专利名称：一种3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及瑞舒伐他汀钙的制备方法。本发明基于EP0521471提供的合成 方法，通过不对称还原的改进，合成了瑞舒伐他汀酯，水解酯制备瑞舒伐他汀 游离酸，经提纯得到瑞舒伐他汀钠盐溶液，然后将钠盐转化为瑞舒伐他汀酸， 将初步纯化的瑞舒伐他汀酸再次高产率转化为瑞舒伐他汀酯，通过重结晶等纯 化手段得到纯的瑞舒伐他汀酯。将纯的瑞舒伐他汀酯再水解成瑞舒伐他汀钠盐， 最后转化为瑞舒伐他汀钙盐。本发明提供的瑞舒伐他汀钙的制备方法，不仅产 率高，成本低，质量高，而且革除了工艺中需要柱层析等难大规模制造的操作， 使基于EP0521471的工艺路线能够真正适应工业化生产。
背景技术：
他汀(statins)是目前可供用于减低患心血管疾病危险的患者血流中低密 度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最有效的治疗药物。因此，他汀被用于治疗高胆固 醇血症，高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。血流中的高水平LDL与阻塞血流的 冠状动脉病变的形成相关，并且能够使血检破裂和促进血检形成。Goodman和 Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第879页(1996年第 9版)。
他汀类通过竞争性抑制3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A( "HMG-CoA")还原 酶来抑制人体中胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶催化HMG转化为甲羟戊酸类 物质，其是胆固醇生物合成中的限速步骤。胆固醇的形成减少引起了 LDL受体 数目的增加和LDL颗粒在血流中的浓度的相应减低。血流中的LDL水平的减低 降低了冠状动脉疾病的危险。J. A. M. A. 1984， 251， 351-74。
目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西 立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在专利US4231938)和辛伐他汀(公开 在专利US4444784)以内酯形式给药。在吸收后，内酯环在肝内通过化学和酶促 水解被打开，产生了活性羟基酸。普伐他汀(公开在专利US4346227中)以钠 盐形式给药。氟伐他汀(公开在专利US4739073中)和西立伐他汀(公开在专 利US5006530和US5177080中)也以钠盐形式给药，是完全合成化合物，在结 构上部分不同于含有六氢萘环的这类真菌衍生物。
阿托伐他汀和两种新的"超级他汀"瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给 药。瑞舒伐他汀钙(E) -7-[4- (4-氟苯基)_6-异丙基]-2-[甲基(甲磺酰基)氨基] 嘧啶-5-基(3R， 5S) -3， 5-二羟庚-6-烯酸钙盐是HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann R印，Shionogi， 1996; Direct communications, Shionogi, 1999年2月8日和2000年2月25日)。 瑞舒伐他汀钙是所谓的超级他汀，与第一代药物相比，它能够更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞舒伐他汀转具有以下化学式
瑞舒伐他汀以CRESTOR的名称市售，用于治疗哺乳动物例如人。根据CRESTOR 的制造商，它以每日大约5mg到大约40mg的日剂量给药。对于需要要求不高的 LDL-C减低或具有肌病诱病因素的患者来说，推荐5mg剂量，而对于普通病人， 推荐10mg剂量，对于具有显著的高胆固醇血症和要求高的脂质目标(〉190mg/dL) 的患者，推荐20mg剂量，以及对于较低剂量没有反应的患者来说，推荐40mg
瑞舒伐他汀钙的合成首先由SHIONOGI & CO (JP)公开于欧洲专利EP0521471 (优先权日1991年7月1日)。本发明的工艺流程如下
该专利公开和要求保护瑞舒伐他汀、它的钙盐(2:1)和它的内酯形式。 EP0521471专利的方法通过让4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲基磺 酰基氨基)-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde)与(3R) -3-(叔丁基二甲 基甲硅烷氧基)_5-氧代-6-三苯基正磷叉基己酸甲酯在乙睛中在回流下反应来 制备瑞舒伐他汀。硅烷基然后用氟化氢裂解，随后用NaBH4还原，获得瑞舒伐 他汀的甲酯。该酯然后在乙醇中在室温用氢氧化钠水解，随后除去乙醇，添加 醚，获得瑞舒伐他汀的钠盐。钠盐然后用多步方法转化为钙盐。将钠盐溶于水 中，保持在氮气氛围下。然后将氯化钙加入到溶液中，导致瑞舒伐他汀钙(2:1) 沉淀。
