专利名称：杂环取代的二苯基白三烯拮抗剂的制作方法
有关申请的相关参照本申请要求美国临时专利申请系列第60/164,703号(1999年11月11日提出)的优先权益，将其结合在本文中作为参考。
本发明背景由花生四烯酸生物合成的多种化合物的代谢途径总称为“花生四烯酸级联”。
白三烯B4(LTB4)是从花生四烯酸级联中得到的许多产物之一。
此外，在许多炎性疾病如风湿病、脊柱关节炎(参见Klickstein L.B.，Shapleigh，C.and Goetzl，E.J.(1980)J.Clin.Invest.，66，1166-1170)，痛风(Rae，S.A.，Davidson，E.M.and Smith，M.J.H.(1982)Lancet II 1122-1123)，银屑病(参见Grabbe，J.，Czarnetzki，B.M.，Rosenbach，T.andMardin，M.(1984)J.Invest.Dermatol.，82，477-479)，溃疡性结肠炎(参见Sharon，P.and Stenson，W.F.(1984)Gastroenterology 86，453-460)和呼吸系统疾病(参见O’Driscoll，B.R.，Cromwell，O.and Kay，A.B.(1984)Clin.Exp.，Immunol.，55，397-404)的部位已经测定出高浓度的LTB4。以上所述实事表明LTB4与许多炎症的形式有密切的关系。提示拮抗LTB4活性的化合物在治疗由组织降解酶和由多形核白细胞组织-渗入和聚集释放的活性化学物质引起的炎性疾病中有价值。
例如，PCT日本国家出版物第6-502164号叙述了新的单环或双环芳基化合物是LTB4的选择性拮抗剂并用于治疗类风湿性关节炎、痛风、银屑病和炎性肠疾病。日本未经审查的专利出版物(Kokai)第4-244023号介绍了ω6系列不饱和脂肪酸例如γ-亚麻酸通过抑制LTB4的产生用于治疗心率失常、急性心肌梗塞等。日本未经审查的专利出版物第5-310668号叙述了新的亮氨酸衍生物具有抑制LTA4水解酶的作用并用于治疗和预防变应性疾病如支气管哮喘、各种炎性疾病和局部缺血性-再灌注障碍。日本未经审查的专利出版物(Kokai)第1-190656号叙述了新的白三烯B3二甲基酰胺具有拮抗LTB4作用并用作抗炎药、抗风湿药和治疗痛风药。
由Penning，Thomas D.等在J.Med Chem，1995，38，第858-868页中的文章“与SC-41930有关的第二代白三烯B4受体拮抗剂杂环置换甲基酮药效团”叙述了杂环取代的LTB4拮抗剂。
由Richard W.Harper等在J.Med Chem，1994，37，第2411-2420页的文章“白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂一系列(羟基苯基)吡唑”中公开了吡唑LTB4拮抗剂。
在美国专利第5,462,954号中叙述了白三烯B4拮抗剂，包括二苯基醚如2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟代苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸，将其内容结合在本文中作为参考。由J.Scott Sawyer等在Journal of Medicinal Chemistry，1995，38，第4411-4432页中所著文章“酸取代的2-芳基酚的合成和结构/活性的研究2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟代苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸的发现，一种高亲合力的白三烯B4受体拮抗剂”中叙述了相同类型的白三烯B4拮抗剂。也已经发现这些与2’，2’-二氟代核苷类似物(如GEMCITABINEHCl)联合的二苯基醚白三烯B4拮抗剂在治疗许多癌症中有效，1999年11月11日递交的临时专利申请序列第60/164786号中也有进一步的介绍，将其内容结合在本文中作为参考。
目前，抗炎药分类为甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药。尽管这些药具有抗炎作用，但它们都具有缺点而限制了它们的使用。对于缓解炎症的更新的研究集中在阻断花生四烯酸代谢物的作用上。
白三烯B4拮抗剂对于多种炎性疾病有效，但期望这些不同的拮抗剂对具体的疾病显示出良好的疗效。这是希望开发新的白三烯B4拮抗剂例如本发明的化合物的一个原因。
本发明概述本发明涉及式(I)的新的杂环取代的二苯基化合物 本发明的另一方面是含有式(I)化合物的药用组合物。
本发明的另一方面是使用本发明的化合物预防和治疗LTB4引起的疾病的方法。
本发明的另一方面是用作治疗或预防炎性疾病的药物的式(I)化合物。
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法。
详细说明I.定义术语“酸性基团”表示一种有机基团，当它作为式(I)的“Z”取代基或式(II)的“Z2”取代基连接时，起到能氢键合的质子给体的作用。说明性的酸性基团是羧基。
术语“活性成分”表示通常由式I和式II或下文中所公开的具体二苯基化合物表中所描述的二苯基白三烯B4拮抗剂化合物以及这些化合物的盐、溶剂合物和前体药物。
术语“链烯基”表示通式CnH2n的一价基如乙烯基、正-丙烯基、异丙烯基、正-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“烷基”其本身或作为另一取代基的一部分，除另外说明外表示直链或支链的一价烃基如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基和正-己基。术语“烷芳基”表示由烷基或取代的芳基取代的芳基，例如 在术语“C6-C20烷芳基”中，数字下标指基团中碳原子的总数。
术语“C6-C20芳烷基”表示由芳基或取代的芳基取代的烷基，例如 在术语“C6-C20芳烷基”中，数字下标指基团中碳原子的总数。
术语“碳环基团”指仅含碳和氢的5、6、7或8元的饱和、不饱和或芳族环(例如苯、环己烯、环己烷、环戊烷)。
术语“环烷基”表示碳环非-芳族一价基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤代基”表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
术语“杂环基”指含有1-4个杂原子的具有饱和、不饱和或芳族5元取代或未取代环的基团。
术语“炎性疾病”指以下疾病如炎性肠疾病、脓毒症、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、胰囊性纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病(spondylarthropathris)、关节强硬性脊椎炎、赖特综合征、关节病性银屑病、肠病性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、青少年关节病或青少年关节强硬性脊椎炎、反应性关节病、感染或感染后关节炎、淋病性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、霉菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、伴有“脉管炎综合征”的关节炎、结节性多关节炎、过敏性血管炎、Luegenc氏肉芽肿病、风湿性多肌痛、jointcell关节炎、钙结晶沉淀关节病、假痛风、非-关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球员肘)、腕管综合征、重复使用损伤(打字)、混杂型关节炎、神经性关节病(charco和关节)、关节积血(关节积血的)、亨诺赫-舍恩莱因紫癜、肥大性骨关节炎、多中心性网状组织细胞瘤病、伴有某些疾病的关节炎、surcoilosis、血色病、镰状细胞病和其它血红蛋白病、高脂蛋白血症、低丙球蛋白血症、甲状旁腺功能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热、Behat氏病、系统性红斑狼疮或复发性多软骨炎和有关疾病。所述治疗方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，该量为足以作为白三烯B4和它的有害产物的拮抗剂的量。
术语“LTB4拮抗剂”指可以预防或减轻LTB4在哺乳动物体内的不利活性到治疗上显著的程度并具有平均CD11b/CD18 IC50(nM)测定结果为10000或少于10000并优选100或少于100的药物。
术语“哺乳动物”包括人类。
术语“N-磺酰胺基”指列基团 其中R12是C1-C10烷基、芳基、C1-C6烷基取代的芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。
术语“取代的烷基”指由一个或更多个选自以下的基团进一步取代的烷基卤代基、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基(如-CF3)。
术语“取代的芳基”指由一个或更多个选自以下的基团进一步取代的芳基卤代基、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基(如-CF3)。
术语“四唑基”指由下式之一代表的酸性基团 II.本发明的化合物本发明涉及式(I)的新的杂环取代的二苯基化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物 其中X选自(i)5元取代或未取代的、含有1-4个独立选自硫、氮或氧的杂原子的杂环基；或(ii)稠合的双环基，其中碳环基稠合到5元杂环基(i)的两个相邻的碳原子上；Y1是一个键或含有1-9个原子的二价连接基团；Y2和Y3是独立选自-CH2-、-O-和-S-的二价连接基团；Z是酸性基团；R1是C1-C10烷基、芳基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10卤代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基；R2是氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、酸性基团或-(CH2)1-7(酸性基团)；R3是氢、卤素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10芳氧基、C3-C8环烷基；R4是C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-7(环烷基)、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基；和n是0、1、2、3、4、5或6。III.本发明优选的化合物III A.优选的X取代基“取代的杂环基”优选由独立选自以下的1-3个基团取代氢、卤代基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基。优选的1组的X取代基(符号“PG1-X”)本发明优选的化合物是那些其中X是选自以下结构式代表的取代基的杂环基 其中R10是选自氢或C1-C4烷基的基团；和R11是选自氢、卤代基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基的基团。优选的R10基团是氢、甲基或苯基。另外，任何以上由结构式说明的杂环基可以通过来自其环结构中合适的碳或氮原子上的任何一价的键连接到式(I)的二苯基白三烯拮抗剂上。
例如，吡咯基可以通过来自杂环中具有少于三个键的任何碳原子或任何氮原子的单键连接到所述二苯基分子上。吡咯连接键的位置 取代基X的优选形式是稠合的双环基，其中碳环基团稠合到5元杂环基的两个相邻的碳原子上，例如 III B.优选的2组的X取代基(符号“PG2-X”)最优选的X取代基是以下杂环基 III C.除外的X取代基式(I)的杂环基X不包括3-溴代-1，2，4-噻二唑，因为含有该基团的化合物的LTB4拮抗活性太低，因此不作为本发明的一个方面。III D.优选的Y1取代基Y1是一个键或含有1-9个独立选自碳、氢、硫、氮和氧的原子的二价连接基团；优选的1组的Y1取代基(符号“PG1-Y1”)本发明优选的化合物是那些其中Y1是选自下式代表的取代基的二价连接基团-O-，-S-， -SO2-， 其中R13是氢、甲基或乙基。
可以在上述二价基团正向位置或反向位置使用它们。例如以下基团 可以位于式(I)所示片段的 位置上。III E.优选的2组的Y1取代基(符号“PG2-Y1)最优选的二价Y1取代基是以下基团-O-。III F.优选的1组的Y2取代基(符号“PG1-Y2”)和优选的1组的Y3取代基(符号“PG1-Y3”)所述Y2和Y3取代基优先选自-S-和-O-。III G.优选的2组的Y2取代基(符号“PG2-Y2”)和优选的2组的Y3取代基(符号“PG2-Y3”)最优选Y2和Y3都是以下基团-O-。III H.优选的1组的Z取代基(符号“PG1-Z”)Z是如上所定义的酸性基团。优选选自以下的酸性基团 四唑基，-SO3H， 其中R12是C1-C10烷基、芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。优选的R12基团由下式代表 III I.优选的2组的Z取代基(符号“PG2-Z”)特别优选的是酸性基团、-5-四唑基、N-酰基磺酰胺、-SO3H和羧基。III J.优选的3组Z取代基(符号“PG3-Z”)羧基是最优选的Z取代基。III K.优选的1组的n下标变量(符号“PG1-n”)对于二价连接基团-(CH2)n-的最优选的整数值是n＝1、n＝2和n＝3。III L.优选的2组的n下标变量(符号“PG2-n”)对于二价连接基团-(CH2)n-的最优选的整数值是n＝1。III M.优选的1组的R1取代基(符号“PG1-R1”)优选的R1基团是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基和2-丙烯基；最优选为正-丙基。III N.优选的1组的R2取代基(符号“PG1-R2”)和优选的1组的R3取代基(符号“PG1-R3”)优选的R2和R3基团是那些其中R2和R3独立选自氢或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤代基或-CF3的基团；最优选R2和R3都是氢。III O.优选的1组的R4取代基(符号“PG1-R4”)优选的R4取代基是乙基、丙基和异丙基。III P.式(I)化合物的取代基的组合将式(I)的取代基定义为“Z”、“X”、“n”、“R1”、“R2”、“R3”、“R4”、“Y1”、“Y2”和“Y3”。另外，如在前面部分中所述，限定在本发明的LTB4拮抗剂定义中将使用的各种取代基的“优选的”和“最优选的”亚基团在已限定的每一种式(I)取代基的范围内。这些优选的亚基团由符号例如如上所述的“PG1-R4”所限定。使用优选的基团的组合或优选的基团与在式(I)中给出的变量的一般定义一起的组合常常是有利的。取代基的合适的组合在以下三个表中列出(即R-表、Y-表和XZn-表)。
以下R-表用于选择对于式(I)中取代的变量R1、R2、R3和R4的一般分组和优选分组的组合，如下R-表
因此，例如取代基组合“R14”描述式(I)的取代基组合选择，其中R1选自优选的变量组“PG1-R1”，即甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基和2-丙烯基；R2取代基选自优选的变量组“PG1-R2”，即氢或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤代基或-CF3；变量R3在通式(I)定义的范围内，对于R4的合适的取代基选自优选的变量组“PG1-R4”，即乙基、丙基和异丙基。
以下Y-表用于选择用于式(I)中取代的变量Y1、Y2和Y3的广泛和优选的分组，如下Y-表
以下XZn-表用于选择用于式(I)中取代变量X、Z和n的广泛的和优选的分组，如下XZn-表
如何使用所述表格在R-表中所述的R取代基的16种单独的组合中的任何一种可以与Y-表中所述的Y取代基的27种单独的组合中的任何一种组合使用，它可以与XZn-表所述的XZn取代基中的24种组合中的任何一种组合使用。例如，取代基组合选择“R07，Y21，XZ03”限定取代基集合选择，作为用于本发明实施的式(I)的子集。III Q.本发明优选的化合物由式(II)表示 其中X2是选自以下的杂环基 R21是乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基；和R22是氢、n-丁基、仲-丁基、氟代基、氯代基、-CF3或叔-丁基。
Z2是羧基、四唑基、N-磺酰胺基。本发明优选的化合物III R.作为LTB4拮抗剂的特别优选的化合物是由以下结构式代表的化合物(C1) 及其所有的酸、盐、溶剂合物和前体药物衍生物。III S.本发明的特别优选的化合物如下 及其所有的酸、盐、溶剂合物和前体药物衍生物。
以上由式(I)和(II)表示的本发明的二苯基LTB4拮抗剂以及此处IIIR和IIIS部分中由结构式表示的具体化合物的盐为本发明的另一方面。本发明的化合物具有酸性基团并在这些部位可以形成各种盐，该盐是比其酸形式的母体化合物更易溶于水和/或生理上更合适的。代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于碱金属和碱土金属的盐如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。特别优选的是钠盐。盐可以从游离酸通过用碱处理酸形式的溶液或通过将所述酸暴露在离子交换树脂之中方便地制备。例如，式(I)的Z(酸性基团)可以作为-CO2H来选择并且可以通过与合适的碱(如NaOH、KOH)反应，得到相应的钠或钾盐来形成盐。
