔丙醇[关于14的制备，参阅Midland等人，Tetrahedron，401371(1984)，该文献在这里以这种参照引入]。15用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2]还原获得了二烯16，它再用3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)和催化量的对甲苯磺酸一水合物(TsOH)处理，获得了醚17。17用氟化四正丁基铵(TBAF)脱甲硅基化获得了醇18。它再用TPAP/NMO氧化以提供醛19。19与Ph3P(CH2)4CO2HBr在KOBut的存在下缩合，随后所得烯酸在温甲醇中用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)处理，获得了1。
实施例22α和2β的制备 化合物2α和2β(2Z)-2-丁烯-1，4-二醇(20)用TBDPSCl单甲硅烷基化，得到了甲硅烷基醚21，它再与二碘甲烷和二乙基锌反应以获得环丙烷22。依次与甲磺酰氯和NaCN反应，获得腈23。23在低温下用氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原，以及中间体亚胺用乙酸水溶液水解以获得醛24。24与CBr4和PPh3缩合，获得了二溴烯烃25。使用化学计量的Bu3SnH和催化Pd(PPh3)4将25进行单还原，获得了中间体Z-乙烯基溴，它在同一反应罐中与1-辛炔-3-醇(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI商购)在CuI和二乙胺的存在下反应，以获得烯炔27。27用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠还原，获得了Z，E-二烯基醇28，再使用DHP和TsOH将它转化为THP醚29。29用TBAF脱甲硅基化获得了醇30，再依次用甲磺酰氯和NaCN处理以提供氰化物31。通过在-78℃下用DIBAL-H还原，随后在0℃用乙酸水溶液水解所得金属烯胺，使其转化成醛32。在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行Wittig缩合，随后所得烯酸用在MeOH中的PPTS脱保护，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后获得了2α和2β。
实施例33α和3β的制备 化合物3α和3β反式-β-氢化己二烯二酸(33)用二乙基锌和二碘甲烷处理获得了环戊烷34，再用LiAlH4还原成二醇35。用TBDSCl进行单甲硅烷基化获得了甲硅烷基醚36，再使用TPAP/NMO氧化成醛37。37与CBr4和PPh3的反应获得了二溴烯烃38，再于催化Pd(PPh3)4的存在下使用化学计量的Bu3SnH将其转化为Z-乙烯基溴39。在CuI，Pd(PPh3)2Cl2和HNEt2的存在下39与1-辛炔-3-醇进行Sonogishira偶联以获得烯炔40，再用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2]还原成相应的E-烯丙基醇41。41用DHP和TsOH处理获得了THP醚42，再用TBAF和THF去甲硅基化，得到醇43。使用TPAP/NMO将43氧化成醛44。该醛在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br反应，中间体烯酸用在MeOH中的PPTS脱保护，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后获得了目标物3α和3β。
实施例44的合成 化合物4醇15通过用DHP和TsOH处理以它的THP醚45来保护。45在THF中用TBAF去甲硅基化获得醇46，再用TPAP和NMO氧化成醛47。在KOBut的存在下47与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行Wittig反应获得了中间体烯酸，再使用PPTS在MeOH中去保护，获得4。
实施例55α和5β的制备
化合物5α和5β烯醇27用DHP和TsOH处理获得了THP醚48，再使用TBAF在THF中去甲硅基化以获得醇49。49先后用甲磺酰氯和NaCN依次处理，得到了腈50，再通过在-78℃下与DIBAL-H和在0℃下与乙酸反应来还原成醛51。在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行Wittig缩合，随后中间体烯酸用在MeOH中的PPTS处理，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后获得了5α和5β。
实施例66的合成 化合物6α和6β烯醇40用DHP和TsOH处理获得了THP醚52，再使用TBAF在THF中去甲硅基化以获得醇53。53用TPAP和NMO氧化获得了醛54，它与Ph3P(CH2)4CO2H Br/KOBut进行Wittig缩合，和在MeOH中用PPTS去保护，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后获得化合物6α和6β。
