专利名称：一种庚烯酸酯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。本发明基于EP0521471提供 的合成方法，通过对Wittig縮合反应、脱硅垸基保护的改进，高产率、低成本、 高质量合成了瑞舒伐他汀重要中间体化合物式(5)。革除了工艺中所有需要柱层 析等难大规模制造的操作，使基于EP0521471的工艺路线能够真正适应工业化 生产。
背景技术：
他汀(statins)是目前可供用于减低患心血管疾病危险的患者血流中低密 度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最有效的治疗药物。因此，他汀被用于治疗高胆固 醇血症，高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。血流中的高水平LDL与阻塞血流的 冠状动脉病变的形成相关，并且能够使血栓破裂和促进血栓形成。Goodman和 Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第879页(1996年第 9版)。
他汀类通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A( "HMG-CoA")还原酶 来抑制人体中胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶催化歷G转化为甲羟戊酸类物 质，其是胆固醇生物合成中的限速步骤。胆固醇的形成减少引起了 LDL受体数 目的增加和LDL颗粒在血流中的浓度的相应减低。血流中的LDL水平的减低降 低了冠状动脉疾病的危险。J. A. M. A. 1984， 251， 351-74。
目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西 立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在专利US4231938)和辛伐他汀(公开 在专利US4444784)以内酯形式给药。在吸收后，内酯环在肝内通过化学和酶促 水解被打开，产生了活性羟基酸。普伐他汀(公开在专利US4346227中)以钠 盐形式给药。氟伐他汀(公开在专利US4739073中)和西立伐他汀(公开在专 利US5006530和US5177080中)也以钠盐形式给药，是完全合成化合物，在结 构上部分不同于含有六氢萘环的这类真菌衍生物。
阿托伐他汀和两种新的"超级他汀"瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给 药。瑞舒伐他汀钙(E) -7- [4- (4-氟苯基)-6-异丙基]-2-[甲基(甲磺酰基)氨基] 嘧啶-5-基(3R， 5S)-3， 5-二羟庚-6-烯酸钙盐是HMG-CoA还原酶抑制剂，由 Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann. R印.，Shionogi， 1996; Direct communications, Shionogi, 1999年2月8日和2000年2月25日)。 瑞舒伐他汀钙是所谓的超级他汀，与第一代药物相比，它能够更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞舒伐他汀转具有以下化学式Z OH OH
Me02S—N、 " r
L 、Me 」1
瑞舒伐他汀以CRESTOR的名称市售，用于治疗哺乳动物例如人。根据CRESTOR 的制造商，它以每日大约5mg到大约40mg的日剂量给药。对于需要要求不高的 LDL-C减低或具有肌病诱病因素的患者来说，推荐5mg剂量，而对于普通病人， 推荐10mg剂量，对于具有显著的高胆固醇血症和要求高的脂质目标(〉190mg/dL) 的患者，推荐20mg剂量，以及对于较低剂量没有反应的患者来说，推荐40mg
瑞舒伐他汀钙的合成首先由SHIONOGI & CO (JP)公开于欧洲专利EP0521471 (优先权日1991年7月1日)。本发明的工艺流程如下
该专利公开和要求保护瑞舒伐他汀、它的钙盐(2:1)和它的内酯形式。
EP0521471专利的方法通过让4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲基磺 酰基氨基)-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde)与(3R) -3-(叔丁基二甲 基甲硅垸氧基)-5-氧代-6-三苯基正磷叉基己酸甲酯在乙睛中在回流下反应来 制备瑞舒伐他汀。硅烷基然后用氟化氢裂解，随后用NaB仏还原，获得瑞舒伐他 汀的甲酯。该酯然后在乙醇中在室温用氢氧化钠水解，随后除去乙醇，添加醚， 获得瑞舒伐他汀的钠盐。钠盐然后用多步方法转化为钙盐。将钠盐溶于水中， 保持在氮气氛围下。然后将氯化钙加入到溶液中，导致瑞舒伐他汀钙(2:1)沉 淀。