包括在药学上可接受的盐的定义中的是本发明化合物的相对无毒的、无机和有机的碱加成盐，例如，铵、季铵和从足够碱性的含氮碱衍生的胺阳离子与本发明的LTB4拮抗剂化合物形成盐(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Phar.Sci.，661-19(1997))。
本发明的一些化合物具有一个或更多个手性中心并因此存在旋光体。所有这些立体异构体及其混合物都意欲包括在本发明范围内。如果需要具体的立体异构体，它可以通过本领域熟知的方法例如利用立体有择反应，用含有不对称中心并已经拆分的原料，或者通过导致立体异构体混合物的方法并随后通过已知方法拆分来制备。例如外消旋混合物可以与某一另外的化合物的单一对映异构体反应。这将所述外消旋形式转变为非对映异构体的混合物。然后，由于所述非对映异构体具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，可以通过常规方法如结晶将它们分离。
前体药物是以上式(I)和(II)化合物的衍生物，其具有化学或代谢可裂解的基团并通过溶剂解或在生理条件下变成在体内有药理活性的本发明的化合物。酸和碱衍生物形式的本发明化合物的衍生物均具有活性，但是所述酸衍生物形式常常在哺乳动物有机体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放方面的优势(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。由本发明化合物上带有的酸基团衍生的单一的脂族或芳族酯是优选的前体药物。在一些情况下，希望制备双酯型前体药物如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。作为前体药物的特别优选的酯是甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、吗啉代乙基和N，N-二乙基2-羟乙酰胺基的酯。
羧酸的酯是本发明化合物的优选的前体药物(即式(I)、式(II)的化合物和在此III R和III S部分中表示的具体化合物)。
通过式(I)化合物的酸形式在介质如甲醇中与酸或碱酯化催化剂(如NaOH、H2SO4)反应可以制备甲基酯前体药物。以类似的方式，用乙醇代替甲醇可以制备乙基酯前体药物。
N，N-二乙基2-羟乙酰胺基酯前体药物可以通过式(I)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与2-氯代-N，N-二乙基乙酰胺(从AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA购买得到；物品号25，099-6)反应制备。
吗啉基乙基酯前体药物可以通过式(I)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐(从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA购买得到；物品号C4，220-3)反应制备。
本发明优选的化合物是式(I)或式(II)的化合物或以上结构式表示的IIIR和IIIS部分的具体化合物；其中所述酸、盐和其前体药物分别选自羧酸、钠盐和酯前体药物。
IV.制备本发明化合物的方法以下陈述适用于合成由式(I)代表的LTB4拮抗剂化合物的通用反应流程(不代表具体的实施例)。提供了许多参考文献和化学文摘登记号(例如RN 152609-60-4)作为制备在实施本发明合成流程中使用的试剂的辅助手段。
制备本发明化合物的反应流程以下流程说明制备实施例(1)、4-取代的噁唑LTB4受体拮抗剂的方法
流程1 可以将已知的氯化物(26)用苄基溴烷基化得到氯化物(28)。与已知的酯(30)反应，经合适的碱催化得到苯乙酮(32)。用双(三氟代乙酸基)碘代苯氧化得到α-羟基酮(34)，可以将其用三氟甲磺酸酐和甲酰胺环化得到4-取代的噁唑(36)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基得到噁唑(38)，将其水解并质子化得到实施例(1)。
流程2以下流程说明制备实施例(2)、5(4)-取代的咪唑LTB4受体拮抗剂的方法
流程2 形成苯乙酮(32)的三甲基甲硅烷基烯醇醚并用N-氯代琥珀酰亚胺、随后用氟化四-正-丁基铵处理得到氯代酮(40)。用2-苄基-2-硫代假脲和碱处理(40)得到咪唑(42)，将其用醚合三氟化硼和乙硫醇处理得到咪唑(44)。水解并质子化得到实施例(2)为盐酸盐。
流程3以下流程说明制备实施例(3)、4-取代的噻唑LTB4受体拮抗剂的方法流程3 将氯代酮(40)用硫代甲酰胺和碳酸镁处理，得到噻唑(46)，将其用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基化得到噻唑(48)。水解和质子化得到实施例(3)。
流程4以下流程说明制备实施例(4)、5(3)-取代的吡唑LTB4受体拮抗剂的方法
流程4 将苯乙酮(32)用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，得到烯酮(50)，将其水解、质子化，然后与水合肼一起加热，得到吡唑(52)。将得到的吡唑经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，得到实施例(4)。
流程5以下流程说明制备实施例(5)、5-取代的异噁唑LTB4受体拮抗剂的方法流程5 将烯酮(50)用羟基胺处理得到异噁唑(54)，将其用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，得到异噁唑(56)。水解和质子化得到实施例(5)。
流程6以下流程说明制备实施例(6)、5(4)-取代的1，2，3-三唑LTB4受体拮抗剂的方法流程6
将已知的酚(30)用已知的氯化物(58)烷基化，得到芳基溴(60)。用三-正-丁基乙炔基锡和钯催化剂处理(60)得到炔(62)。将(62)与三甲基甲硅烷基叠氮化物一起加热，得到三唑(64)，将其用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，得到三唑(66)。水解和质子化得到实施例(6)。
流程7以下流程说明制备实施例(7)、1-取代的吡咯LTB4受体拮抗剂的方法
流程7 用于1-芳基取代的吡咯的形成的参考文献M.Mure and J.P.Klinman，J.Am.Chem.Soc.1995，117(34)，8698；Y.Lee等J.Am.Chem.Soc.1996，118(30)，7241将4-乙基苯-1，3-二醇(68)用亚硝基二磺酸钾、随后用3-吡咯啉和苄基溴和碱处理，得到吡咯(70)。用1-溴代-3-氯代丙烷烷基化得到氯化物(72)，使用它将酚(30)烷基化得到吡咯(74)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，得到实施例(7)。
流程8以下流程说明制备实施例(8)、5-取代的1，2，4-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法流程8 4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环(dioxaborolane)对溴化物(60)的钯催化加成得到硼酸酯(76)。3-溴代-5-氯代-1，2，4-噻二唑对(76)的钯催化加成得到酯(78)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，随后经水解和质子化，得到实施例(8)。
流程9以下流程说明制备实施例(9)、2-取代的噻吩LTB4受体拮抗剂的方法流程9 硼酸酯(76)对2-溴代噻吩的钯催化加成，随后用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，得到噻吩(80)。水解和生成盐得到实施例(9)。
流程10以下流程说明制备实施例(10)、4-取代的吡唑LTB4受体拮抗剂的方法流程10 硼酸酯(76)对1-甲基-4-碘代吡唑的钯催化加成得到吡唑(82)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，随后经水解和质子化，得到实施例(10)。a流程11以下流程说明制备实施例(11)、2-取代的噻唑LTB4受体拮抗剂的方法流程11 硼酸酯(76)对2-溴代噻唑的钯催化加成得到噻唑(84)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基得到噻唑(86)。水解并质子化得到实施例(11)。
流程12以下流程说明制备实施例(12)、4-取代的异噁唑LTB4受体拮抗剂的方法流程12 硼酸酯(76)对3，5-二甲基-4-碘代异噁唑的钯催化加成得到异噁唑(88)。用三甲基甲硅烷基碘脱苄基，随后经水解和形成盐，得到实施例(12)。
流程13以下流程说明制备实施例(13)、2-取代的呋喃LTB4受体拮抗剂的方法流程13 用三溴化硼将溴化物(60)脱苄基得到酚(90)，将其用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑处理，得到甲硅烷基醚(92)。(92)对呋喃-2-硼酸的钯催化加成得到呋喃(94)。经水解和形成盐得到实施例(13)。
流程14以下流程说明制备实施例(14)、3-取代的呋喃LTB4受体拮抗剂的方法流程14 (92)对呋喃-3-硼酸的钯-催化的加成得到呋喃(96)。水解和形成盐得到实施例(14)。
流程15以下流程说明制备实施例(15)、3-取代的四氢呋喃LTB4受体拮抗剂的方法流程15 溴化物(60)对呋喃-3-硼酸的钯-催化的加成得到呋喃(98)。经钯催化剂氢化得到四氢呋喃(100)。水解和形成盐得到实施例(15)。
流程16以下流程说明制备实施例(16)、2-取代的吡咯烷LTB4受体拮抗剂的方法流程16
溴化物(60)对N-boc吡咯-2-硼酸的钯-催化的加成得到吡咯(102)。经钯催化剂氢化得到吡咯烷(104)。水解和形成盐得到吡咯烷(106)。用盐酸处理得到实施例(16)为盐酸盐。
流程17以下流程说明制备实施例(17)、3-取代的噻吩LTB4受体拮抗剂的方法
流程17 溴化物(58)对噻吩-3-硼酸的钯-催化的加成得到噻吩(108)。用碱催化的(108)将已知酚(110)烷基化得到噻吩(112)。用三溴化硼脱苄基得到噻吩(114)。水解和质子化得到实施例(17)。
流程18以下流程说明制备实施例(18)、5-取代的1，2，3，4-噻三唑LTB4受体拮抗剂的方法流程18 用于形成二硫代酸的参考文献N.C.Gonnella et al.Syn.Commun.1979，17用于由二硫代酸形成5-取代的1，2，3，4-噻三唑的参考文献S.I.Ikeda et al.Synthesis1990，415将酚(30)用1-溴-3-氯丙烷烷基化得到氯化物(116)，将其依次用已知的醛(118)和碱处理，随后用苄基溴和碱苄基化，得到醛(120)。通过用1，2-乙二硫醇处理由醛(120)制备硫缩醛。然后将得到的硫缩醛用碱处理，得到硫羰酸。用哌啶处理制备哌啶鎓盐(122)。根椐下文中Ikeda所述(将其结合在本文中作为参考)，将(122)用2-氯代吡啶鎓甲基碘、随后用叠氮化物离子处理，将得到1，2，3，4-噻三唑(124)。用醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，随后经水解和质子化，得到实施例(18)的产物。
流程19以下流程说明制备实施例(19)、4-取代的1，2，3-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法
流程19 用于形成1，2，3-噻二唑的参考文献E.W.Thomas等，J.Med.Chem.1985，28，442。
用肼基甲酸乙酯处理苯乙酮(32)得到腙(128)。根椐Thomas等的方法(下文，将其结合在本文中作为参考)，使用亚硫酰氯得到中间体1，2，3-噻二唑(130)，将其经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，然后水解和质子化得到实施例(19)的产物。
流程20以下流程说明制备实施例(20)、3-取代的1，2，5-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法流程20 用于形成1，2，5-噻二唑的参考文献E.W.Thomas等，J.Med.Chem.1985，28，442。
根椐Thomas等的方法(下文，将其结合在本文中作为参考)，将炔(62)用trithiazyl trichloride处理，得到噻二唑(132)。经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，然后水解和质子化得到实施例(20)的产物。
流程21以下流程说明制备实施例(21)、2-取代的1，3，4-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法流程21 硼酸酯(76)对2-溴代-1，3，4-噻二唑的钯-催化的加成得到酯(134)。经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，然后水解和质子化得到实施例(21)的产物。
流程22以下流程说明制备实施例(22)、5-取代的异噻唑LTB4受体拮抗剂的方法流程22 溴化物(58)对3-甲基异噻唑-5-硼酸的钯-催化的加成得到异噻唑(136)。将酚(30)用碱催化的(136)烷基化，得到异噻唑(138)。经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，然后水解和质子化得到实施例(22)的产物。
流程23以下流程说明制备实施例(23)、2-取代的噁唑LTB4受体拮抗剂的方法流程23 硼酸酯(76)对2-溴代噁唑的钯-催化的加成得到噁唑(140)。经醚合三氟化硼和乙硫醇脱苄基，然后水解和质子化得到实施例(23)的产物。
流程24以下流程说明制备实施例(24)、3-取代的四氢噻吩LTB4受体拮抗剂的方法流程24 用于形成四氢噻吩的参考文献D.N.Kursanov等，Tetrahedron 1975，31，311根椐Kursanov等的方法(下文，将其结合在本文中作为参考)，在三乙基硅烷和三氟乙酸存在下，可以将噻吩(114)还原，得到四氢噻吩(142)。水解和质子化得到实施例(24)的产物。V.制备实施例1-17实施例12-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸的制备 已知化合物RN#156005-61-7R.W.Harper等，J.Med.Chem.1994，37(15)，2411-20A.1-[2-苄氧基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮的制备将1-[2-羟基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(26.1g，102mmol)、碳酸铯(33.4g，103mmol)和苄基溴(12.2ml，103mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤四次。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将得到的油状物用乙酸乙酯和己烷研磨，放置18小时，然后在0℃下冷却3小时。通过真空过滤收集得到的沉淀物，得到24.3g(69％)的标题化合物，为白色晶体mp 60-61℃。1H NMR(CDCI3)δ7.68(s，1H)，7.40(m，5H)，6.48(s，1H)，5.17(s，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.55(q，J＝7Hz，2H)，2.26(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C20H24ClO3(p+1)的精确质量计算值m/z＝347.1414。实测值347.1402；IR(CHCl3，cm-1)1659，1602，1266。对于C20H23ClO3的分析计算值C，69.26；H，6.68。实测值C，69.30；H，6.52。 B.2-{3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将1-[2-苄氧基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(7.27g，21.0mmol)和碘化钠(3.14g，23.1mmol)的2-丙酮(100mL)中的混合物在回流下加热18小时。将该混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中并用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(6.0g，21mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)在室温下处理15小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤四次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到9.2g(72％)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.38(m，6H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.57(q，J＝7Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；IR(CHCl3，cm-1)2965，1726，1602，1461。