实施例7 7的合成化合物7二溴烯烃13用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺处理获得了炔醛55，再于NEt3和LiCl的存在下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯缩合以获得烯酮56。56通过用NaBH4和CeCl3处理还原成15S-醇57，随后使用具有手性固定相的HPLC分离所得外消旋混合物。57用DHP和TsOH处理获得THP醚58，再用在THF中的TBAF去甲硅基化以获得醇59。59用TPAP和NMO氧化获得了醛60。60在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br处理，随后在MeOH中用PPTS处理，获得了7。
实施例8 化合物8α和8β二溴烯烃25用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺处理获得了炔醛61，再于NEt3和LiCl的存在下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯缩合以获得烯酮62。62通过用NaBH4和CeCl3处理还原成15R，S-醇63。63用DHP和TsOH处理获得THP醚64，再在THF中用TBAF去甲硅基化以获得醇65。65先后用甲磺酰氯和NaCN处理获得腈66。66通过用DIBAL-H在-78℃下还原和随后用乙酸在0℃水解来转化成醛67。67在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br处理，随后在MeOH中用PPTS处理，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后，获得了目的物8α和8β。
实施例99α和9β的制备 化合物9α和9β二溴烯烃38用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺处理获得了炔醛68，再于NEt3和LiCl的存在下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯缩合以获得烯酮69。69通过用NaBH4和CeCl3处理还原成15R，S-醇70。70用DHP和TsOH处理获得THP醚71，再在THF中用TBAF去甲硅基化以获得醇72。72先后用甲磺酰氯和NaCN处理获得腈73。73通过用DIBAL-H在-78℃下还原和随后用乙酸在0℃水解来转化成醛74。74在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br处理，随后在MeOH中用PPTS处理，在使用硅胶色谱法分离两种C-15非对映体之后，获得了化合物9α和9β。
实施例1075和76的制备
化合物75和76商购二氢吡喃酮82用氢化二异丁基铵(DIBAL-H)还原获得乳醇83，再用CH2I2/Et2Zn进行环丙烷化以提供84。84与Ph3P＝CHCO2CH3缩合以提供烯酸盐85，再使用铑/氧化铝催化剂在1个大气压的氢下还原以获得86。86通过用DIBAL-H还原转化成醛87。87与Ph3P(CH2)4CO2H Br在叔丁醇钾(KOBut)的存在下缩合，随后中间体酸用重氮甲烷处理，提供了烯烃88。使用催化过钌酸四正丙基铵(TPAP)和化学计量的N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)氧化88，获得醛89，再于NEt3和LiCl的存在下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯缩合以获得烯酮90。90在CeCl3的存在下用NaBH4处理获得了两种立体异构醇，即91和92的混合物，用硅胶色谱法分离它们。如此分离的样品91和92用KOH在MeOH/水中处理获得了相应的酸75和76。
实施例1177和78的制备
化合物77和78乳醇84与CBr4，PPh3和Zn反应获得了二溴烯烃93，再通过在催化对甲苯磺酸一水合物(TsOH)的存在下用3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)处理来作为它的THP醚94来保护。94用n-BuLi金属化，通过添加MgBr来金属转移为乙炔化镁，以及加入己醛，获得炔醇95，再通过在催化4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)和咪唑处理来作为它的叔丁基二苯基甲硅烷基醚来保护。通过在热THF/水中用TsOH处理来从95中除去THP保护基团，获得醇96。96先后在CH2Cl2中与甲磺酰氯(MsCl)和在DMSO中与NaCN反应，获得了腈97，再通过与DIBAL-H在-78℃下反应，随后用乙酸水溶液在0℃酸解来转化成醛98。98在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行Wittig缩合，随后中间体酸用重氮甲烷酯化，获得了烯烃99。99在THF中用氟化四正丁基铵(TBAF)处理，随后进行色谱法纯化，获得了单独的非对映体100和101。通过在MeOH/水中用KOH处理将它们转化为它们各自的游离酸77和78。
实施例12