Shionogi实验室发表在Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5， NO.2, pP 437-444， 1997同样报道了瑞舒伐他汀钙的合成方法，该文献与专利 EP0521471合成瑞舒伐他汀钙的方法一致。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)专利W00042024 (优先权曰:1999年1月9日) 报道了晶型瑞舒伐他汀钙。
ASTRAZENECA UK LTD (GB) ， SHI0N0GI & CO (JP)等共同申请的专利W00049014 (优先权日1999年2月17日)同样阐述了瑞舒伐他汀钙的合成。其合成路线 如下
该专利路线合成方法与化合物专利存在较大差别，该路线釆用了含两个手 性中心的2-[(4R， 6S)-6-甲酰基-2， 2-二甲基-l， 3-二氧杂环己垸-4-基]乙酸叔 丁酯作为侧链，与主链磷叶立德试剂二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷发生Wittig縮合，然后酸性水解脱 丙酮叉保护，碱性水解皂化，最后将钠盐转化为钙盐。
Lonza AG申请了 EP1035127专利(优先权日1999年3月10日)，描述了 合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，该中间体可以用于W00049014提供的 合成路线。
ASTRAZENECA AB (SE)专利W00154668和W00154669(优先权曰:2000年1 月26日)报道瑞舒伐他汀钙组合物。该药物组合物含有瑞舒伐他汀或它的盐和 多价三碱式磷酸盐。ASTRAZENECA AB (SE)申请的W00160804(优先权日2000 年2月15日)报道了瑞舒伐他汀结晶盐，这些结晶盐可以用于纯化瑞舒伐他汀 ,丐。ASTRAZENECA AB (SE)专利W00241895 (优先权日:2000年11月22日)公 开了治疗杂合家族性高血脂症。
(XS LABORATORIES, INC.申请了 W003087112 (优先权日2002年4月9日) 报道了磷叶立德试剂的改进，通过生物酶法戊二酸二酯为戊二酸单酯，然后转 化成硅烷保护的叔丁酯，得到与EP0521471酯基不一样的磷叶立德试剂。该专 利后续反应与EP0521471基本一致。
RANBAXY LAB LTD (IN)申请W003097614 (优先权日2002年5月21日)描述了主链醛描述了主链醛N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧 啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的合成工艺改进,成品的合成方法与EP0521471基本一致。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)专利W02004014872(优先权日2002年8月13 日)描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进，改进工艺条件生成高过滤固体。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)专利W02004108691 (优先权日:2003年6月5日) 描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进。该改进主要基于专利W00049014描述的瑞 舒伐他汀钙的制备方法。
CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC.专利W02004/103977 (优先权日 2003年5月21日)描述了瑞舒伐他汀钙嘧啶杂环中间体合成方法的改进。
TEVAPHARMA (IL)申请的专利W02005023778(优先权日2003年8月28日) 报道了工业化规模制备基本上不含杂质的瑞舒伐他汀钙的方法，瑞舒伐他汀酯 的制备方法，仍然应用的专利EP0521471描述的方法，而如何制备高纯度瑞舒 伐他汀酯没有报道。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)W02005042522(优先权日2003年10月24日) 描述了基于W00049014合成方法，分离结晶性中间体制备瑞舒伐他汀。
ZENTIVA A S (CZ)专利W02005068435 (优先权日:2004年01月16日) W02007/000121 (优先权日2005年6月29日)报道以瑞舒伐他汀内酯为中间 体合成瑞舒伐他汀钙等改进方法。
CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC.专利W02006079611 (优先权日 2005年1月31日)报道了瑞舒伐他汀钙的其他晶型(晶型B、 C)。
Teva pharmaceutical industries Ltd. W02006091771 (优先权日:2005年 2月22日)报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进。该专利路线与专利EP0521471 基本一致，主要不同之处在于将侧链酯基由甲酯替换为叔丁酯，按照该专利方 法，制造高纯度瑞舒伐他汀仍然非常困难。
信宜制药厂申请的专利CN1872841(优先权日2005年6月1日)描述了化 合物(5)的重结晶方法，化合物(5)用甲苯乙醚混合溶剂进行重结晶得到纯度达 与98%以上的中间体，但瑞舒伐他汀甲酯仍然需要柱层析纯化，而且纯度仍然很 低，非对映体含量为0. 5%，其他杂质总和1%。
LEK PHARMACEUTICALS D D (SI)专利W02006136408 (优先权日:2005年6 月24日)描述了瑞舒伐他汀酯制备瑞舒伐他汀钙及其他盐的方法。
Teva pharmaceutical industries Ltd.专利W02007022488 (优先权日2005 年8月16日)报道了瑞舒伐他汀钙结晶中间体及其制备方法。
随着瑞舒伐他汀钙的临床试验降脂效果显著的报道，并于2003年2月19 日首次在加拿大上市，瑞舒伐他汀钙的研究受到广泛关注，其他工艺路线及工 艺 改 进 的 报 道 见 专 利 CN1687087 ， CN1733737, CN1733774, CN1763015, CN1807418, CN1958593, LV13268 ， US20040176401 ，US20040259946 ，US20050153407 ，US20050154213 ， US20058222415, US20060040898, US20070123550, US20070037979, W003064382,W003097614, W02004011420, W02004052867, W02004113314， W02005092867, W02006067456, W02006100689, W02006106526, W02006126035, W02007007119, W02007017U7。
专利EP0521471虽然公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，申请人按照该专利 方法进行合成，得到的瑞舒伐他汀钙的纯度低，总收率低，成本高。本发明是 专利EP0521471瑞舒伐他汀钙合成工艺的改进，EP0521471作为参考引入。瑞舒 伐他汀钙可用于治疗高胆固醇血症，高蛋白血症以及动脉硬化症。本发明同样 涉及用于该化学合成方法的结晶中间体。
发明内容
基于最早专利EP0521471报道的瑞舒伐他汀合成路线，及其相关现有技术， 难以获得高纯度的瑞舒伐他汀钙，难以实现工业化大规模制造。
EP0521471专利中瑞舒伐他汀甲酯通过柱层析进行纯化后仍描述为糖浆状 物，现有技术瑞舒伐他汀甲酯均描述为糖浆状物，难以重结晶纯化，纯度一般 低于97%，非对映体大于0.5%。专利中在乙醇中水解成钠盐，然后用乙醚打浆 得到结晶性钠盐晶型粉末。浓縮钠盐得到粘稠浆状物，加乙醚打浆成固体粉末 在实验室可以实现，但放大操作非常困难，而且提纯效果不理想，通过该操作 不能除去非对映体。专利中用钠盐直接合成钙盐，钙盐难以通过重结晶等手段 进行纯化。直接用EP0521471专利制备的瑞舒伐他汀甲酯用于合成瑞舒伐他汀 钙，产品中的非对峡异构体的含量一般为0.鄉左右，还有多个大于O. 1%的未知 杂质。按照该专利进行制备瑞舒伐他汀钙，难以得到高纯度瑞舒伐他汀钙，难 以大规模制造。
申请人基于专利EP0521471，通过深入研究，发明了一条改进的瑞舒伐他汀 钙的合成方法。其特征在于优化了硼垸不对称还原，得到了低非对映体含量的 瑞舒伐他汀酯粗品，瑞舒伐他汀酯粗品通过水解成水溶性钠盐后，用溶剂提取 除去不能溶于水的杂质后，再高收率转化成纯度较高的酯，然后通过重结晶手 段纯化得到纯的瑞舒伐他汀酯，最后高收率地转化为瑞舒伐他汀钙。
本发明有效解决了基于专利EP0521471路线瑞舒伐他汀钙的杂质控制及大 规模制造问题，解决了通过该路线难以制备符合ICH指南质量要求的原料药问 题。同时提供了不合格瑞舒伐他汀酯、酸、内酯、盐的再加工工艺。
本发明解决了如何制备高纯度瑞舒伐他汀钙问题，尤其是制备含有低非对 映体纯度的瑞舒伐他汀钙问题。
具体而言，本发明所涵盖的范围包括如下
权利要求
1、 一种制备式(l)所示的分子的方法，其包括-
a)式(2)所示的分子在二垸基甲氧基硼络合下氢负子转移不对称还原生成 式(3)。其中W为1-10碳垸基，节基等。
其中I^为C2-8垸基乙基、丙基、丁基、异丁基、1， 2-二甲基丙基，环