对于C37H40O7的分析计算值C，74.48；H，6.76。实测值C，74.39；H，6.77。 C.2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羟基乙酰基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(5.31g，8.89mmol)和水(10mL)的乙腈(50mL)中的混合物用三氟乙酸(1.4mL，18mmol)和[双(三氟代乙酸基)碘代]苯(7.65g，17.8mmol)处理。将得到的混合物在回流下加热4小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤一次。将含水层用新的二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，20％乙酸乙酯/80％己烷)，得到1.68g(31％)标题化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.22(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，0.89(t，J＝8Hz，3H)；TOS MS ES+对C37H41O8(p+1)的精确质量计算值m/z＝613.2801。实测值613.2833； D.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备向冷却至-78℃的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羟基乙酰基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.39g，2.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.57mL，3.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.40mL，3.4mmol)。将得到的混合物搅拌1小时，然后倒入乙醚和水中。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于2∶1甲酰胺/N，N-二甲基甲酰胺混合物(9mL)中并在120℃下、密封管中加热4小时。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水洗涤4次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到89mg(6％)标题产物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(m，2H)，7.35(m，6H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.14(m，4H)，3.76(s，3H)，2.61(m，4H)，2.26(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)，0.84(t，J＝8Hz，3H)。 E.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg，0.14mmol)的乙硫醇(2mL)溶液用醚合三氟化硼(0.27mL，2.2mmol)在室温下处理4小时。将该溶液倒入乙醚中并用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，15％乙酸乙酯/85％己烷)，得到34mg(45％)标题产物为浅棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝1Hz，1H)，7.90(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.38(t，J＝7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝8Hz，2H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，0.91(t，J＝8Hz，3H)；MS ES+m/e＝532(p+1)。 F.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备向2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg，0.14mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.28mL)并将得到的混合物在60℃下加热3.5小时。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将含水残余物用水稀释并将pH调至大约4。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，得到27mg(92％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(bs，1H)，10.12(bs，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.80(t，J＝8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.12(t，J＝6Hz，2H)，2.54(m，4H)，2.24(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.43(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.10(t，J＝8Hz，3H)，0.80(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+对C30H32NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝518.2179。实测值518.2206；IR(KBr，cm-1)2961，1696，1460，1222。
对C30H31NO7的分析计算值C，69.62；H，6.04；N，2.71。实测值C，68.71；H，5.82；N，2.65。
实施例22-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-咪唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸盐酸盐的制备 A.2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯代乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备向冷却至-78℃的2-{3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(3.04g，5.09mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中分次加入1M六甲基二硅叠氮化锂的四氢呋喃溶液(11.2mL，11.2mmol)。搅拌20分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(2.6mL，20mmol)并将该混合物加热至0℃并搅拌30分钟。将该混合物在真空中蒸发并将残余物溶于己烷中。将得到的溶液过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃并用N-氯代琥珀酰亚胺(750mg，5.6mmol)处理。将该混合物加热至室温并搅拌30分钟，然后在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温并用水(4mL)和1N氟化四-正-丁基铵的四氢呋喃溶液(6mL)处理。搅拌15分钟后，将该混合物在乙醚中稀释并用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)得到1.94g(60％)标题化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.68(s，2H)，4.20(q，J＝6Hz，4H)，3.82(s，3H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C37H40ClO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝631.2463。实测值631.2470；IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1603，1461。
对C37H39ClO7的分析计算值C，70.41；H，6.23。实测值C，70.04；H，5.97。 B.2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-苄基硫基(sulfanyl)-3H-嘧唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯代乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(800mg，1.27mmol)、2-苄基-2-硫代假脲盐酸盐(313mg，1.52mmol)、碘化钠(77mg，0.51mmol)和碳酸钾(700mg，5.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下处理6小时。将该混合物冷却，用乙醚稀释并用水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，30％乙酸乙酯/70％己烷)得到376mg(40％)标题化合物，为黄色非晶形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.36(m，9H)，7.20(m，5H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.31(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.18(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C45H47N2O6S(p+1)的精确质量计算值m/z＝743.3155。实测值743.3142；IR(CHCl3，cm-1)2963，1720，1602，1453。
对C45H46N2O6S的分析计算值C，72.75；H，6.24；N，3.77。实测值C，72.69；H，6.17；N，3.56。 C.2-(3-{3-[4-(2-苄基硫基-3H-嘧唑-4-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-苄基硫基-3H-嘧唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(360mg，0.49mmol)的乙硫醇(7mL)溶液用醚合三氟化硼溶液在室温下处理3.5小时。将该混合物用乙醚和水稀释。分离有机层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，20％乙酸乙酯/80％ 己烷)得到154mg(48％)标题化合物为橙色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝7Hz，1H)，7.20(m，7H)，7.12(s，1H)，7.05(m，3H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.17(m，4H)，3.82(s，3H)，2.62(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+对C38H41N2O6S(p+1)的精确质量计算值m/z＝653.2685。实测值653.2669；对C38H40N2O6S的分析计算值C，69.92；H，6.18；N，4.29。实测值C，69.44；H，6.25；N，3.99。 D.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-咪唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸盐酸盐的制备将2-(3-{3-[4-(2-苄基硫基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(154mg，0.235mmol)的甲醇(3mL)溶液用1N氢氧化锂溶液在60℃下处理3.5小时。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将该溶液用水稀释并将pH调至4。将所述含水溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于乙醇(3mL)中并用0.2N氢氧化钠溶液(1mL)和阮内镍(75mg)在75℃下处理4小时。将该混合物冷却至室温，通过CeliteTM过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物用水稀释并用1N盐酸将pH调至2。通过真空过滤收集得到的沉淀物，得到27mg(21％)标题化合物。TOF MS ES+对C30H33N2O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝517.2339。实测值517.2340；实施例32-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸的制备 A.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯代乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(500mg，0.792mmol)、硫代甲酰胺(20mL，8.0mmol)和碳酸镁的二噁烷(10mL)中的混合物在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温并用乙醚和0.2M氢氧化钠溶液稀释。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)得到254mg(50％)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，7.87(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.84(d，J＝1Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.68(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C38H40NO6S(p+1)的精确质量计算值m/z＝638.2576。实测值638.2579；IR(CHCl3，cm-1)2964，1719，1563，1461。 B.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(243mg，0.366mmol)的乙硫醇(7mL)溶液用醚合三氟化硼在室温下处理4小时。将该混合物用乙醚稀释，用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，15％乙酸乙酯/85％己烷)得到131mg(65％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.08(m，2H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝8Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C31H34NO6S(p+1)的精确质量计算值m/z＝548.2107。实测值548.2085。 C.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备将2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(130mg，0.236mmol)的甲醇(4mL)溶液用1M氢氧化锂溶液在60℃下处理3小时。将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩并用水稀释。将该溶液调至pH大约为4并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于最少量的二氯甲烷中并加入己烷直至所述溶液变混浊为止。将该混合物在真空中缓慢浓缩得到96mg(76％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.23(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29(m，2H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，2.59(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+对C30H32NO6S(p+1)的精确质量计算值m/z＝534.1950。实测值534.1957；IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。