79和80的制备 化合物79和80反式-β-氢化己二烯二酸(103)用CH2I2/Et2Zn处理，获得环丙烷104，再用LiAlH4还原成二醇105。105用TBDPSCl在咪唑和DMAP的存在下进行单甲硅烷基化以提供甲硅烷基醚106，再依次用在CH2Cl2中的MsCl和在DMSO中的NaCN处理，以获得腈107。107通过用DIBAL-H在-78℃下处理，随后在0℃下用乙酸水溶液处理来转化为醛108。108在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行缩合，随后中间体酸用重氮甲烷酯化，获得了烯烃109。109使用在THF中的TBAF去保护，以获得醇119，再使用TPAP/NMO进行氧化以获得醛111。111在LiCl和NEt3的存在下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯缩合以获得烯酮112，再使用NaBH4/CeCl3还原，在用色谱法纯化后获得α和β烯丙基醇非对映体113和114。这些酯的每一种都使用KOH在含水甲醇中进行皂化，分别获得了酸79和80。
实施例1381和82的制备 醇106用TPAP/NMO氧化以获得醛115，再于PPh3和Zn的存在下与CBr4缩合以提供二溴烯烃116。116先后连续用n-BuLi，MgBr2和己醛处理，获得了炔醇117。117通过用DHP和TsOH处理以获得118来作为它的THP醚来保护。118用在THF中的TBAF去甲硅基化，获得了醇119，再依次用CH2Cl2中的MsCl和在DMSO中的NaCN处理，获得了腈120。120用DIBAL-H在-78℃下还原，随后用乙酸水溶液在0℃下水解，获得了醛121。121在KOBut的存在下与Ph3P(CH2)4CO2H Br进行缩合，随后中间体THP醚酸用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)在温甲醇中处理，在用色谱法纯化后获得了单独的α和β炔丙醇非对映体81和82。
实施例14122和123的制备 化合物122和123二酸124(对于13的制备，参阅Neset等人，Tetrahedron 1997，53，10459，在这里引入供参考)用BH3还原，获得二醇125，再于4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)和咪唑的存在下用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)进行甲硅烷基化，以获得甲硅烷基醚126。126在咪唑的存在下用I2和PPh3在甲苯中处理，获得了碘化物127。127依次用叔丁基锂在-78℃，(2-噻吩基)氰基铜酸锂和丙烯酸叔丁酯处理，在用含水酸骤冷后获得了Michael加合物128。使用氟化四正丁基铵(TBAF)在THF中将128去甲硅基化为醇129。129用催化过钌酸四正丙基铵(TPAP)和化学计量的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)氧化，获得醛130，再通过与MeOCH＝PPh3进行Wittig反应来转化为烯醇醚131。在加热的同时，131用催化对甲苯磺酸一水合物(TsOH)在THF/水中水解，获得了同系醛132，再于PPh3的存在下通过与CBr4缩合来转化为二溴烯烃133。133在催化Pd(PPh3)4的存在下用Bu3SnH选择性单还原，获得Z-溴烯烃134，它在用1-辛炔-3-醇，CuI和催化PdCl2(PPh3)2在HNEt2中处理时，产生了烯炔醇135。135用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2](Red-Al)在甲苯中还原以提供二烯二醇136，再使用催化2，2，6，6-四甲基哌啶氧基自由基(TEMPO)和化学计量N-氯丁二酰亚胺(NCS)将它选择性氧化成羟基醛137。137用氧化银(II)氧化，随后进行烯丙基醇非对映体的色谱法分离，获得了α异构体122和β异构体123。
实施例15138和139的合成 化合物138和139酯135用LiOH在甲醇/水中皂化，随后进行炔丙醇非对映体的色谱分离，获得了目标物138和139。
实施例16
144和145的合成 化合物144和145酯133用氢化二异丁基铵(DIBAL-H)还原，获得了醇140，再于-78℃下用3当量的正丁基锂处理，然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)处理，获得了炔醛141。141与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯在LiCl和NEt3的存在下进行Horner-Emmons缩合，获得了炔烯酮142，再使用重铬酸吡啶鎓(PDC)在DMF中氧化成酸143。143用NaBH4在CeCl3的存在下还原，随后色谱法分离两种烯丙基醇非对映体，获得了化合物144和145。