己基等。
b)式(3)碱性水解生成式(4)。
c)式(4)酸化得到式(5)。
4
d)式(5)碱性条件下与卤代烃反应进行酯化得到式(6)。
其中W位1-10碳烷基，苄基，X为卤素C1， Br， I， TsO， TfO等离去基。 e)式(6)氢氧化钠碱性水解再次得到式(4)。
f)式(4)加醋酸钙转化为式(1)。2、 权利要求1步骤a)中，采用垸基甲氧基硼络合下氢负离子转移还原，烷 基甲氧基硼选自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼，二异丁基 甲氧基硼，二 (1，2-二甲基丙基)甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等。
3、 权利要求1步骤a)中，还原反应结束后，滴加冰醋酸破坏还原剂，然后 减压蒸馏溶剂，所得混合溶剂可调整比例后直接套用。
4、 权利要求l步骤b)中，溶剂选自四氢呋喃、醇类、乙腈等。碱氢氧化钠 的用量1.05eq 2.0eQ，反应温度-10 80°C。最适宜溶剂宜选用乙腈，氢氧化 钠用量宜为l. leq，温度宜在20。C-40。C。
5、 权利要求l步骤b)中，用非水互溶溶剂萃取除去杂质，适宜的溶剂如乙 酸乙酯、乙醚等。
6、 权利要求l步骤c)中，溶剂选自酯类、醚类、卤代烃，优选乙醚。
7、 权利要求l步骤c)中，加入固体弱碱，碳酸盐。
8、 权利要求1步骤d)，卤代烷为1-8碳烷基，苄基。
9、 按照权利要求8，优选溴代异戊烷。
10、 权利要求1步骤d)，碱选自碳酸盐，硫酸氢盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐， 有机胺。
11、 按照权利要求IO，优选碳酸钾。
12、 权利要求1步骤d)，溶剂选自酮类、非质子高级性溶剂DMF， DMSO， HMPA等。
13、 按照权利要求12，优选丙酮。
14、 权利要求l步骤d)，反应体系中加入相转移催化剂，季铵盐、冠醚、聚 乙二醇等。
15、 按照权利要求14，优选四丁基溴化铵。
16、 权利要求1步骤d)，反应温度范围-40 8(TC
17、 按照权利要求16，优选反应温度2(TC。
18、 权利要求l步骤d)，瑞舒伐他汀酯结晶溶剂选自醚类、酯类、醇类等多 种溶剂，以及这些溶剂和烷烃或水组成的混合溶剂。
19、 按照权利要求18，优选溶剂乙醚。
20、 权利要求l步骤g)，溶剂选自四氢呋喃、醇类、乙腈等。碱氢氧化钠的 用量1.05eq 2.0eq，反应温度-10 80°C 。最适宜溶剂宜选用乙腈，氢氧化钠 用量宜为1. leq，温度宜在2(TC-4(TC。
21、 权利要求1步骤g)，用非水互溶溶剂萃取除去杂质，适宜的溶剂如乙酸 乙酯、乙醚等。22、 权利要求l步骤h),醋酸钙或二氯化钙用量为1.0eq 1.2eq。
23、 按照权利要求21，优选醋酸钙用量为1.05eq。
24、 权利要求l步骤h)，水层经酸化，溶剂提取、氢氧化钠成盐，然后转 化为钙盐，直接完全回收利用。
25、 按照权利要求8-24描述的方法，用于进行提纯或再加工瑞舒伐他汀酯、 酸、盐、内酯。
26、 按照权利要求1-25，制备瑞舒伐他汀钙。 以下是对本发明的进一步详细说明
瑞舒伐他汀钙盐难以通过重结晶手段直接提纯，特别是去除非对映体及对 映异构体及一些其他特定杂质。现有技术EP0521471通过瑞舒伐他汀钠在乙醚 中打浆成晶体，可以除去一些低极性杂质，但对瑞舒伐他汀钙异构体及其他特 定杂质几乎不起作用。瑞舒伐他汀钙可以在乙腈-水中结晶(W00042024)，但结 晶对纯度提高帮助不大。现有技术表明及试验表明，通过瑞舒伐他汀铵盐或其 他盐可以起到纯化作用(W00160804)，对大部分杂质来说有效，但对光降解杂质 及光学异构体基本上不起作用。通过转化为瑞舒伐他汀内酯(W02005068435)， 进行精制，可以除掉部分杂质，但仍然对异构体及一些特定杂质效果亦不显著。 因此，基于专利EP0521471的瑞舒伐他汀钙的合成工艺中，控制瑞舒伐他汀酯的 纯度是必要的，尤其是非对映体含量的控制。
按照专利EP0521471及现有技术，用(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基 乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯 还原得到的瑞舒伐他汀甲酯为油状物，难以直接重结晶。按照该专利即使瑞舒 伐他汀甲酯柱层析纯化，最后得到的瑞舒伐他汀钙的质量也不高，非对映体含 量一般大于0.5%，其他杂质总合一般大于1. 5%。根据文献报道采用二乙基甲氧 基硼烷络合下硼氢化钠不对称还原，选择性虽然很高，一般大于98:2，但仍然难 以避免还原过程会产生非对映异构体， 一般非对映异构体的含量在0.5-2.0%之 间，要获得较高非对映纯度(de值)，必须经过重结晶等手段进行纯化。
