专利名称：5－卤代－4－氟－4,7,7－三甲基－3－氧杂二环[4.1.0]庚烷－2－酮、其制备方法及其 ...的制作方法
拟除虫菊酯是一类重要的杀虫剂，其活性是基于其对昆虫神经膜中的钠通道有强作用。
WO-A 99/32426描述了作为高活性拟除虫菊酯的2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)环丙烷甲酸衍生物。该酸是通过2，2-二甲基-3-(2-氟-3-羟基-3-氧代-1-丙烯基)环丙烷甲酸酯的多步骤还原转化来进行的。
本发明的目的是提供制备该酸以及所述拟除虫菊酯的有利的新合成途径。
现在已惊奇地发现，2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)环丙烷甲酸可以通过简单的方法以高纯度和高收率制得，即将4，7，7-三甲基-3-氧杂二环[4.1.0]庚-4-烯-2-酮卤化氟化，以生成新的5-卤代-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮，然后进行还原消除反应。
烯醇内酯的卤化氟化(halofluorination)大体上是已知的(参见，M.Brand和S.Rozen，《氟化学杂志》(J.of Fluorine Chem.，1982)，20，419或Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol.E 10)。
然而，卤化氟化仅局限于在卤化氟化条件下稳定的反应物。此外，已知即使在室温，环丙烷或其衍生物也会与HF或甚至与HF/Py反应，从而开环并形成氟丙烷或环丁烷衍生物(参见，例如《有机化学杂志》J.Org.Chem.(1979)，44，3873或Tet.Lett.(1987)，28，6313)。
包含3元环的二环烯醇内酯对酸、碱和氧化剂高度敏感，并通常反应从而使得内酯或环丙烷环打开。正因为如此，烯醇内酯的氯氟化、溴氟化或碘氟化以良好收率和高纯度生成氯氟、溴氟或碘氟化合物是令人惊奇的。
本发明提供了式(I)卤代内酯 其中Hal是Cl、Br或I。
式(I)化合物包括所有可能的立体异构体。
式(I)化合物非常适于用作制备拟除虫菊酯、例如在WO-A99/32426中描述的拟除虫菊酯的中间体。
式(I)化合物是通过用烯醇内酯(II)与卤化氟化剂(“HalF”)反应而制得的 其中Hal是Cl、Br或I。
该方法也构成本发明主题的一部分。
术语卤化氟化剂是指能够转移正卤素原子和氟阴离子到有机化合物上的试剂或其组合。
该反应可用ClF、BrF进行(参见，例如M.Brand和S.Rozen，《氟化学杂志》(1982)，20，419)，或者优选用其同等物，包括含有一个或多个正卤素原子(Hal+)的化合物，以及氢氟酸或其盐进行(参见，例如F.Camps等人，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.，1989)，54，4294)。
优选的Hal+来源是N-氯乙酰胺、六氯三聚氰胺、N-溴乙酰胺、N-氯琥珀酰亚胺(NClS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺、1-溴-3，5，5-三甲基乙内酰脲、N，N-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBH)、和其它可能的卤化剂。还可以使用两种或更多种卤素化合物的混合物。特别优选的卤化剂是NBS和DBH，DBH是非常特别优选的。
所用的氟化物一般是式(III)氟化物KATHnFn+1(III)其中KAT是指化学计算当量的碱土金属离子、碱金属离子、四烷基铵离子、四烷基鏻离子、四芳基鏻离子或四(二烷基氨基)鏻离子，其中烷基是优选具有1-6个碳原子的烷基，芳基是具有6-12个碳原子的芳基，且n是0、1、2、3、4或5。
可提及下列氟化物，但这并非穷举二氟化氢钾、五氟化四氢钾、氟化四甲基铵、二氟化氢四甲基铵、三氟化二氢四甲基铵、二氟化氢四乙基铵、二氟化氢四丁基铵、三氟化二氢四丁基铵、二氟化氢苄基三甲基铵、二氟化氢四苯基鏻、二氟化氢四(二乙基氨基)鏻、HF、HF/吡啶络合物、Et3N×3HF、Bu3N×3HF。还可以使用两种或更多种氟化物的混合物。此外，可以使用含氟化合物与水的系统，例如SiF4/H2O、SbF3/H2O、AlF3/H2O。此外，还可以使用来自Cl2和F2的[ClF]和来自Br2和F2的[BrF](参见，例如M.Brand和S.Rozen，《(氟化学杂志》(1982)，20，419)。