Shionogi实验室发表在Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5， NO. 2， pp 437-444， 1997同样报道了瑞舒伐他汀钙的合成方法，该文献与专利 EP0521471合成瑞舒伐他汀钙的方法一致。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)专利W00042024 (优先权日:1999年1月9日) 报道了晶型瑞舒伐他汀钙。
ASTRAZENECA UK LTD (GB), SHIONOGI & CO (JP)等共同申请的专利W00049014 (优先权日1999年2月17日)同样阐述了瑞舒伐他汀钙的合成。其合成路线如下:
该专利路线合成方法与化合物专利存在较大差别，该路线釆用了含两个手
性中心的2-[(4R， 6S)-6-甲酰基-2， 2-二甲基-l， 3-二氧杂环己烷-4_基]乙酸叔 丁酯作为侧链，与主链磷叶立德试剂二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷发生Wittig縮合，然后酸性水解脱 丙酮叉保护，碱性水解皂化，最后将钠盐转化为钙盐。
Lonza AG申请了 EP1035127专利(优先权日1999年3月10日)，描述了 合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，该中间体可以用于W00049014提供的 合成路线。
ASTRAZENECA AB (SE)专利W00154668和W00154669 (优先权日:2000年1 月26日)报道瑞舒伐他汀钙组合物。该药物组合物含有瑞舒伐他汀或它的盐和 多价三碱式磷酸盐。ASTRAZENECA AB (SE)申请的W00160804 (优先权日2000 年2月15日)报道了瑞舒伐他汀结晶盐，这些结晶盐可以用于纯化瑞舒伐他汀 钙。ASTRAZENECA AB (SE)专利W00241895 (优先权日:2000年11月22日)公 开了治疗杂合家族性高血脂症。
CLS LABORATORIES, INC.申请了 W003087112 (优先权日:2002年4月9日) 报道了磷叶立德试剂的改进，通过生物酶法戊二酸二酯为戊二酸单酯，然后转 化成硅烷保护的叔丁酯，得到与EP0521471酯基不一样的磷叶立德试剂。该专 利后续反应与EP0521471基本一致。
RANBAXY LAB LTD (IN)申请W003097614 (优先权日2002年5月21日) 描述了主链醛描述了主链醛N- [4- (4-氟苯基)-5-甲醛基-6- (1 _甲基乙基)-2-嘧 啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的合成工艺改进，成品的合成方法与EP0521471基本 一致。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)专利W02004014872(优先权日2002年8月13 日)描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进，改进工艺条件生成高过滤固体。
UK LTD (GB)专利W02004108691 (优先权日:2003年6月5日) 描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进。该改进主要基于专利W00049014描述的瑞舒伐他汀钙的制备方法。
CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING頂C.专利W02004/103977 (优先权日 2003年5月21日)描述了瑞舒伐他汀钙嘧啶杂环中间体合成方法的改进。
TEVA PHA脂A (IL)申请的专利W02005023778 (优先权日:2003年8月28日) 报道了工业化规模制备基本上不含杂质的瑞舒伐他汀钙的方法，瑞舒伐他汀酯 的制备方法，仍然应用的专利EP0521471描述的方法，而如何制备高纯度瑞舒 伐他汀酯没有报道。
ASTRAZENECA UK LTD (GB)W02005042522 (优先权日2003年10月24日) 描述了基于W00049014合成方法，分离结晶性中间体制备瑞舒伐他汀。
ZENTIVA A S (CZ)专利W02005068435 (优先权日2004年01月16日) W02007/000121 (优先权日2005年6月29日)报道以瑞舒伐他汀内酯为中间 体合成瑞舒伐他汀钙等改进方法。
CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC.专利W02006079611 (优先权日 2005年1月31日)报道了瑞舒伐他汀钙的其他晶型(晶型B、 C)。
Teva pharmaceutical industries Ltd. W02006091771 (优先权日2005年 2月22日)报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进。该专利路线与专利EP0521471 基本一致，主要不同之处在于将侧链酯基由甲酯替换为叔丁酯，按照该专利方 法，制造高纯度瑞舒伐他汀仍然非常困难。