申请人发现几乎所有瑞舒伐他汀酯均能够结晶，但这些酯的性质特别是结 晶性能方面存在较大差别。其中瑞舒伐他汀甲酯最难结晶， 一般来说纯度低于 80%，结晶几乎成为不可能，纯度低于95%，结晶相对较慢，需要加入晶种诱导 或长时间搅拌，如果纯度很高则也可以在多中溶剂中结晶。瑞舒伐他汀乙酯、 丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯、叔丁酯均具有较好的结晶性能。而 瑞舒伐他汀异戊酯具有更优良的的结晶性能，即使纯度较低也容易在多中溶剂 中结晶析出。申请人认为，解决瑞舒伐他汀酯的质量控制问题可以采用不同酯 得以实现。在侧链手性原料(R)-3-[[(1， l-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-5-氧 代-6-(三苯基亚磷基)-己酸酯上作出改变，采用乙酯或其他酯均存在一定的技 术上困难，专利W003087112报道侧链采用叔丁酯，按照该专利侧链的制备工艺 仍然非常困难。而由瑞舒伐他汀酯直接进行酯交换反应副反应较多，没有实际 意义。申请人研究发现瑞舒伐他汀酸能够高产率酯化，优化改进的条件下甚至 能够达到99.0%左右的转化率，这样的转化尽管增加了操作步骤，但并没有因此损失大量产品。因此，申请人对EP0521471工艺路线进行了改进羟基酮不对 称还原为瑞舒伐他汀酯粗品后，碱性水解得到瑞舒伐他汀钠盐，经溶剂提取除 去杂质得到瑞舒伐他汀钠盐溶液，然后将钠盐酸化转化为瑞舒伐他汀酸，将瑞 舒伐他汀酸在碱性条件下和卤代烃和其他烷基化试剂反应再次高产率转化为瑞 舒伐他汀酯，通过重结晶等纯化手段得到纯的瑞舒伐他汀酯。将纯的瑞舒伐他 ^酯再水解成瑞舒伐他汀钠盐，最后转化为瑞舒伐他汀钙盐。改进的合成路线
示意如下
通过这样的转化，结果是可以去除了对结晶非常不利的粗品瑞舒伐他汀酯
中的大部分杂质，如果有必要可把结晶困难的酯转化为结晶容易的酯。非对映 异构体和其他杂质均可以容易的通过对新生成的酯进行重结晶操作而去除。得
到纯度足够瑞舒伐他汀酯用于瑞舒伐他汀钙的制备。 具体来说
参考EP0521471，采用四氢呋喃和甲醇作溶剂，在低温-78"C下，加入二垸基 甲氧基硼，然后硼氢化钠等还原剂，TP-13还原得到瑞舒伐他汀甲酯，不同的硼 试剂得到不同的选择性， 一般来水，烷基越大，空间越拥挤，选择性越高。二 烷基甲氧基硼选自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼，二异丁 基甲氧基硼，二 (1，2-二甲基丙基)甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等。反应低 温必要，反应溶剂一般以四氢呋喃和甲醇的比例为2:1-5:1之间，优选3:1-4: 1， 溶剂量大一般有利， 一般在10-80倍量，优先30-50倍量。
瑞舒伐他汀酯碱性水解溶剂可以选用自四氢呋喃、醇类、乙腈等，碱氢氧 化钠的用量1.05eq 2.0eq，反应温度-10 80°C。最适宜溶剂宜选用乙腈，氢 氧化钠用量宜为l.leq，温度宜在20°C-40°C。反应结束后，调节pH后，用非 水互溶溶剂萃取除去杂质，适宜的溶剂如乙酸乙酯、乙醚等。
瑞舒伐他汀酸为糖浆状物，并且稳定性差，容易转化为瑞舒伐他汀内酯。 瑞舒伐他汀钠盐转化为酸适宜的条件是，水溶液中加入与水不互溶的溶剂，适 宜的溶剂有乙醚/乙酸乙酯等。加入无机酸或者有机酸，使瑞舒伐他汀酸游离出 来，并不断搅拌溶解于有机溶剂中。适宜的酸有盐酸/硫酸，甲酸，冰醋酸等。 控制pH在l 6，最适宜的pH为3 5。静置分液，水层用有机溶剂萃取，合并 有机层。干燥剂干燥。加入适量碱，碱选自碳酸钠，碳酸钾等弱碱，可以控制内酯化的速度。控制温度不超过60。C，更适宜的温度不超过40。C,减压浓縮。
瑞舒伐他汀酸进行酯化不宜采用酸性条件。酸性条件下，特别是强酸较高 温度条件，瑞舒伐他汀酸极易转化为内酯，烯丙位(5-羟基位)消旋化也非常 容易发生。瑞舒伐他汀酸制备瑞舒伐他汀酯宜选用碱性或中性酯化条件，在这 些条件下，内酯化趋势仍然明显，生成的酯在碱性条件长时间较高温度条件仍 能转化为内酯。为解决这些问题，申请人作了详细研究，低杂质，高产率合成 了瑞舒伐他汀酯。高产率是重要的，因为瑞舒伐他汀酸的制造成高，如果能达 到97 99%的转化率，这样的转化才值得。瑞舒伐他汀的有效利用率并没有因为 两步操作明显降低，酯水解成钠盐的瑞舒伐他汀有效率能达到97% 99%，两步 总收率大于94%。瑞舒伐他汀酸与烷基化试剂在碱性条件酯化，适宜的卤代烷中 卤原子为氯、溴、碘，更适宜的为溴、碘，适宜的其他烷基化试剂如烷基对 甲苯磺酸酯，垸基三氟甲磺酸酯等。适宜的碱性化合物可以是强碱弱酸盐，如 碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾等，有机碱，如三乙胺等。适宜的溶剂 可以选自酮、酯、DMF等非醇类溶剂。适宜的配比卤代烃1.0eq 5. Oeq，碱1.0eq 3.0eq。适宜的反应温度为-40 80°C。当固体碱在溶剂中溶解度差时，加入相 转移催化剂能够促进反应的进行，相转移催化剂可以选择季铵盐、冠醚等。优 化的条件是卤代烃1. leq 3. Oeq，碱1. Oeq 1. 5eq。适宜的反应温度为0 40°C， 相转移催化剂用量为0.2eq 1.5eq。对用碘甲烷制备甲酯，最佳条件碘甲烷 3.0eq，碳酸钾1.2eq，反应温度为2(TC，相转移催化剂四丁基溴化铵1. Oeq。 对采用溴代异戊垸制备异戊酯时，最佳条件为溴代异戊烷2. 5eq，碳酸钾1. leq， 反应温度为4(TC，相转移催化剂四丁基溴化铵0.5eq，及碘化钾0. 5eq。