对C30H31NO6S的分析计算值C，67.52；H，5.86；N，2.62。实测值C，67.19；H，5.72；N，2.53。
实施例42-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸的制备 A.2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.07g，5.04mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.9mL，7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在110-120℃下加热35小时。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和1N盐酸的混合物稀释。分离有机层，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，30％乙酸乙酯/70％己烷到乙酸乙酯)得到2.1g(63％)标题化合物，为黄色油状物。TOF MSES+对C40H46NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝652.3274。实测值652.3270；IR(CHCl3，cm-1)2965，1720，1605。
对C40H45NO7的分析计算值C，73.71；H，6.96；N，2.15。实测值C，73.72；H，6.95；N，2.18。 B.2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(550mg，0.843mmol)的甲醇(30mL)溶液用1M氢氧化锂溶液在60℃下处理3小时。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和0.5M盐酸稀释。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(15mL)中并用水(4mL)和肼一水合物(0.50mL，7.7mmol)在回流下处理3小时。将该混合物用乙酸乙酯和1N盐酸稀释。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(30％乙酸乙酯/69％己烷/1％乙酸)得到350mg(65％)标题化合物，为乙酸盐。将所述物质的一部分用碳酸氢钠碱化游离，得到分析样品。1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38(m，5H)，7.15(m，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.55(bs，1H)，5.18(s，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝8Hz，3H)；TOF MSES+对C37H39N2O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝607.2808。实测值607.2831。IR(CHCl3，cm-1)2965，1739，1604，1454。
对C37H38N2O6的分析计算值C，73.25；H，6.31；N，4.62。实测值C，73.31；H，6.30；N，4.62。 C.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸(300mg，0.490mmol)的乙硫醇(2.5mL)溶液用醚合三氟化硼(2mL)在室温下处理3小时，同时加入另一份醚合三氟化硼(1mL)并再继续搅拌1小时。将该混合物用乙醚和水稀释。分离有机层，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，15％乙酸乙酯/85％己烷到60％乙酸乙酯/40％己烷)得到60mg(24％)标题化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.20(m，4H)，2.58(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C30H33N2O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝517.2339。实测值517.2334。IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。
对C30H32N2O6的分析计算值C，69.75；H，6.24；N，5.42。实测值C，69.73；H，6.33；N，5.25。
实施例52-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备 A.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(280mg，0.43mmol)、羟基胺盐酸盐(75mg，1.1mmol)和水(1mL)的甲醇(4mL)中的混合物在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温并用乙醚和水稀释。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)得到202mg(76％)标题化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.88(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.40(m，7H)，7.08(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.58(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.82(s，3H)，2.65(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MSES+对C38H40NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝622.2805。实测值622.2817；IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1461。
对C38H39NO7的分析计算值C，73.41；H，6.32；N，2.25。实测值C，73.20；H，6.34；N，2.27。 B.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(180mg，0.289mmol)的乙硫醇(5mL)溶液用醚合三氟化硼(1.5mL)在室温下处理2小时，同时加入另一份的醚合三氟化硼(0.5mL)并再继续搅拌1小时。将该混合物用乙醚和水稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，15％乙酸乙酯/85％己烷)得到94mg(61％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.62(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C31H34NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝532.2335。实测值532.2335；IR(CHCl3，cm-1)2964，1715，1601，1461。
对C31H33NO7的分析计算值C，70.04；H，6.26；N，2.63。实测值C，70.13；H，6.35；N，2.63。 C.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备向2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(94mg，0.18mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(1mL)并将得到的混合物在60℃下加温3小时。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将含水残余物用水稀释并将pH调至大约4。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩得到12mg(13％)标题化合物为灰白色非晶形固体。1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.20(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.49(t，J＝6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.02(bs，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.46(s，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；TOS MS ES+对C30H32NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝518.2179。实测值518.2175；对C30H31NO7的分析计算值C，69.62；H，6.04；N，2.71。实测值C，69.57；H，6.15；N，2.74。
实施例62-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备 A.2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将5-苄氧基-4-溴代-1-(3-氯代丙氧基)-2-乙基苯(1.19g，3.11mmol)、2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.89g，3.1mmol)、碳酸钾(1.29g，9.34mmol)、碘化钾(0.52g，3.1mmol)和二甲亚砜(2mL)的2-丁酮(20mL)中的混合物在回流下加热48小时。将该混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用水洗涤一次。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，6％乙酸乙酯/94％己烷)得到1.34g(68％)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.91(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.50(d，J＝7Hz，2H)，7.38(m，5H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.48(，J＝8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.31(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝6Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。 B.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.50g，2.37mmol)、三-正-丁基乙炔基锡(0.82mL，2.8mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(1.0g，0.95mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物用氩气清洗并在密封管中于120℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤四次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)得到532mg(39％)标题化合物为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.20-7.50(m，6H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.43(m，2H)，5.16(s，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.23(s，1H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，2.27(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C37H39O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝579.2747。实测值579.2739。 C.2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(517mg，0.893mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.0mL，18mmol)的混合物在甲苯(20mL)中、在密封管中于130℃下加热120小时。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷到50％乙酸乙酯/50％己烷)得到347mg(88％基于回收的原料)标题化合物，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.10(bs，1H)，7.89(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.40(m，7H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.21(m，4H)，3.82(s，3H)，2.65(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C37H40N3O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝622.2917。实测值622.2946。IR(CHCl3，cm-1)3400，1721，1602，1453。
对C37H39N3O6的分析计算值C，71.48；H，6.32；N，6.76。实测值C，70.28；H，6.07；N，6.54。 D.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(330mg，0.531mmol)的乙硫醇(9mL)溶液用醚合三氟化硼(2.0mL，16mmol)在室温下处理1小时，然后用另一份的醚合三氟化硼(1.0mL)处理1小时。将该混合物用乙醚和水稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，30％乙酸乙酯/70％己烷到50％乙酸乙酯/50％己烷)得到180mg(63％)标题化合物，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C30H34N3O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝532.2447。实测值532.2466。IR(CHCl3，cm-1)2964，1718，1453。
对C30H33N3O6的分析计算值C，67.78；H，6.26；N，7.90。实测值C，66.80；H，6.02；N，7.53。 E.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备将2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(160mg，0.30mmol)的甲醇(5mL)溶液用1N氢氧化锂溶液(1.5mL)在60℃下处理3.5小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并将pH调至大约为4。将得到的混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，得到134mg(86％)标题化合物为褐色固体。1H NMR(DMSO-d)δ14.98(bs，1H)，12.80(bs，1H)，10.02(bs，1H)，8.17(bs，1H)，7.77(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，2.54(m，4H)，2.25(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.11(t，J＝7Hz，3H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C29H32N3O6(p+1)的精确质量计算值m/z＝518.2291。实测值518.2302。IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。