信宜制药厂申请的专利CN1872841(优先权日2005年6月1日)描述了化 合物(5)的重结晶方法，化合物(5)用甲苯乙醚混合溶剂进行重结晶得到纯度达 与98%以上的中间体，但瑞舒伐他汀甲酯仍然需要柱层析纯化，而且纯度仍然很 低，非对映体含量为0. 5%，其他杂质总和1%。
LEK PHARMACEUTICALS D D (SI)专利W02006136408 (优先权日:2005年6 月24日)描述了瑞舒伐他汀酯制备瑞舒伐他汀钙及其他盐的方法。
Teva pharmaceutical industries Ltd.专利WO2007022488 (优先权日2005 年8月16日)报道了瑞舒伐他汀钙结晶中间体及其制备方法。
随着瑞舒伐他汀钙的临床试验降脂效果显著的报道，并于2003年2月19 日首次在加拿大上市，瑞舒伐他汀钙的研究受到广泛关注，其他工艺路线及工 艺改进的报道见专利CN1687087, CN1733737, CN1733774, CN1763015, CN1807418, CN1958593，LV13268， US20040176401， US20040259946, US20050153407， US20050154213, US20058222415, US20060040898, US20070123550, US20070037979, W003064382, W003097614, W02004011420, W02004052867, W02004113314, W02005092867, WO2006067456, W02006100689, W02006106526, WO2006126035, W02007007119, W02007017U7。
EP0521471专利虽然公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，申请人按照该专利方 法进行合成，得到的瑞舒伐他汀钙的纯度低，总收率低，成本高，其中重要中 间体化合物式(5)的工业化大规模生产存在很大困难。本发明是基于EP0521471 专利化合物式(5)合成工艺的改进，EP0521471专利作为参考引入
发明内容
EP0521471专利工艺及现有技术中化合物式(3)过量较多，化合物式(3)利用 率低于50%。由于化合物式(3)制造成本高，低收率严重影响成本。现有技术中 要么化合物式(4)需要柱层析纯化，要么化合物式(5)需要柱层析纯化，否则难 以直接通过重结晶手段纯化。柱层析难以大规模生产，制造成本高。基于最早 专利EP0521471报道的瑞舒伐他汀合成路线及其现有技术，难以高纯度、高收 率大规模制造瑞舒伐他汀钙中间体化合物式(5)。
申请人研究中发现，减少化合物式(3)投料量对物料利用率及杂质的控制有 利，特别是对化合物式(5)的纯化非常有利。申请人惊讶发现溶剂用量对反应效 果影响很大，减少溶剂用量能够加快反应速度，縮短反应时间，更有效控制杂 质，而且副产物三苯基氧膦通过重结晶方式去除去除更加容易。申请人发现， 通过上述优化，可以避免采用柱层析等不适宜大规模制造的纯化手段，得到的 粗品亦适合下一步反应。
申请人惊讶发现采用上述几乎不含化合物式(3)的粗品化合物式(4)，反应 结束并后处理后，可以直接用溶剂重结晶析出化合物式(5)。而先前技术要么化 合物式4)需要柱层析，要么化合物式(5)需要柱层析，或者两步均采用柱层析纯 化。析出的化合物式(5)再次重结晶得到高纯度产品，纯度能够达到99.0%以上。 而且，采用这些技术后，两步反应总收率得以真正提高，按照化合物式(2)或者 化合物式(3)计算，均能够达到75%以上。
本发明解决了化合物式4)、化合物式(5)难纯化，难大规模制造的问题，优 化了化合物式(4)，化合物式5)反应条件，解决了化合物式(5)纯度及收率问题。 采用改进的方法制造出的低成本高质量中间体，适合于大规模制造符合ICH指南 要求的瑞舒伐他汀钙原料药。
具体而言，本发明涵盖的范围由以下权利要求所确定
1、 一种制备式(5)所示的分子的方法
a)式(2)所示的分子和式(3)发生wittig縮合反应，生成式(4)。
2 3 4
其中W为l-10碳垸基，苄基等。
b)式(4)脱去硅烷保护基f得到式(5)。2、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)和步骤b)均不使用层析纯化。
3、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)中叶立德试剂式(3)的用量相对于 醛式(2)为0.5-L5 eq。
4、 根据前述任一权利要求，其中优选叶立德试剂的用量为0.9-1.2 eq。
5、 根据前述任一权利要求，其中最佳叶立德试剂的用量为1.0 eq。
6、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)中反应溶剂用量相对于叶立德试剂 式(3)的比例为0. 1-5倍(v/w)。
7、 根据前述任一权利要求，其中优选溶剂配比为叶立德试剂式(3)的 0. 3-2. 0倍(v/w)。