瑞舒伐他汀酯水解制备钠盐，适宜的溶剂可选自四氢呋喃、醇类、乙腈等。 碱选用氢氧化钠，氢氧化钠的用量1.05eq 2.0eq，反应温度-10 8(TC。最适 宜溶剂宜选用乙腈，氢氧化钠用量宜为1. leq，温度宜在20。C-4(TC。反应结束 后，用无机酸或有机酸调节pH值，pH值控制在7-11，最佳为9。用非水互溶溶 剂萃取除去杂质，适宜的溶剂如乙酸乙酯、乙醚等。减压浓縮除去残留水中的 有机溶剂，得到纯的钠盐水溶液。
醋酸钙的用量宜控制在l. 05eq-1.3eq，最适宜的是1 . 1 eq，水层可以 直接用酸酸化，加溶剂提取，浓縮，将酸转化为钠盐水溶液，再次制备瑞舒伐 他汀钙。水层回收的产品质量与直接制备的产品质量相当。得到的纯的瑞舒伐 他汀酯几乎可以实现定量利用。
通过这些技术制备瑞舒伐他汀钙可以获得很大益处。采用改进的方法对中 间体的质量要求大幅度降低，前面的中间体(3R，6E)-3-[[(1, l-二甲基乙基)二 甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(l-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸酯，(3R， 6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6_(卜甲基乙 基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5_氧代-6-庚烯酸酯可以 不经过柱层析和重结晶纯化，纯度较低也是可以接受的，这样得到的瑞舒伐他 汀酯粗品也可用于瑞舒伐他汀成品的制备。基于专利EP0521471的合成瑞舒伐 他汀钙的方法具备较宽操作条件，避免苛刻的条件控制，整个生产流程中均不使用柱层析。工艺容易控制，产品质量稳定可靠，成本可以接受，真正能够适
应大规模制造。通过这些技术，使基于专利EP0521471的合成路线能够制备高 纯度瑞舒伐他汀钙，典型纯度大于99.5%，通过多次精致可以合成基本上不含杂 质的瑞舒伐他汀钙(99.9%)。
这些技术可以应用于瑞舒伐汀钙的制备及不合格瑞舒伐他汀钙的再加工。 当采用其他合成方法合成的瑞舒伐他汀酯纯度不够时，当瑞舒伐他汀内酯纯度 不高时，当合成的瑞舒伐他汀各种盐质量不符合要求时，采用水解等方法，转 化为瑞舒伐他汀酸，按照前面描述的方法进行处理，得到质量更高的产品。
附
图1为典型RSP HPLC有关物质图谱
附图2为典型RS HPLC有关物质图谱
具体实施例方式
实施例 1、还原
向500 mL干燥反应瓶中加入无水THF 300 mL和无水甲醇85 mL，加入6. 3 g TP-13，以氮气置换反应体系，搅拌至TP-13全部溶解。用液氮降温至-80 -85。C，滴加1 M二乙基甲氧基硼垸四氢呋喃溶液12.8 mL，控制滴加速度以保 持温度于-80 -85r之间，约30 min滴完。维持温度-80 _85 'C继续搅拌55 60分钟。然后均匀分批加入0.7g硼氢化钠，约80 90分钟加完后，维持温度 -80 -85°C，这一过程大约需要5. 5 6小时，反应结束。在2小时内升温至20 30°C，继续保温反应2 3小时后，加入1.2g冰醋酸后，45 55。C下减压蒸馏 以除去甲醇-四氢呋喃混合有机溶剂。加入50 mL甲醇溶解油状物，45 55 °C 下减压蒸馏以除去甲醇。再次加入50 mL甲醇溶解油状物，45 55 'C下减压蒸 馏以除去甲醇，得到油状物残留于釜中。
然后加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，搅拌10 15分钟，静置分液，水层 用乙酸乙酯提取(30mLX2)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，合并有机层， 依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(40 mLXl)，饱和氯化钠水溶液洗涤(40 mLX2),每次搅拌10 15分钟，静置分液，水层弃去，有机层加入2g无水硫 酸钠搅拌30分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液40 50 'C下减压蒸馏以除去乙 酸乙酯有机溶剂，得6.0 g RSM油状物。
2、水解<formula>formula see original document page 15</formula>