对C29H31N3O6的分析计算值C，67.30；H，6.04；N，8.12。实测值C，67.15；H，5.98；N，7.93。
实施例72-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡唑-1-基-苯氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备 A.5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚的制备在室温下，向亚硝基二磺酸钾(40.0g，149mmol)的磷酸氢钾(10g)的水(1.2L)中的混合物中加入4-乙基苯-1，3-二醇(10.0g，2.37mmol)和磷酸氢钾(10.5g)的水(150mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟并将pH调至大约为3。将该溶液用乙醚萃取三次。干燥有机层(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于乙腈(70mL)中并在室温下用65％的3-吡咯啉(12mL)处理。将得到的混合物搅拌1小时并在真空中浓缩，溶于乙酸乙酯和己烷中，通过硅胶短柱过滤。将得到的溶液在真空中浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并用苄基溴(0.85mL，7.1mmol)和碳酸钾(960mg，6.9mmol)在室温下处理15小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤四次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度)得到316mg(2％)标题化合物。TOF MS ES+对C19H20NO2(p+1)的精确质量计算值m/z＝294.1494。实测值294.1471。
B.1-[2-苄氧基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯的制备
在室温下，将5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚(316mg，1.08mmol)、碳酸钾(223mg，1.62mmol)和1-溴代-3-氯代丙烷(0.16mL，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释，用水洗涤四次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，5％乙酸乙酯/95％己烷)得到314mg(79％)标题化合物，为无色油状物。TOF MS ES+对C22H25NClO2(p+1)的精确质量计算值m/z＝370.1574。实测值370.1548。 C.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将1-[2-苄氧基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯(310mg，0.85mmol)和碘化钠(140mg，0.94mol)的2-丁酮(5mL)中的混合物在回流下加热6小时。将该混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中并用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(242mg，0.85mmol)和碳酸钾(129g，93mmol)在室温下处理15小时。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释，用水洗涤四次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，5％乙酸乙酯/95％己烷)得到196mg(37％)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.07(m，3H)，6.84(m，2H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.29(m，2H)，4.92(s，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C39H42NO6(p+1)的精确质量计算值m/z＝620.3012。实测值620.3021。 D.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(195mg，0.315mmol)的乙硫醇(5mL)溶液用醚合三氟化硼(1.3mL，9.5mmol)在室温下处理2.5小时。将该混合物用乙醚和水稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)得到39mg(23％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.98(s，1H)，6.68(m，3H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.04(bs，1H)，4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C32H36NO6(p+1)的精确质量计算值m/z＝530.2543。实测值530.2516。
实施例82-(3-{3-[4-(3-溴代-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备 A.2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(8.30g，13.1mmol)、三乙胺(5.2mL，39mmol)和PdCl2(dppf)(320mg，0.39mmol)的脱氧甲苯(80mL)中的混合物用1M4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环的四氢呋喃溶液(20mL，20mmol)处理并在回流下加热6小时。将该混合物通过硅胶短柱过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，35％乙酸乙酯/65％己烷)得到深色油状物，将其进一步层析(硅胶，己烷到30％乙酸乙酯/70％己烷)得到7.70g(84％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.34(m，3H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.18(m，4H)，3.81(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.56(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.34(s，12H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C41H53NBO8(p+NH4)的精确质量计算值m/z＝698.3864。实测值698.3889。IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1604，1453。
对C41H49BO8的分析计算值C，72.35；H，7.26。实测值C，72.30；H，7.12。 B.2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴代-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(310mg，0.46mmol)、3-溴代-5-氯代-1，2，4-噻二唑(120mg，0.60mmol)、碳酸铯(300mg，0.92mmol)和PdCl2(dppf)(20mg，0.024mmol)的脱氧甲苯(10mL)中的混合物在100℃下加热15小时。将该混合物用35％乙酸乙酯/65％己烷溶液稀释并通过硅胶短柱过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，己烷到30％乙酸乙酯/70％己烷)得到232mg(70％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.87(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.37(m，4H)，7.08(td，J＝8，1Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.62(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/z＝717，719。 C.2-(3-{3-[4-(3-溴代-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴代-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(230mg，0.31mmol)的乙硫醇(4mL)溶液用醚合三氟化硼(0.32mL，2.5mmol)在室温下处理6小时，同时加入另一份的醚合三氟化硼并继续搅拌7小时。将该反应混合物用水稀释，在真空中浓缩并用乙醚萃取。将残余物溶于甲醇(5mL)中并用1N氢氧化锂溶液(2mL)在65℃下处理1小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，用1N盐酸将pH调至大约为3。通过真空过滤收集得到的沉淀物并溶于稀碱溶液中。反相层析(1∶1乙腈/水)得到43mg(23％)标题化合物为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.80(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，3H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，2.55(m，4H)，2.27(五重峰，J＝5Hz，2H)，1.44(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/z＝551(p+NH4+-Br)；IR(KBr，cm-1)2900，1696，1603，1461。
对C29H29BrN2O6S的分析计算值C，56.77；H，4.76；N，4.56。实测值C，56.63；H，4.72；N，3.98。
实施例92-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐的制备A.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(300mg，0.44mmol)、2-溴代噻吩(110mg，0.66mmol)、碳酸铯(300mg，2.17mmol)和PdCl2(dPPf)(20mg，0.024mmol)的脱氧甲苯(10mL)中的混合物在105℃下加热66小时。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并通过硅胶短柱过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，30％乙酸乙酯/70％己烷)得到油状物，将其溶于乙硫醇(4mL)中并用醚合三氟化硼(0.44mL，3.4mmol)在室温下处理3小时。将该混合物用水稀释并用乙醚萃取。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，己烷至30％乙酸乙酯/70％己烷)得120mg(50％)标题化合物为黄色薄膜状物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝7Hz，1H)，7.03-7.15(m，5H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.44(bs，1H)，4.18(m，4H)，3.82(s，3H)，2.62(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.54(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；MSES-m/e 545(p-1)。
B.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐的制备 将2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(120mg，0.22mmol)的甲醇(3mL)溶液用1N氢氧化锂溶液(0.5mL)在室温下处理1小时，然后用另一份的1N氢氧化锂溶液(0.75mL)处理18小时。将该混合物在50℃下加热，然后在真空中浓缩。将残余物用稀盐酸酸化并用乙醚萃取。将有机层用水洗涤一次并在真空中浓缩。将残余物用1N氢氧化钠溶液(0.22mL)、乙醚和甲苯稀释。将该混合物在真空中浓缩，溶于二氯甲烷中并在真空中浓缩，得到120mg(98％)标题化合物，为绿色薄膜状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(m，1H)，6.76(t，J＝7Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.30(d，J＝8Hz，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，4.07(t，J＝7Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.20(m，2H)，1.40(m，2H)，1.06(t，J＝8Hz，3H)，0.77(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 533(p+1-Na+)。IR(CHCl3，cm-1)2900，1738，1604，1454。
实施例102-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备 A.4-碘代-1-甲基吡唑(已知化合物RN 39806-90-1)的制备向4-碘代吡唑(1.3g，6.8mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入碘代甲烷(0.42mL，6.8mmol)并将得到的混合物在室温搅拌96小时。将该混合物真空中浓缩并将残余物与二氯甲烷混合并过滤。将滤液在真空中浓缩得到1.35g(95％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，3.90(s，3H)。
B.2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，1.47mmol)、4-碘代-1-甲基吡唑(450mg，2.16mmol)、碳酸铯(1.20g，3.62mmol)和PdCl2(dppf)(72mg，0.088mmol)的脱氧甲苯(35mL)中的混合物在100℃下加热24小时。加入附加部分的4-碘代-1-甲基吡唑(大约30mg)和PdCl2(dppf)(大约30mg)并在100℃下继续加热40小时。将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释并通过硅胶短柱过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物层析(硅胶，35％乙酸乙酯/65％己烷到65％乙酸乙酯/35％己烷)，得到710mg(76％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(m，6H)，7.28(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。 C.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(710mg，1.12mmol)的乙硫醇(5mL)溶液用醚合三氟化硼(1.42mL，11.2mmol)在室温下处理20小时。将该反应混合物用水稀释，在真空中浓缩，用乙醚萃取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。将残余物用己烷研磨两次并将残余物溶于甲醇(5mL)中。将该溶液用1N氢氧化锂溶液(5mL)在大约95℃下处理2小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，用乙醚洗涤两次，将含水层用1N盐酸酸化。将得到的溶液用乙醚萃取。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％甲醇/90％二氯甲烷)，得到338mg(57％)标题化合物为褐色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，9.50(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.78(m，2H)，7.48(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.08(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.50(m，4H)，2.24(五重峰，J＝5Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；MSES+m/z＝531(p+1)；IR(KBr，cm-1)2961，1697，1602，1460，1222。