该方法可在有或没有溶剂存在下进行。如果使用溶剂，极性和非极性溶剂都是合适的。合适的溶剂是例如己烷、环己烷、二氧杂环己烷、乙醚、二异丙基醚、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和聚醚。
反应温度通常是-30-+30℃、优选-15-+20℃，并以本领域技术人员已知的方式特别取决于所用的卤化氟化剂的类型。
按烯醇内酯为1mol计，氟化物的用量一般为0.2-2、特别是0.25-1.5、优选0.4-1mol。氟化物的量取决于分子中氟原子的数目。因此，HF的所需用量是二氟化氢四丁基铵的2倍。必须考虑到，过量的氟化物可能会导致不希望的副反应。在这些情况下，建议使用亚化学计量的氟化物。
按烯醇内酯为1mol计，卤化剂的用量一般为0.5-2mol、优选为0.4-1mol。卤化剂的用量取决于分子中卤素原子的数目。因此，N-溴琥珀酰亚胺的所需用量是二溴乙内酰脲的2倍。
式(II)烯醇内酯包括所有可能的立体异构形式。其是已知的，并可通过文献中已知的方法合成(参见例如D.Bakshi等人，《四面体》(1989)，45，767)。
将式(II)烯醇内酯卤化氟化生成了多种立体异构体的异构体混合物；例如，对于(1R，6S)-4，7，7-三甲基-3-氧杂二环[4.1.1]庚-4-烯-2-酮的溴氟化，形成了主要三种立体异构体的异构体混合物 然而，本领域技术人员知道，以简单方式，可通过反应条件(时间、温度等)来影响异构体比例(参见实施例中的表1)。通过从醇中结晶可分离出纯的异构体A，其它异构体可通过色谱法分离，例如通过使用己烷/乙酸乙酯混合物的中压液相色谱(MPLC)来分离。
式(I)化合物可与还原剂进一步反应，以生成式(IV)顺式-环丙烷甲酸
该方法以及通过将烯醇内酯(II)依次卤化氟化和还原来制备式(IV)环丙烷甲酸的方法也构成了本发明主题的一部分。
合适的还原剂是所有常规还原剂，例如Mg、Fe、Zn、Sn、Al、Bu3SnH、LiAlH4(参见，例如美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，121，4155，1990)。式(IV)环丙烷甲酸可作为两种几何异构体的混合物形成。
可用式(V)化合物R-X (V)其中X是离去基团，优选为OH、Cl、Br、I、O-对甲苯磺酰基或O-甲磺酰基，且R是拟除虫菊酯类醇基团，将式(IV)酸或其官能衍生物转化成式(VI)化合物 其中R如上所定义。
R优选具有在WO-A 99/32426的式(I)中所提出的含义。该出版物引入本发明以作为参考。
式(VI)酯可通过按照DCC法(DCC＝二环己基碳二亚胺)或类似于DE-A 4427198的方法用醇(或其反应性衍生物)将相应的羧酸(或其反应性衍生物)酯化而制得。相应的羧酸和醇是已知的，或者可通过类似于已知方法的方式制得。
可提及的合适的羧酸的反应性衍生物特别是酰卤、尤其是酰氯或酰溴，还有酸酐例如混合酸酐，叠氮化物或酯、特别是烷基中具有1-4个碳原子的烷基酯。
合适的醇的反应性衍生物特别是相应的金属醇化物，优选碱金属醇化物，例如钠或钾醇化物。
有利起见，酯化在惰性溶剂存在下进行。非常合适的溶剂特别是醚例如乙醚、二正丁基醚、THF(四氢呋喃)、二氧杂环己烷或茴香醚，酮例如丙酮、丁酮或环己酮，酰胺例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或六甲基磷酰三胺，烃例如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃例如四氯化碳、二氯甲烷或四氯乙烯，和亚砜例如二甲亚砜，或环丁砜。
因此，本发明还提供了制备式(VI)化合物的方法， 其中R是拟除虫菊酯类醇基团，包括下列步骤a)将式(II)烯醇内酯与卤化氟化剂反应，以生成式(I)化合物，b)将式(I)化合物与还原剂反应，以生成式(IV)环丙烷甲酸，和c)用式(V)化合物将式(VI)环丙烷甲酸酯化R-X (V)其中X和R如上所定义。
优选通过本发明方法制得的式(VI)化合物是WO-A 99/32426的实施例1-33化合物，该文献引入本发明以作参考。
WO-A 99/32426及其所引用的文献中描述了相应的醇基团的合成。
本发明还提供了式(I)化合物作为制备拟除虫菊酯、优选式(VI)那些拟除虫菊酯的中间体的应用。
本申请要求作为其优先权的德国专利申请19954160.4的内容及其摘要引入本发明以作参考。