向500 mL反应瓶中加入150 mL乙腈，加入18 g RSM，待完全溶解后，加入 40mL纯化水，加热至35 40。C，开始滴加IN氢氧化钠溶液42 mL，控制滴加 速度以保持温度于35 40。C之间(整个滴加过程大约需要10 15分钟)，继续 反应大约需要2 2.5小时，反应结束，40 50 'C下减压蒸馏以除去乙腈有机 溶剂，然后加纯化水30 mL，开夹套冷却水降内容物温度至25 30°C，用乙醚 洗涤(50mLX3)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，收集水层，然后加入3 g 活性炭，加热维持温度35 4(TC，搅拌50 60分钟，抽滤，用10mL纯化水洗 涤滤饼，合并滤液及洗液，冷却至15 2(TC，加入90 mL乙醚，用0. 5 N盐酸 调pH在4 5之间，搅拌10 15分钟，静置分液，水层用乙醚提取(60mLX2)， 每次搅拌10 15分钟，静置分液，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤(60 niLX2)，静置分液，水层弃去，向有机层中加入6 g无水硫酸钠搅拌30 35分
钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液20 30 x:下减压蒸馏以除去乙醚有机溶剂，加
入50 gDMF，加入碳酸钾2. 5 g， 20 30 "下减压蒸馏1 2小时以除去乙醚， 得RSA的DMF溶液约69. 6 g。 3、酯化
<formula>formula see original document page 15</formula>
500 mL反应瓶中加入DMF 200 mL，加入约含17. 1 g RSA和碳酸钾2. 5 g 的DMF溶液69.6g， 26.8g溴代异戊烷，四丁基溴化铵，碘化钾，加热至35 40°C，开始反应，直至TLC显示反应液中原料RSA含量《1%，这一过程大约需 要1. 5 2. 5小时。依次向反应液中加入660 mL水和340 mL乙酸乙酯，搅拌10 15分钟，静置分液，水层用乙酸乙酯提取(100mLX2)，合并乙酸乙酯有机层， 用饱和氯化钠溶液洗涤(180mLX3)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，向有 机层中加入9 g无水硫酸钠搅拌30 35分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液转移 至500 mL搪玻璃浓縮釜，开启真空，维持真空度-0.080 -0. 085 MPa，打开夹 套蒸汽加热将温度升至40 50 。C下减压蒸馏以除去有机溶剂乙酸乙酯。将残留 料液抽至100 mL搪玻璃釜中，加入80 mL异丙醚搅拌溶解，升内容物温度至68 75°C，在2 3小时内降料液内温至0 5 °C，停止搅拌，静置析晶8 12小时，然后搅拌50 60分钟，抽滤，真空干燥，得到15.2 g RSP粗品。
向100 mL反应瓶中加入130 mL乙醚和1. 6 mL乙腈，投入上述烘干的RSP 粗品，升温回流溶解，搅拌30 35分钟，常压蒸出25 29 mL乙醚和乙腈的混 合溶剂，停止搅拌，在2 3小时内冷却至0 5 °C，静置析晶8 12小时。抽 滤，滤饼每次用5 mL乙醚洗涤两次得到RSP湿品。35 40 。C下真空干燥约3 5小时，得到12. 5 g RSP。 4、成品制备
RSP
向200 mL反应瓶中加入80 mL乙腈，开启搅拌，加入12. 5 g RSP，加热至 35 40°C，加入25mL纯化水，开始滴加1 N氢氧化钠溶液25 mL，控制滴加速 度以保持温度于35 4(TC之间(整个滴加过程大约需要10 15分钟)，维持料 液温度35 40 "C继续反应，这一过程大约需要2 2. 5小时，35 4(TC下减压 蒸馏以除去有机溶剂乙腈，然后向残馏物中加纯化水25mL，用0.5N冰醋酸溶 液约3 g调节料液的pH为9，开夹套冷却水降内容物温度至25 30 °C，水层 用乙醚洗涤(30 mLX3)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，水层维持真空度 -0. 080 -0. 085 MPa，打开夹套蒸汽加热将温度升至30 40 。C下减压蒸馏以除 去残留乙醚，水层抽滤至成盐釜中，用20 mL纯化水洗涤反应釜和管道，合并 洗液和滤液降温至15 20 °C，滴加已过滤的l N醋酸钙溶液13.5 mL，控制滴 加速度以保持温度于15 2(TC之间(整个滴加过程大约需要25 30分钟)，然 后维持料液温度15 20 。C搅拌2小时，抽滤，固体用15—20 。C纯化水40mL 打桨后抽滤。真空干燥，得RS 7.3 g。母液合并按下法进行处理。
5、母液回收