对C31H34N2O6的分析计算值C，70.17；H，6.46；N，5.28。实测值C，69.27；H，6.08；N，4.63。
实施例112-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备 A.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(960mg，1.41mmol)、2-溴代噻唑(0.25mL，2.8mmol)、碳酸铯(1.15g，3.52mmol)和PdCl2(dppf)(35mg，0.040mmol)的脱氧甲苯(35mL)中的混合物在60℃下加热16小时，然后在100℃下加热7小时。加入附加部分的2-溴代噻唑(0.13mL)和PdCl2(dppf)(大约30mg)并在100℃下继续加热72小时。将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释并通过硅胶短柱过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物层析(硅胶，己烷到35％乙酸乙酯/65％己烷)，得到282mg(31％)标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.86(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)，7.49(d，J＝7Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.17(m，4H)，3.81(s，3H)，2.63(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)。 B.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(282mg，0.442mmol)的乙硫醇(3mL)溶液用醚合三氟化硼(0.56mL，4.4mmol)在室温下处理3小时。将该反应混合物用水稀释，在真空中浓缩，用乙醚萃取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到107mg(44％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.80(d，J＝4Hz，1H)，7.35(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.09(dt，J＝9，2Hz，1H)，7.05(t，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，4.24(t，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 548(p+1)。 C.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸的制备将2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(107mg，0.196mmol)溶于1∶1的甲醇/二噁烷(3mL)溶液中并用1N氢氧化锂溶液(1mL)在60℃下处理2小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，用乙醚洗涤两次，将含水层用1N盐酸酸化。将得到的溶液用二氯甲烷萃取两次并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。研磨(己烷)残余物得到72mg(69％)标题化合物为褐色粉末状物。1H NMR(CDCl3)δ8.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.41(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，3H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.49(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 534(p+1)；IR(KBr，cm-1)2957，1695，1599，1457。
对C30H31NO6S的分析计算值C，67.52；H，5.86；N，2.62。实测值C，67.44；H，5.95；N，2.55。
实施例122-(3-{3-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸钠盐的制备 将2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(305mg，0.448mmol)、3，5-二甲基-4-碘代异噁唑(110mg，0.493mmol)、碳酸铯(293mg，0.899mmol)和PdCl2(dppf)(15mg，0.018mmol)的脱氧甲苯(10mL)中的混合物在95℃下加热10小时。加入附加部分的3，5-二甲基-4-碘代异噁唑(110mg)、碳酸铯(260mg)和PdCl2(dppf)(约15mg)并在110℃下继续加热20小时。将该混合物冷却至室温，在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释并通过硅胶短柱过滤，用20％乙酸乙酯/80％己烷洗脱。将滤液在真空中过滤。将得到的无色油状物溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃并用碘代三甲基硅烷(0.40mL，2.7mmol)处理。将得到的混合物加温至室温并搅拌18小时。加入另一份的碘代三甲基硅烷(0.70mL)并继续搅拌72小时。将该混合物倒进稀的硫代硫酸钠溶液中。分离有机层，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将得到的泡沫状物溶于1∶1四氢呋喃/1N盐酸的混合物(5mL)中并在室温下搅拌18小时。将得到的混合物在真空中浓缩并用1当量的1N氢氧化钠的乙醚溶液处理。将得到的混合物在真空中浓缩，得到59mg(23％)标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.13(dt，J＝8，2Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.79(s，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.21(d，J＝8Hz，1H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.48(q，J＝8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.17(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.49(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C32H36NO7(p+1)的精确质量计算值m/z＝546.2492。实测值546.2514。IR(KBr，cm-1)3400，1605，1460。
实施例132-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐的制备
A.2-{3-[3-(4-溴代-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(2.50g，3.95mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却至-70℃并用三溴化硼(0.25mL，2.6mmol)处理。25分钟后，将该混合物倒进冷水中并将得到的混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩，得到1.1g(52％)标题化合物为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝541(M-H)，543(M-H+2)。 B.2-(3-{3-[4-溴代-5-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(4-溴代-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.00g，1.84mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用咪唑(0.19g，2.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.388g，2.57mmol)在室温下处理2小时。将该混合物倒进水中并分离有机层，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，通过硅胶短柱过滤并在真空中浓缩，得到1.1g(91％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.45(d，J＝9Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.03(s，9H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)，0.23(s，6H)。 C.2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[4-溴代-5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.05g，1.60mmol)、呋喃-2-硼酸(0.358g，3.20mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.185g，0.160mmol)和2M碳酸钠水溶液(8mL)的四氢呋喃(20mL)中的混合物在回流下加热18小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到0.8g(94％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.52(m，3H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.67(t，J＝8Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝589(p+AcO-)。
对C32H34O7的分析计算值C，72.43；H，6.46。实测值C，72.21；H，6.15。 D.2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐的制备将2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(250mg，0.47mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中并用1N氢氧化锂溶液(2mL)在50℃下处理16小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并与1N盐酸一起振荡。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于乙醚中并用1N氢氧化钠水溶液(0.32mL)处理。将该混合物在真空中浓缩并与乙醚、氯仿和乙醚连续共沸，干燥得到168mg(66％)标题产物为膏状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.13(m，1H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.65(m，4H)，6.48(d，J＝2Hz，1H)，6.24(d，J＝9Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，2.13(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+对C31H33O7(p+1)的精确质量计算值m/z＝517.2226。实测值517.2230。IR(KBr，cm-1)3400，2961，1599，1460。
实施例142-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-呋喃-3-基]苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸的制备 A.2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-(3-{3-[4-溴代-5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.10g，3.19mmol)、呋喃-3-硼酸(0.722g，6.45mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.37g，0.32mmol)和2M碳酸钠水溶液(16mL)在四氢呋喃(30ml)中的混合物在回流下加热48小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，15％乙酸乙酯/85％己烷)，得到0.29g(17％)标题化合物，为黄色油状物。TOF MS ES+对C32H35O7(p+1)的精确质量计算值m/z＝531.2383。实测值531.2396。 B.2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐的制备将2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(170mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中并用1N氢氧化锂溶液(4mL)在50℃下处理2小时。将该混合物在真空中浓缩并用盐酸将残余物酸化，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，2％甲醇/98％氯仿)，得到45mg物质，将该物质再进行层析(硅胶，1％甲醇/99％氯仿)，得到25mg(15％)标题化合物为油状物。TOFMS ES+对C31H33O7(p+1)的精确质量计算值m/z＝517.226。实测值517.2230。
实施例152-(3-(3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸钠盐半水合物的制备 A.2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，4.73mmol)、呋喃3-硼酸(1.06g，9.47mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.54g，0.47mmol)和2M碳酸钠水溶液(20mL)的四氢呋喃(40mL)中的混合物在100℃下加热48小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到1.9g(65％)标题化合物为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.40(m，7H)，7.26(s，1H)，7.05(m，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.43(d，J＝9Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.18(m，4H)，3.83(s，3H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.62(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/z＝621(p+1)；IR(CHCl3，cm-1)3000，1727，1603，1461。 B.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.8g，2.9mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液用10％披钯碳(0.39g)处理并在48psi和45℃下氢化72小时。将该混合物冷却至室温，通过CeliteTM过滤并将滤液在真空中浓缩，得到1.2g(77％)标题化合物为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.19(m，3H)，4.10(m，2H)，4.02(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.88(dd，J＝12，8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(q，J＝9Hz，1H)，3.45(m，1H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，2.38(m，1H)，2.28(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.99(m，1H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝593(p+CH3COO-)；IR(CHCl3，cm-1)2963，1719，1589，1461。