8、 根据前述任一权利要求，其中最佳溶剂配比为叶立德试剂式(3)的0.5 倍(v/w)。
9、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应溶剂选自非酮类溶剂如乙腈， 甲苯，环己垸，正己垸，正庚烷，丽PA， DMF, DMI， DMSO，氯仿，四氯化碳、 二氯甲垸，1， 2-二氯乙垸，氯苯等。
10、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)溶剂优选乙腈。
11、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应完成后采用重结晶除去反应 副产物三苯基氧膦，这些溶剂选自烷烃及芳香烃:环己烷、正己烷、正庚垸、 石油醚，苯，甲苯等；醚类乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代芳烃氯 苯、邻二氯苯等，以及这些溶剂的混合溶剂。
12、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应完成后优选溶剂环己烷进行 重结晶除去反应副产物三苯基氧膦。
13、 根据前述任一权利要求，其中歩骤b)反应结束经洗涤浓縮后残余物直 接用溶剂重结晶。这些溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳烃，以及烷烃与这些 溶剂组成的混合溶剂，以及醇类和这些溶剂组成的混合溶剂。
14、 根据前述任一权利要求，其中步骤b)重结晶溶剂优选乙醚。
15、 根据前述任一权利要求，其中步骤b)中重结晶得到的固体粗品，采用 溶剂进行精制。这些溶剂选自醚类、酯类、酮类、芳烃及其混合溶剂，以及 垸烃与这些溶剂组成的混合溶剂，以及醇类和水与这些溶剂组成的混合溶剂。
16、 根据前述任一权利要求，其中步骤b)精制重结晶溶剂优选丙酮和异丙 醚组成的混合溶剂。
17、 根据前述任一权利要求，其中步骤b)中脱硅反应结束后，加入碱性化 合物中和氢氟酸，加入氯化钠，冷却后直接分液，减压浓縮回收溶剂乙腈。
以下是对本发明的进一步详细说明
基于专利EP0521471的瑞舒伐他汀钙的工业化制备最初的试验是失望的， 按照专利进行制备，得到的产品一般非对映体含量大于0. 5%，总杂质大于1. 5%， 难以得到高纯度原料药。不仅制备高纯度产品困难，而且工艺需要多步柱层析 纯化，工艺重现性差，难以实现大规模生产，而且收率低，制造成本高。后续 专利及文献报道及实验室工艺改进使得化合物式(2)工业化规模制备可以实现。 化合物式(3)的工业化规模制造在EP0521471专利基础上进行适当改进也能得以实现。但按照现有技术化合物式(4)，化合物式(5)的大规模制备是困难的。现
有技术化合物式(4)的合成中，化合物式(3)均过量较多， 一般为1.5eq，化合物 式(4)需要柱层析纯化；收率不高(以化合物式(2)计，柱层析后粗品收率71. 3%)， 化合物式(3)利用率低于50%，成本高。化合物式(5)的合成中，要么式(5)需要 柱层析，要么式(4)需要柱层析，否则只能得到难以结晶的糖浆状物。申请人基 于专利EP0521471，通过深入研究，对化合物式(4)、化合物式(5)的合成方法进 行了重要改进，重要中间体化合物式(5)能够高质量低成本的大规模制造。
EP0521471专利及现有技术中化合物式(4)的合成一般釆用乙腈回流，甲苯 加热或回流等方法，溶剂量一般大于1 0倍量，副产物三苯基氧膦可以通过加入 氯化镁络合沉淀滤过，环己烷结晶等方法。 一般需要柱层析进行纯化，产品为油 状物。现有技术中为了使反应进行得更彻底，化合物式(3)均过量较多，相对于 化合物式(2)约1.5eq。现有工艺中存在的主要问题是化合物式(3)合成难度大， 生产成本高， 一般较化合物式(2)高5倍左右，化合物式(3)有效利用率非常低，约 50%左右，非常不经济。反应产生较多杂质,约10%-20%的化合物式(2)转化为杂质， 约剩余5%的化合物式(2)，以化合物式(2)计转化率约75%-85%。副产物三苯基氧 膦的去除程度低，不采用柱层析，除去效率低于60%。
为实现瑞舒伐他汀钙工业化规模生产，申请人对该步反应进行了详细研究。 研究发现降低化合物式(3)用量，减少化合物式(3)的剩余，反而取得了意想不 到的结果。这样的改变不仅在该步反应中获益，而且令人惊奇的是下一步反应 得到的化合物式(5)可以非常容易结晶。原来需要通过柱层析等纯化手段纯化化 合物式(5)才可以结晶析出，通过这些改变，经后处理后，直接浓缩便是固体状 态形式存在，而非先前技术中描述的油状物或糖浆状物，化合物式(5)的纯化变 得简单和常规。调整化合物式(3)的配比在0.5-1.5eq之间，更适宜的是在 0.9-1.2eq之间，最佳配比为1.0eq，反应剩余少量化合物式(2)，但基本上不剩 余化合物式(3),使化合物式(3)得到最大程度利用。试验证明即便投入过量很多 的化合物式(3)，化合物式(2)也很难完全消失，化合物式(3)减少投料，即使剩余 相对较多的化合物式2)，但由于化合物式(2)熔点较高，而且容易结晶，对化合物 式(5)的结晶影响不大，而且过量的化合物式(2)可以采用重结晶等手段回收利 用。