母液加入IOOO mL反应瓶中，加入200 mL乙醚，用0.5N盐酸调节水层的 pH在3 4之间，搅拌10 15分钟，静置分液。水层用乙醚洗涤(100mLX2)， 每次搅拌10 15分钟，静置分液，合并有机层，用纯化水洗涤(150 mLX2)， 每次搅拌10 15分钟，静置分液，水层弃去，有机层加入4 g无水硫酸钠搅拌 30分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液浓縮。35 4(TC下蒸馏以除去有机溶剂乙 醚，蒸出约250 300 mL为止，然后向残馏物中加纯化水40 mL,开夹套冷却降 内容物温度至25 30 。C，滴加1 N的氢氧化钠溶液约7. 5 9. 2 mL，维持pH 10 11，搅拌50 60分钟，用0.5N冰醋酸溶液2g调节料液的pH为9，静置分液。 水层用乙醚洗涤(10mLX2)，每次搅拌10 15分钟。静置分液，水层30 40 。C 下减压蒸馏以除去残留乙醚，降温至15 2(TC，开始滴加已过滤的滴加己过滤 的1N醋酸钙溶液4 5 mL，控制滴加速度保持温度于15 20 "C之间(整个滴加过程大约需要25 30分钟)，然后维持料液温度15 20 。C搅拌2小的 固体用15 2CTC纯化水10 mL打浆后抽滤，得到成品的湿品。真空干燥: 2. 5 go
权利要求
1、一种制备式(1)所示的分子的方法，其包括a)式(2)所示的分子在二烷基甲氧基硼络合下氢负子转移不对称还原生成式(3)。其中R1为1-10碳烷基，苄基等。其中R2为C2-8烷基乙基、丙基、丁基、异丁基、1，2-二甲基丙基，环己基等。b)式(3)碱性水解生成式(4)。c)式(4)酸化得到式(5)。d)式(5)碱性条件下与卤代烃反应进行酯化得到式(6)。其中R3位1-10碳烷基，苄基，X为卤素Cl，Br，I，TsO，TfO等离去基。e)式(6)氢氧化钠碱性水解再次得到式(4)。f)式(4)加醋酸钙转化为式(1)。
2、 权利要求1步骤a)中，采用烷基甲氧基硼络合下氢负离子转移还原，烷 基甲氧基硼选自二乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼，二异丁基 甲氧基硼，二 (1，2-二甲基丙基)甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等。
3、 权利要求1步骤a)中，还原反应结束后，滴加冰醋酸破坏还原剂，然后 减压蒸馏溶剂，所得混合溶剂可调整比例后直接套用。
4、 权利要求l步骤b)中，溶剂选自四氢呋喃、醇类、乙腈等。碱氢氧化钠 的用量l .05eq 2.0eq，反应温度-10 80°C。最适宜溶剂宜选用乙腈，氢氧化 钠用量宜为1. leq，温度宜在20°C-40°C。
5、 权利要求l步骤b)中，用非水互溶溶剂萃取除去杂质，适宜的溶剂如乙 酸乙酯、乙醚等。
6、 权利要求l步骤c)中，溶剂选自酯类、醚类、卣代烃，优选乙醚。
7、 权利要求l步骤c)中，加入固体弱碱，碳酸盐。
8、 权利要求1步骤d)，卤代垸为1-8碳烷基，苄基。
9、 按照权利要求8，优选溴代异戊垸。
10、 权利要求1步骤d)，碱选自碳酸盐，硫酸氢盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐， 有机胺。
全文摘要
本发明对一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物制备方法进行了改进。中间体3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物经不对称还原，得到的3，5-二羟基庚-6-烯酸酯衍生物粗品碱性水解得到3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐衍生物，经萃取纯化得到3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐衍生物溶液，然后将3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐衍生物转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物，将3，5-二羟基庚-6-烯酸酸衍生物再次高产率转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸酯衍生物，通过重结晶等纯化手段得到纯的3，5-二羟基庚-6-烯酸酯衍生物。将纯的3，5-二羟基庚-6-烯酸酯衍生物再水解成3，5-二羟基庚-6-烯酸钠盐衍生物，最后转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐衍生物。得到了高质量的3，5-二羟基庚-6-烯酸钙衍生物。
文档编号A61P9/12GK101591301SQ200810110709
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月27日 优先权日2008年5月27日
发明者兵 王, 林 邹, 陈本顺 申请人:常州制药厂有限公司