对C32H38O7的分析计算值C，71.89；H，7.16。实测值C，71.41；H，7.06。 C.2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸钠盐半水合物的制备将2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.92g，1.7mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(5mL)溶液用1M氢氧化锂溶液(10mL)在55℃下处理2小时。将该混合物冷却至室温并再搅拌18小时。将该混合物在真空中浓缩并将剩下的含水混合物用乙醚洗涤一次。将含水层用浓盐酸酸化并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯层用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将得到的无色油状物溶于乙醚中并用1N氢氧化钠水溶液(1.72mL)处理。将得到的双相混合物用氯仿稀释并在真空中浓缩。加入乙醚并将该混合物在真空中浓缩。将得到的白色泡沫状物在真空中、室温下干燥60小时，得到0.78g(84％)标题化合物。mp 67-71℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.85(s，1H)，6.73(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.34(d，J＝9Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(q，J＝9Hz，1H)，3.49(m，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，2.45(q，J＝7Hz，2H)，2.15(m，3H)，1.90(m，1H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝519(p-Na+)；IR(CHCl3，cm-1)2964，1783，1604，1461。
对C31H35NaO7.0.5H2O的分析计算值C，67.50；H，6.58。实测值C，67.76；H，6.68。
实施例162-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸盐酸盐水合物的制备 A.2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-羧酸叔-丁基酯的制备将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴代-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，4.73mmol)、N-boc吡咯-2-硼酸(1.99g，9.43mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(0.54g，0.47mmol)和2M碳酸钠水溶液(25mL)的四氢呋喃(60mL)中的混合物在回流下加热40小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/90％己烷)，得到2.6g(76％)标题化合物，为固体。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.15-7.40(m，7H)，7.08(m，3H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，6.23(t，J＝4Hz，1H)，6.12(m，1H)，4.95(s，2H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.28(s，9H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)；TOS MS ES+对C44H53N2O8(p+NH4+)的精确质量计算值m/z＝737.3802。实测值737.3804。IR(CHCl3，cm-1)2964，1730，1461。
对C44H49NO8的分析计算值C，73.41；H，6.86；N，1.94。实测值C，73.76；H，6.76；N，2.04。 B.2-(5-乙基-2-羟基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯的制备将2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.98g，1.4mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液用10％披钯碳(0.98g)处理并在45psi和45℃下氢化25小时，在室温下氢化20小时，然后在45℃下氢化19小时。将该混合物冷却至室温，通过CeliteTM过滤并将滤液在真空中浓缩，得到0.76g(88％)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.18(d，J＝6Hz，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.45(m，2H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.54(m，3H)，2.25(m，5H)，2.06(m，1H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。 C.2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羟基苯基)吡咯烷烷-1-羧酸叔-丁基酯锂盐水合物的制备将2-(5-乙基-2-羟基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(0.114g，0.18mmol)的1∶1甲醇/四氢呋喃混合物(4mL)中的溶液用1M氢氧化锂溶液(4mL)在室温下处理18小时。将该混合物在真空中浓缩并将残余物溶于水中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将残余物用乙醚稀释，在真空中浓缩并干燥，得到90mg(78％)标题化合物。MS ES+m/z＝620(p+1-Li+)；IR(KBr，cm-1)2964，1672，1603，1416。
对C36H44NO8Li.H2O的分析计算值C，67.17；H，7.20；N，2.18。实测值C，66.72；H，6.99；N，2.27。 D.2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸盐酸盐水合物的制备将气态HCl鼓泡通入2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羟基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯锂盐水合物(0.100g，0.16mmol)的无水乙醚(5mL)溶液中。将得到的混合物搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩。将残余物层析(SCX阳离子交换树脂，1∶1四氢呋喃/甲醇到稀氨水/甲醇)得到褐色固体。将该物质溶于乙醚中并用气态HCl处理。将该混合物在真空中浓缩，得到48mg(52％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(bs，1H)，10.12(s，1H)，9.34(bs，1H)，8.36(bs，1H)，7.79(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.47(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.50(m，5H)，1.90-2.60(m，5H)，1.44(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；TOS MS ES+对C31H38NO6(p+1)的精确质量计算值m/z＝520.2699。实测值520.2672。
实施例172-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸水合物的制备 已知化合物Sawyer等，J.Med.Chem.1995，38，4411。
A.3-[2-苄氧基-4-(3-氯代丙氧基)-5-乙基苯基]噻吩的制备将4-(苄氧基)-5-溴代-2-(3-氯代丙氧基)乙基苯(1.90g，5.30mmol)、3-噻吩硼酸(2.00g，15.9mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(312mg，0.270mmol)、2M碳酸钠水溶液(4mL)和正-丙醇(4mL)的甲苯(16mL)中的混合物回流4小时。将该混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，5％乙酸乙酯/95％己烷)，得到1.54g(80％)标题产物为白色固体mp 65-67℃。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.30(m，7H)，6.62(s，1H)，5.13(s，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，3.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，2.29(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)；MS FD m/z 386(p)；IR(CHCl3，cm-1)2969，1613，1501，1138。
对C22H23O2ClS的分析计算值C，68.29；H，5.99。实测值C，68.53；H，6.00。 B.2-[2-丙基-3-[3-[5-(苄氧基)-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈的制备将4-(苄氧基)-2-(3-氯代丙氧基)-5-(噻吩-3-基)乙基苯(1.25g，3.23mmol)、3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基苯酚(0.82g，3.2mmol)、碘化钾(0.21g，1.3mmol)、碳酸钾(1.12g，8.08mmol)和二甲亚砜(2mL)的2-丁酮(10mL)中的混合物回流60小时。将该混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，5％乙酸乙酯/95％己烷)，得到1.31g(67％)标题产物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.25(m，8H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.63(d，J＝6.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(m，4H)，2.36(五重峰，J＝5.9Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS FD m/z 603(p)；IR(CHCl3，cm-1)2967，2250，1613，1501。
对C38H37NO4S的分析计算值C，75.59；H，6.18；N，2.32。实测值C，74.65；H，6.21；N，2.57。
C.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈的制备 用2分钟向冷却至-78℃的2-[2-丙基-3-[3-[5-(苄氧基)-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈(900mg，1.49mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.99mL，2.99mmol)。将得到的深紫色溶液搅拌30分钟并加温至室温。将该混合物用水稀释并振摇。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。将残余物层析(硅胶，25％乙酸乙酯/75％己烷)，得到400mg(52％)标题产物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝6.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08(t，J＝6.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.71(s，1H，-OH)，4.26(t，J＝6.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(五重峰，J＝6.1Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
D.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物的制备 将2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈(400mg，0.780mmol)的2∶1甲醇/水(6mL)溶液用12.5M的氢氧化钠水溶液(4.0mL)在回流下处理36小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚萃取一次。将含水层用浓盐酸酸化并用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷层干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到褐色固体mp 90-95℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3Hz，1H)，7.24(d，J＝4.9Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.09(s，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.38(bs，1H，-OH)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60(m，4H)，2.36(五重峰，J＝5.8Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS FD m/z 532(p)；IR(KBr，cm-1)3200(br)，2961，1697，1457，1110。
对C31H32O6S.H2O的分析计算值C，67.62；H，6.22。实测值C，67.34；H，5.87。
VI.本发明药用组合物本发明优选的化合物(根椐式I或II)或含有这些化合物的药用制剂是以单位剂量形式给予哺乳动物。所述单位剂量形式可以是胶囊、IV袋、片剂或安瓿。单位剂量的组合物中的活性成分的用量是治疗有效量并可以根椐所涉及的具体治疗而变化。可以理解，根椐病人的年龄和病症作常规的剂量变化是必要的。所述剂量也根椐给药途径而定。
所述化合物可以通过多种途径给药包括口服、气溶胶、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药。
本发明的药用制剂通过将治疗有效量的本发明化合物(例如式I、II化合物)与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合(例如混合)来制备。本发明的药用制剂通过已知方法，使用熟知的和容易得到的组分制备。
在制备本发明的组合物的过程中，通常将所述活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包封在可以是胶囊、香囊、纸或其它容器形式的载体内。当所述载体作为稀释剂时，它可以是固体、冻干的固体或糊状物、半固体或作为溶媒的液体物质，或可以以片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(如固体或在液体介质中)，或含有如最高可达10％重量的活性化合物的软膏形式。优选在给药前配制本发明的化合物。
对于药用制剂可以使用任何本领域已知合适的载体。在这些制剂中，所述载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。例如对于静脉注射而言，可以将本发明的化合物以浓度大约为0.05-5.0mg/ml溶于4％葡萄糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中。