而化合物式(3)熔点较低，试验表明化合物式(3)如果纯度偏低，很难结晶，一 般以油状物或糖浆状形式存在，化合物式(3)的存在，除了较大影响化合物式(4) 中副产物三苯基氧膦的重结晶去除，而且由于化合物(式3)过量引入的杂质将严 重影响化合物式(5)的结晶。如果要去除反应残余的化合物式(3)，需要釆用柱层 析等难以大规模产业化的手段才可以实现。而且，相对于化合物式(3)来说，化合 物式(2)较稳定，经得起后续氢氟酸脱硅反应的考验，即使化合物式(4)步骤难以 实现回收或去除过量的化合物式(2)，也可以在化合物式(5)步骤中得以实现。化 合物式(4)反应完成后，通过重结晶技术手段去除大部分副产物三苯基氧膦,三 苯基氧膦去除率大于80%，这样的粗品可以直接用于下一步反应。
申请人在研究过程中，还惊讶发现，溶剂量对化合物式(4)的反应速度及质 量存在明显的影响。现有技术中采用乙腈、甲苯等作溶剂，溶剂用量一般为10 倍量(相对于化合物式(3)的质量/体积比)。试验表明，该步反应不用任何溶剂，熔融状态也可发生反应，但反应进展到一定程度就难以进行。当溶剂量为O. 1-5 倍时，反应速度加快，反应时间縮短，而且杂质控制更有效。尤其是当溶剂用
量为0.3-2倍量左右更好，0.5倍量最佳。当溶剂量为5-20倍量时，反应速度 尚可，但杂质较多。溶剂量更大，反应速度更慢及不彻底和杂质较多。采用优 化的条件，RS-8-1剩余约5%,约5-10%转化为杂质，约5-10%的三苯基氧膦。
EP0521471专利及现有技术中，化合物式(4)和化合物式(5)均不柱层析纯 化，获得高纯度高收率化合物式5)往往非常困难。正是因为减少了化合物式3) 的投料,优化了化合物式(4)的合成条件，结果是化合物式(4)中基本上没有化合 物式(3)，而且由化合物式(3)带来的杂质很少，尽管化合物式(5)中仍然还有部 分三苯基氧膦和少量化合物式(2)，化合物式(5)即可直接用溶剂重结晶析出，而 且无需化合物式(4)或化合物式(5)柱层析。化合物式(5)的提纯对后续反应控制， 总收率及成品瑞舒伐他汀钙杂质控制都非常重要。事实上化合物式(5)纯度足够， 可以在多种溶剂中结晶析出，这些溶剂选自垸烃，卤代烷烃,酯,酮，醇，醚等 溶剂及其混合容易，尤其醚类，如单一溶剂乙醚亦非常有效。化合物式(5)合成中 使用到大量乙腈作溶剂，如何回收乙腈对工业化生产也是重要的。现有技术中， 反应结束后碱调pH值后用乙醚等溶剂提取，将导致产生大量混合溶剂，难以直 接回收利用。通过改进，反应结束后加入碱中和乙腈中含有的氢氟酸，加入氯化 钠，冷却，直接分液，水层再用其他溶剂提取，分别处理，各自溶剂均能实现回收 套用。
通过这些技术手段，能够实现化合物式(5)高收率、低成本、大规模工业制造。
附图
为典型TP-13 HPLC有关物质图谱具体实施方式
实施例
1、 (3R，6E)-3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯 基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯 酸甲酯的制备
向200 mL反应瓶中加入16 mL乙腈，投入(R)-3-[[(1， l-二甲基乙基)二甲 基硅基]氧基]-5-氧代-6-(三苯基亚磷基)-己酸甲酯30.7 g，投入N-[4-(4-氟 苯基)-5-甲醛基-6-(l-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺20.2 g，加热 至80°C 84°C，并开始回流反应直至TLC显示反应液中N-[4-(4-氟苯基)-5_甲 醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的含量无明显变化，这一 过程大约需要8 12小时，冷却，45 55。C下减压蒸馏以除去乙腈，得到油状物。
将上述油状物趁热转移至500 mL反应瓶，加入345 mL环己烷，加热回流15 20分钟，然后将料液降温至5 1(TC，搅拌5 6小时以析出固体，抽滤除去固 体，滤饼用环己烷洗涤(40mLX2)，洗液与滤液合并。在温度40 5(TC下，减压 蒸馏滤液以除去环己垸有机溶剂，得到油状物(3R，6E)-3-[[(1, l-二甲基乙基) 二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(l-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基) 氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46 g。
2、 (3R， 6E) -7-[4- (4-氟苯基)-6- (1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯的制备