实施例17160和161的合成 化合物160和161二元酸146(Neset等人，Tetrahedron 1997，53，10459)用BH3-SMe2还原，获得了二醇147，再于DMAP和咪唑的存在下用TBDPSCl甲硅烷基化，获得了甲硅烷基醚148。在咪唑的存在下用I2和PPh3在甲苯中处理148，获得了碘化物149。149依次用叔丁基锂在-78℃，(2-噻吩基)氰基铜酸锂和丙烯酸叔丁酯处理，在用含水酸骤冷后获得了Michael加合物150。使用TBAF在THF中将150去甲硅基化为醇151。151用催化TPAP和化学计量的NMO氧化，获得醛152，再通过与MeOCH＝PPh3进行Wittig反应来转化为烯醇醚153。在加热的同时，153用TsOH在THF/水中水解，获得了同系醛154，再于PPh3的存在下通过与CBr4缩合来转化为二溴烯烃155。155在催化Pd(PPh3)4的存在下用Bu3SnH选择性单还原，获得Z-溴烯烃156，它在用1-辛炔-3-醇，CuI和催化PdCl2(PPh3)2在HNEt2中处理时，产生了烯炔醇157。157用Red-Al在甲苯中还原以提供二烯二醇158，再使用TEMPO和化学计量NCS将它选择性氧化成羟基醛159。159用氧化银(II)氧化，随后进行烯丙基醇非对映体的色谱法分离，获得了α异构体160和β异构体161。
实施例18162和163的合成 化合物162和163酯157用KOH在MeOH/水中处理，随后色谱法分离炔丙醇非对映体，获得了目标物162和163。
实施例19 化合物168和169酯155用氢化二异丁基铝(DIBAL-H)还原，获得了醇164，再于-78℃下用3当量的正丁基锂处理，然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)处理，以提供炔醛165。165与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯在LiCl和NEt3的存在下进行Horner-Emmons缩合，获得了炔烯酮166，再使用重铬酸吡啶鎓(PDC)在DMF中氧化成酸167。167在CeCl3的存在下用NaBH4还原，随后色谱法分离两种烯丙基醇非对映体，获得了化合物168和169。
根据本领域中那些熟练人员已知的配制工艺，本发明的化合物可以含于各种类型的药物组合物中。优选的是，这些化合物以用于眼局部给药的溶液配制。在用于制备本发明的药物制剂的HETE衍生物原料中的过氧化合物水平可能对HETE衍生物的生物活性存在影响。虽然没有确定精确的关系，但优选使用所含过氧化合物水平不高过约0.3ppm的HETE衍生物原料供料。测定过氧化物水平的方法在本领域中是已知的(例如，EuropeanPharmacopoeia 1997 3rdEd.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
本发明的眼用组合物在可药用载体中包括本发明的一种或多种化合物。可以使用各种类型的载体。根据配制的容易性，生物相容性，以及病人通过在被感染眼睛中滴注一或二滴溶液容易施用这种组合物的能力，水溶液一般是优选的。然而，本发明的化合物还可以方便地引入到其它类型的组合物中，如悬浮液，粘稠或半粘稠凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物。悬浮液对于不太溶于水的本发明的那些化合物是优选的。本发明的眼用组合物还可以包括各种其它成分，如缓冲剂，防腐剂，助溶剂和粘度增强剂。
可以加入适宜的缓冲剂体系(例如，磷酸钠，乙酸钠或硼酸钠)以防止在储存条件下pH偏移。
可以将抗氧化剂加入到本发明的组合物中以保护活性成分不受储存过程中的氧化的影响。这些抗氧化剂的实例包括维生素E及其类似物，抗坏血酸和丁基化羟基甲苯(BHT)。
眼用产品一般以多剂量形式包装。因此需要防腐剂以防止在使用过程中微生物的污染。适合的防腐剂包括洁尔灭，硫汞撒，三氯叔丁醇，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，聚季盐(polyquaternium)-1，或本领域中熟练人员已知的其它试剂。这些防腐剂一般以0.001-1.0％重量/体积(“％w/v”)的水平使用。
一般而言，用于上述目的的剂量可以变化，但应以有效增加眼中粘蛋白生成和因此消除或改进干眼病状况的量。这里所使用的术语“药物有效量”是指改进病人干眼病状况的量。当组合物局部给药时，它们一般是在0.001-大约1.0％w/v的浓度范围内，日给药1-4次，每次1-2滴。
这里所使用的术语“可药用载体”是指当配制时安全，并且提供了用于有效量的本发明至少一种化合物的所需给药途径的适当输送的任何载体。
在一个实施方案中，本发明的眼用组合物含有除了式(I)化合物以外的乙醇。这里使用的“有效浓度的乙醇”是指在体内增强式(I)组分生物效力的浓度。一般而言，增强式(I)化合物效力所必需的乙醇浓度据信在某种程度上与式(I)化合物给药的浓度成正比。如果给予相对高浓度的式(I)化合物，例如在0.01％w/v以上，乙醇在这种组合物中的浓度可以按比例低于含有较低浓度的式(I)化合物的类似组合物。然而，一般来说，在本发明眼用组合物中含有的乙醇浓度在大约0.001-2％w/v的范围内。含有浓度大约0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的组合物优选含有浓度大约0.005-0.2％w/v，最优选大约0.02-0.10％w/v的乙醇。以下提供了根据本发明该实施方案的局部给药眼用制剂的实施例。
实施例20