固体形式的制剂包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或更多种物质，该物质可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封材料。
用于口服的片剂可以含有合适的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙，以及崩解剂如玉米、淀粉或藻酸和/或粘合剂如明胶或阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
在散剂中，载体是可以与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性的载体以适当的比例混合并压制成所需的形状和大小。
含有式(I)化合物的组合物可以有利地以单位剂量形式提供，优选每个剂量单位含有大约5-500mg活性成分，胃肠外或吸入给药时为5-50mg，口服或直肠给药时为25-500mg。尽管每天给药的剂量为大约0.5-300mg/kg，优选0.5-20mg/kg活性成分，但容易理解实际上将给予的式I化合物的剂量将由医师根椐有关所有的情况来决定。
散剂和片剂优选含有大约为1-99％重量的为本发明新化合物的活性成分。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡和可可脂。
无菌液体形式制剂包括悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。
所述活性成分也可以溶于或悬浮于药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂或它们的混合物中。所谓“药学上可接受的”指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分配伍并且对其接受者无害。
也可以将所述活性成分溶于合适的有机溶剂如含水丙二醇中。其它组合物可以通过将细碎的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或合适的油中制备。
以下药用制剂1-8仅用于说明而不以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”指的是根椐式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。
制剂1用以下组分制备硬明胶胶囊用量(mg/胶囊)活性成分 250淀粉，干燥 200硬脂酸镁10总量 460mg制剂2用以下组分制备片剂用量(mg/片)活性成分 250纤维素，微晶 400二氧化硅，热解法 10硬脂酸5总量 665mg掺合各组分并压制成片剂，每片重量为665mg。
制剂3制备含有以下组分的气溶胶溶液重量活性成分0.25乙醇25.75抛射剂22(氯代二氟代甲烷)74.00总量100.00将所述活性成分与乙醇混合并将该混合物加入到一部分抛射剂22中，冷却至-30℃并输送到装填机中。然后将所需量装入不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后将阀装置安到所述容器上。
制剂4如下制备每片含有60mg活性成分的片剂活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉1mg总量 150mg将活性成分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛(355μm)并将其充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得到的粉末混合，然后将该混合物通过14目U.S.筛(1.4mm)。将如此产生的颗粒在50℃下干燥并通过18目U.S.筛(1.00mm)。将预先通过60目U.S.筛(250μm)的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到所述颗粒中，混合后在压片机上压制，得到每片重量为150mg的片剂。
制剂5如下制备每粒含有80mg活性成分的胶囊活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁2mg总量 200mg掺合活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁并通过第45号U.S.筛(355μm)，以200mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6如下制备每粒含有225mg活性成分的栓剂活性成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总量 2,225mg将所述活性成分通过第60号U.S.筛(250μm)并悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中(预先用所需要的最低热量熔化)。然后将该混合物倒进标定的2g容量的栓剂模型中并冷却。
制剂7如下制备每5ml剂量含有50mg活性成分的悬浮液活性成分 50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯水至总量5ml将活性成分通过45目U.S筛(355μm)并与羧甲基纤维钠和糖浆混合形成平滑的糊状物。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释并在搅拌下加到一起。然后，加入足够量的水得到所需的容量。
制剂8如下制备静脉注射制剂活性成分100mg等渗盐溶液 1,000ml通常以上物质的溶液以1ml/分钟的速度静脉内给予患者。
所有下述实施例的产物以及以下方法中使用的中间体显示出满意的核磁共振和红外光谱。它们也具有正确的质谱值。VII使用本发明的化合物的方法本发明是一种用于预防或治疗哺乳动物的由LTB4诱导的炎症的方法，该方法通过使哺乳动物体内的LTB4与拮抗LTB4量的、本发明的杂环取代的二苯基化合物(如式I或II所示)或所述化合物的盐、溶剂合物或前体药物接触。
本发明的另一方面是一种预防或治疗炎性疾病如炎性肠疾病、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和有关的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物(包括人)治疗有效量的本发明的杂环取代的二苯基化合物(如式I或II)或所述化合物的盐、溶剂合物或前体药物。
当然，为获得治疗或预防效果，将根据病例的具体情况确定特定剂量的根椐本发明的化合物，包括例如所给予的化合物、给药途径和所治疗的疾病。一般的日剂量包括非毒性剂量水平的式(I)化合物。当给药的途径是肠胃外时，剂量为大约0.1-100毫克/天。静脉给药可以包括连续滴注。当给药途径为口服时，剂量为大约1-1000毫克/天。活性成分的优选剂量为每天大约0.5-300mg/kg，最优选0.5-20mg/kg，然而，可以很容易理解实际将给予的式I化合物的量将由医师根椐所有相关情况决定。VIII 测定方法以下测定方法用于评价3种化合物对于LTB4-介导的CD11b对人嗜中性粒细胞的正调节效应注本文所述的测定方法是模仿以前公开的方法(即Prostaglandins，Leukot，Essent.Fatty Acids.46265-270，1992，Biochem.Pharmacol.491683-1690，1995)，将其结合在本文中作为参考。
评估化合物C(在本发明范围内)作为LTB4拮抗剂的效能。化合物A和B为对照化合物。化合物A是已知有效的白三烯B4的拮抗剂，但是属于不同类型的化合物而不是上述式I或II化合物代表的化合物。对照化合物B在结构上与本发明的化合物相似，但是缺少某些对于有效的LTB4拮抗剂所必需的基本的官能团。
将每一种化合物称出大约1-2mg并在纯的二甲基亚砜(DMSO)中稀释到1mM。然后将这些原液稀释(使用“二倍”稀释法)在测定缓冲液中。
在整个研究过程中使用的测定缓冲液由加有0.5％牛血清白蛋白、低内毒素(ICN Biomedicals目录#16-980-49)的Hanks平衡盐溶液(HBSS)组成。将BSA溶解在HBSS中后，在使用前将所述缓冲液经膜-过滤(0.2μ)。
将人的血液抽到3×10ml EDTA-K3Vacutainer管中，将其合并到一个50ml的蓝盖聚丙烯管中并混合。将每份3ml的Mono-PolyResolving培养基(MRRM；ICN#16-980-49)分配到4个独立的13×100一次性使用的玻璃试管中。再加入0.3ml的PBS(磷酸盐缓冲盐水)到每一个试管中并通过剧烈涡旋与MPRM混合。将精确的3.5ml血液小心地铺层到四种MPRM-水混合物的顶部。将所述管逐渐加速到400xg并在此速度、室温下离心30分钟。将管从离心机中移出，将血清和上层细胞(单核细胞)移出并弃去。小心收集第二层细胞，合并并用测定缓冲液洗涤。然后，将收集到的嗜中性粒细胞制品在400xg下离心5分钟并再重洗涤一次。将所述细胞悬浮在测定缓冲液中并用Cell-Dyn 1600细胞计数器(Abbott Diagnostics Co.)计数。然后将它们以9×106个细胞/ml的密度重悬浮在缓冲液中并暂时放置以便加入到测定的最后步骤中。
用10μl ETOH原液+371μl测定缓冲液，将LTB4(Biomol；ETOH原液，于148.5μM)稀释到测定缓冲液中的3.9μM原液，充分混合并以1∶100(100μl+9.9ml缓冲液)进一步稀释以便得到以后使用的缓冲液中的39nM实用原液。在几个实验过程后测定LTB4(3nM)的最终浓度。
将精确的10μl各假定的化合物/稀释和10μl抗-CD11b-FITC(FITC＝异硫氰酸荧光素；Biosource Intl.，#AHS1148)小心地加入到如实验设计测定的12×75mm聚丙烯管(Falcon#2063)的底部。随后，加入100μl人的嗜中性粒细胞制品(9E6/ml)并经涡旋充分混合。将该化合物/细胞混合物一起在室温下温育15分钟。温育后，加入10μl稀释的LTB4母液(使最终LTB4浓度为3nM)，经涡旋充分混合。将所述化合物/细胞混合物一起在室温下孵育15分钟。孵育后，加入10μl稀释后的LTB4原液(以达到3nM的最终LTB4的浓度)，经涡旋混合，并在37℃振荡水浴中孵育30分钟。此后，将所述管立即放在冰上10分钟。随后，将1ml稀释后的BD FACS Lyse(Becton DickinsonFluorescense Activated Cell Sorting Lyse)加入到所述管中并涡旋混合。10分钟后，将该管在室温、400xg下离心。离心后吸出管中物并重悬浮在1.0ml 1％低聚甲醛溶液中。
然后用EPICS XL流式细胞器和“Mo-1分离的嗜中性粒细胞”方案对样品的荧光强度(线性标度)进行分析。
对于每一个样品的平均荧光强度(MFI)用WinList软件用计算机计算并表达为最大MFI.Microsoft Excel百分比，进一步作图并用线性回归分析。
表1本发明化合物的测定结果
*注释-分号隔开单独测定的结果表2对照化合物的测定结果
*＝3次试验的平均值化合物A-已知的LTB4拮抗剂(参见U.S.专利第5,462,954号的实施例66)，其不是杂环取代的并不是本发明的一个方面 化合物B-与化合物A有关的对照化合物并不是本发明的一个方面，由下式代表
权利要求
1.一种由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物衍生物 其中X选自(i)5元取代或未取代的、含有1-4个独立选自硫、氮或氧的杂原子的杂环基；和(ii)稠合的双环基，其中碳环基团稠合到5元杂环基(i)的两个相邻碳原子上；Y1是一个键或含有1-9个原子的二价连接基团；Y2和Y3是独立选自-CH2-、-O-或-S-的二价连接基团；Z是酸性基团；R1是C1-C10烷基、芳基、C3-C8环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10卤代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基；R2是氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、酸性基团或-(CH2)1-7-(酸性基团)；R3是氢、卤素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基或C3-C8环烷基；R4是C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-7-(C3-C4环烷基)、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基；和n是0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中X是选自由下式代表的取代基的杂环基 其中R10是选自氢或C1-C4烷基的基团；和R11是选自氢、卤代基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基的基团。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂环基选自由下式代表的取代基
4.权利要求1或2或3的化合物，其中Y1是选自下式的二价连接基团-O-，-S-， -SO2-， 其中R13是氢、甲基或乙基。
5.权利要求4的化合物，其中Y1是二价连接基团-O-。
6.权利要求1或2或3的化合物，其中所述酸性基团Z选自 四唑基，-SO3H， 其中R12是C1-C10烷基、芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述酸性基团Z选自-5-四唑基、N-酰基磺酰胺、-SO3H或羧基。
8.权利要求7的化合物，其中所述酸性基团Z是羧基。
9.权利要求1或2或3的化合物，其中R1选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或2-丙烯基。
10.权利要求1或2或3的化合物，其中R2和R3独立选自氢或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤代基或-CF3。
11.权利要求10的化合物，其中R2和R3是氢。
12.权利要求1或2或3的化合物，其中R4是乙基、丙基或异丙基。
13.权利要求1或2或3的化合物，其中下标n的数值是1。
14.权利要求1或2或3的化合物，其中Y2和Y3都是-O-。
15.权利要求1或2或3的化合物，它为钠盐的形式。
16.权利要求1或2或3的化合物，它为所述酸性基团的酯的前体药物形式；前提是所述酸性基团是羧基。
17.权利要求16的化合物，其中所述酸性基团是羧基和所述前体药物选自甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、正-丁基酯、异丁基酯、叔-丁基酯、吗啉代乙基酯或N，N-二乙基2-羟乙酰胺基酯。
18.权利要求1的化合物，其中用于式(I)中取代的R1、R2、R3和R4基团选自以下代码为R01-R16的变量
；和用于式(I)中取代的Y1、Y2和Y3基团选自以下代码为Y01-Y27的变量
；和用于式(I)中取代的X和Z基团以及所述n变量选自以下代码为XZn01-XZn24的变量
19.一种由式(II)表示的、作为白三烯B4拮抗剂有效的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 其中X2是选自以下的杂环基 R21是乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基；和R22是氢、n-丁基、仲-丁基、氟代基、氯代基、-CF3或叔-丁基；Z2是选自羧基、四唑基或N-磺酰胺基的酸性基团。
20.一种选自以下的化合物或其酸、盐、溶剂合物或前体药物衍生物
21.一种选自以下的化合物或其酸、盐、溶剂合物或前体药物衍生物
22.一种权利要求20或21的化合物，其中所述酸、盐和前体药物衍生物分别选自羧酸、钠盐和酯前体药物。
23.一种药用组合物，它包含治疗有效量的、权利要求1或2或3或18或19或20或21的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
24.一种治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求1或2或3或18或19或20或21的化合物。
25.一种在需要其的哺乳动物体内抑制白三烯B4的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1或2或3或18或19或20或21的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述给药的途径是口服并且剂量为大约1-1000mg/天。
27.权利要求25的方法，其中所述给药的途径是肠胃外给药并且其剂量为大约0.1-100mg/天。
28.一种用作治疗或预防炎性疾病的药物的权利要求1或2或3或18或19或20或21的化合物。
29.一种用作在需要其的哺乳动物体内抑制白三烯B4的药物的权利要求1或2或3或18或19或20或21的化合物。
30.一种基本上如上所述的式(I)化合物，它可以参照任何一个实施例或反应流程。
31.一种制备式(I)化合物的方法，其基本如上所述并参照任何一个实施例或反应流程。
全文摘要
本发明涉及新的杂环取代的二苯基白三烯B
文档编号C07D207/32GK1387518SQ00815453
公开日2002年12月25日 申请日期2000年11月9日 优先权日1999年11月11日
发明者J·S·索耶, D·W·贝特, E·C·R·史密斯, W·T·麦米伦 申请人:伊莱利利公司