通过实施例更详细地举例说明本发明，但这不是以任何方式限制本发明。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.23(s，3H，CH3)；1.3(s，3H，CH3)；1.8(m，2H)；1.90(d，3J＝19.5Hz，3H，CH3，)；4.0(d.d，J＝9；3Hz，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-100.7(d.qw)ppm异构体B(1R，4S，5S，6S)-5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.30(s，3H，CH3)；1.4(s，3H，CH3)；1.84(d，3J＝19Hz，3H，CH3)；1.94(m，2H)；4.8(m，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-79.7(d.qw，J 38.2；19Hz)ppm异构体C(1R，4S，5R，6S)-5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮19F NMR(CDCl3，300MHz)-138.7(d.qw，J 38.2；19Hz)ppm
表1烯醇内酯的卤化氟化
*异构体混合物的收率NCS＝N-氯琥珀酰亚胺NBS＝N-溴琥珀酰亚胺DIPE＝二异丙基醚DICIE＝二氯乙烷DBH＝N，N-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲Py＝吡啶实施例12(1R-顺式)-3-[(E)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸和(1R-顺式)-3-[(Z)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸在装配有计泡器、温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈烧瓶中，首先加入25.2g(0.1mol)5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-7-氟-3-氧杂二环[4.1.0]庚烷-2-酮异构体混合物和150ml乙酸，用1小时以少量多次的方式加入12.6g(0.2mol)锌粉。加入完成后，将该溶液再搅拌4小时，过滤出剩余锌粉，并将该溶液与200ml冰水混合。用乙醚萃取产物。用水洗涤乙醚相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过色谱法分离该酸。收率为21％，油状物。(1R-顺式)-3-[(E)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.22(d，6H)；1.7(t，2H)；1.92(d，3H)；5.4(dd，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-93.3(d.qw，J＝21；19Hz)ppm(1R-顺式)-3-[(Z)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.24(d，6H)；1.7(m，1H)；1.96(d，3H)；2.2(m，1H)；4.86(dd，1H)19F NMR(CDCl3，300MHz)-103.7(d.qw，J＝39；18Hz)ppm
权利要求
1.式(I)化合物 其中Hal是Cl、Br或I。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Hal是Br。
3.权利要求1或2的式(I)化合物作为合成拟除虫菊酯的中间体的应用。
4.制备权利要求1或2的式(I)化合物的方法，该方法包括用式(II)烯醇内酯与卤化氟化剂(“HalF”)反应 其中Hal是Cl、Br或I。
5.制备式(IV)顺式-环丙烷甲酸的方法， 包括将权利要求1的式(I)化合物与还原剂反应。
6.制备式(VI)化合物的方法， 其中R是拟除虫菊酯类醇基团，包括下列步骤a)将式(II)烯醇内酯与卤化氟化剂反应，以得到权利要求1或2的式(I)化合物，b)将式(I)化合物与还原剂反应，以得到权利要求5的式(IV)环丙烷甲酸，和c)用式(V)化合物将式(IV)环丙烷甲酸酯化R-X (V)其中X是离去基团，R是拟除虫菊酯类醇基团。
全文摘要
本发明涉及5－卤代－4－氟－4,7,7－三甲基－3－氧杂二环[4.1.0]庚烷－2－酮、其制备方法及其在制备环丙烷甲酸中的应用。本发明涉及式(I)化合物,其中Hal代表Cl、Br、或I。本发明化合物可用作制备拟除虫菊酯的中间体。
文档编号C07C61/40GK1387525SQ00815475
公开日2002年12月25日 申请日期2000年11月2日 优先权日1999年11月10日
发明者J·P·德莫特, G·赫穆彼尔格, S·帕泽诺克, D·巴宾 申请人:阿温提斯作物科学有限公司