通过以下方法制备以上组合物。称量批量的聚烃氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，和聚季盐-1，并通过搅拌溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl调pH至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的式(I)化合物的批量和用于该批料所必需的附加量的乙醇。加入净化水，足量至100％。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或衬有这些材料的其它非金属容器进行。
已经参照某些优选实施方案叙述了本发明；然而，不用说，在不偏离本发明的精神或本质特性的情况下，可以其它具体形式或它们的变型来体现本发明。因此，上述实施方案在所有方面都被认为是示例性和非限制性的，本发明的范围通过所附权利要求书来表示，而不是以上叙述。
权利要求
1.一种用于治疗干眼病或需要润湿眼睛的其它疾病的组合物，包括可药用载体和药物有效量的一种或多种下式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；OR4包括游离或官能化改性羟基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
2.权利要求1的组合物，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或顺式-CH＝CH；K是顺式-CH＝CH；和Y是 或
3.权利要求2的组合物，其中所述化合物选自以下物质
4.权利要求1的组合物，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式CH2-CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
5.权利要求4的组合物，其中式I的化合物选自以下物质
6.权利要求1的组合物，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是顺式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
7.权利要求6的组合物，其中所述化合物选自以下物质
8.权利要求1的组合物，其中组合物适于眼睛局部给药。
9.一种治疗哺乳动物中的干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的方法，包括给药于被感染眼睛以药物有效量的一种或多种根据式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；OR4包括游离或官能化改性羟基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
10.权利要求9的方法，其中哺乳动物是人和化合物采用局部给药。
11.权利要求9的方法，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或顺式-CH＝CH；K是顺式-CH＝CH；和Y是 或
12.权利要求11的方法，其中所述化合物选自以下物质
13.权利要求9的方法，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
14.权利要求13的方法，其中所述化合物选自以下物质
15.权利要求9的方法，其中对于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是顺式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
16.权利要求15的方法，其中所述化合物选自以下物质
17.权利要求9的方法，其中干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病是与屈光外科手术有关的干眼病的症状。
18.式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；OR4包括游离或官能化改性羟基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
19.权利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或顺式-CH＝CH；K是顺式-CH＝CH；和Y是 或
20.权利要求19的化合物，其中所述化合物选自以下物质
21.权利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自以下物质
23.权利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是顺式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物选自以下物质
全文摘要
公开了羟基二十碳四烯酸类似物及其用于治疗干眼病的方法。
文档编号C07C59/42GK1390191SQ00815492
公开日2003年1月8日 申请日期2000年10月23日 优先权日1999年11月9日
发明者P·G·科林寇, M·R·赫勒贝格, J·R·福尔科, R·E·康洛吾 申请人:爱尔康公司