向2000 mL反应瓶中加入290 mL乙腈，投入(3R， 6E)-3-[[(1， l-二甲基乙 基)二甲基硅基]氧基]-7- [4- (4-氟苯基)-6- (1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰 基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46 g，冷却将内温降至0 5'C，滴 加HF-乙腈溶液(40。/oHF溶液70 mL—1090 mL乙腈)，控制滴加速度以保持温度 于0 5'C之间(整个滴加过程大约需要2 2. 5小时)。加热至25 28。C，开始 计时搅拌反应直至TLC法显示反应液中原料的含量小于1%，这一过程大约需要 3 4小时，结束反应，将300mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，然后再加 入碳酸氢钠固体，以调节料液的pH在7 9之间，然后搅拌15 20分钟，静置 分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(250 mLX2)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。向有机层中加入15g无水硫酸钠搅 拌30 35分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液45 55。C下减压蒸馏以除去有机溶 剂，得到粗品A。
将所有收集水层合并，用乙酸乙酯提取(450 mLX2)，每次搅拌10 15分 钟，静置分液，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(500mLX2)，每次搅拌10 15分钟，静置分液，弃去水层，有机层加入5 g无水硫酸钠搅拌30 35分钟， 抽滤除去无水硫酸钠。滤液45 55。C下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品B。 合并A和B加入到200 mL反应瓶中，加入80 mL乙醚，水浴加热回流溶解后， 在90 120分钟内降温至-10 -15°C，搅拌10 12小时以析出固体，抽滤，并 用20mL乙醚淋洗滤饼，得到黄色固体，在温度45 5(TC下真空干燥4 6小时， 粗品重24.5 g。
将黄色固体投入到200 mL反应瓶中，加入25 mL丙酮和125 mL异丙醚加 热搅拌(控制温度65 70°C)溶解，然后冷却至23 25°C。在2 3小时内降 温至-10 -15i:后，静置24小时以上析出固体，抽滤，并用预冷至0 5'C的冷 异丙醚10mL淋洗滤饼，得到黄色固体。放入真空干燥箱，在温度45 5(TC下 干燥4 6小时，得到(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(卜甲基乙基)-2-[甲基(甲 基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯22. 5g。
权利要求
1、一种制备式(5)所示的分子的方法a)式(2)所示的分子和式(3)发生wittig缩合反应，生成式(4)。其中R1为1-10碳烷基，苄基等。b)式(4)脱去硅烷保护基f得到式(5)。
2、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)和步骤b)均不使用层析纯化。
3、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)中叶立德试剂式(3)的用量相对于 醛式(2)为0. 5-1.5 eq。
4、 根据前述任一权利要求，其中优逸叶立德试剂的用量为0.9-1.2 eq。
5、 根据前述任一权利要求，其中最佳叶立德试剂的用量为1.0 eq。
6、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)中反应溶剂用量相对于叶立德试剂 式(3)的比例为0. l-5倍(v/w)。
7.根据前述任一权利要求，其中优选溶剂配比为叶立德试剂式(3)的 0. 3-2. 0倍(v/w)。
8、 根据前述任一权利要求，其中最佳溶剂配比为叶立德试剂式(3)的0.5 倍(v/w)。
9、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应溶剂选自非酮类溶剂如乙腈， 甲苯，环己烷，正己垸，正庚烷，丽PA， DMF， DMI，躍SO，氯仿，四氯化碳、 二氯甲烷，1， 2-二氯乙烷，氯苯等。
10、 根据前述任一权利要求，其中步骤a)溶剂优选乙腈。全文摘要
本发明对一种庚烯酸酯衍生物的制备工艺进行了改进。改进了Wittig缩合反应的投料配比，改进了脱硅烷保护基的操作，改进了纯化方法，去除了柱层析操作，改进的方法适合大规模制造高产率，低成本高质量的该中间体。
文档编号A61P9/00GK101591302SQ20081011071
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月27日 优先权日2008年5月27日
发明者兵 王, 金晓峰, 陈本顺 申请人:常州制药厂有限公司