用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂的制作方法

专利名称：用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂的制作方法
相关申请介绍请参阅我们于1999年10月26日递交的申请号为09/403846的有关美国申请(代理机构Docket案卷号PC10112B)；上述申请系申请日为1999年6月23日、申请号为09/338832的美国申请(代理机构Docket案卷号PC10112A)的接续；后者又为1998年6月30日递交、但现已放弃的美国临时申请60/091180(代理机构Docket案卷号PC10112)的接续；进一步可参阅1999年5月31日递交的相应国际申请PCT/IB99/00973(代理机构案卷号PC10112APCT)，该申请已于2000年1月6日公开，公开号为WO00/00477。
本发明涉及非肽基结构的化合物，这些化合物作为极迟抗原-4(VLA-4；α4β1；CD49d/CD29)与蛋白质如血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)，纤连蛋白和骨桥蛋白的HepII/IIICS的结构域(CS-1区)结合的潜在抑制剂是具有活性的。因此它们可用于抑制VLA-4介导的细胞粘连，以及其后随之发生的或相关的病理过程。本发明的化合物和药物组合物可用于治疗多种炎症、自身免疫或呼吸系统的疾病，尤其是哮喘。
背景技术：
宿主正常防御所需的最基本过程之一是调节脉管系统白细胞的输出。该系统用于使白细胞正常再循环，还因为它能够在损伤部位迅速外渗白细胞，因而是哺乳动物的炎症、呼吸系统和自身免疫性疾病的主要致病机理之一。细胞粘连是这一过程中的关键因素，它尤其与本发明的含VLA-4的造血细胞的细胞/细胞和细胞/基质结合有关。
VLA-4是称为整合素的细胞表面大分子受体超家族中的一员，是由α亚基和β亚基构成的非共价异源二聚体复合体(Hemier，Ann.Rev.Immunol.，8，p.365，1990)。已经鉴定出18种不同的α亚基，分别标记为α1-α10，αL，αM，αX，αD，αLRI，αIIB，αv和αE；同时也有8种不同的β亚基已被鉴定，并且标记为β1-β8。每一整合素分子根据其α和β亚基的类型分类入亚家族。
α4β1整合素即VLA-4是可以被除多形核白细胞之外的所有白细胞(例如单核白细胞、淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)基本表达的整合素。这种整合素与其配体之一的结合具有许多已知的细胞粘连和活化功能(Hemler，Ann.Rev.Immunol.，8，p.365，1990；Walsh等，Clin.and Exp.Allergy，25，p.1128，1995；Huhtala等，J.Cell.Biol.，129，p.867，1995)。它尤其是称为血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)的细胞因子诱导的内皮细胞表面蛋白质的受体和是含有CS-1结构域的胞外基质蛋白纤连蛋白(FN)的另一种剪接形式的受体(Ruegg等，J.Cell.Biol.，177，p.179，，1991；Wayner等，J.Cell.Biol.，105，p.1873，1987；Kramer等，J.Biol.Chem.，264，p.4684，1989；Gehlsen等，Science，24，p.1228，1988)，以及是胞外基质蛋白骨桥蛋白的受体(Bayless，K.I.等，J.Cell.Science，111，p.1165-1174，1998)。VLA-4细胞粘连相互作用的重要性已通过使用VLA-4的α亚基的特异单可隆抗体(mAb)拮抗剂确立，它说明VLA-4依赖性细胞粘连的抑制剂能够防止或抑制各种炎症、呼吸系统和自身免疫性病症(Chisholm等，Eur.J.Immunol.23，p.682，1993；Lobb等，J.Clin.Invest.，94，p.1722，1994；Richards等，Am，J.Respir.Cell Mol.Biol.，15，p.172，1996；Soiluhanninen等，J.Neuroimmnuol.，72，p.95，1997；Sagara等，Int.Arch.Allergy Immunol.，112，p.287，1997；Fryer等，J.Clin.Invest.，99，p.2036，1997)。另外，这种病理过程还可以用抗体之外的药物抑制，其证据已经在用合成CS-1肽或小分子肽VLA-4抑制剂处理后的动物模型中观察得到(Ferguson等，Proc.Natl.Acad.Sci.，88，p.8072，1991；Wahl等，J.Clin.Invest.，94，p.655，1994；Molossi等，J.Clin.Invest.，95，p.2601，1995；Abraham等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，156，p.696，1997；Jackson等，J.Med.Chem.，40，p.3359，1997)。现有技术描述上文早已指出了本领域对mAb和肽VLA-4拮抗剂的研究。在确定α4β1的结合部位的研究中，人们已观察到淋巴样细胞可以在两个不同部位结合纤连蛋白(Bernardi等，J.Cell.Biol.，105，p.489，1987)。该细胞结合活性的一种组分最初鉴定为能与整合素α5β1(VLA5)结合的三肽Arg-Gly-Asp(RGD)。随后测定了结合和拮抗白细胞上VLA-4活性到纤连蛋白中另一剪接位置所需的最小氨基酸序列(Humphries等，j.Biol.Chem.，266，p.6886，1987；Garcia-Pardo等，J.Immunol.，144，p.3361，1990；Komoriya等，J.Biol.Chem.，266，p.15075，1991)。人们已经发现纤连蛋白(FN)中CS-1区域中的VLA-4结合结构域包含八肽Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr，以及两个重叠五肽Glu-Ile-Leu-Asp-Val和Leu-Asp-Val-Pro-Ser。所有这些肽都能抑制FN依赖性细胞粘连，从而得到早期的结论，即抑制所需的最小氨基酸序列是Leu-Asp-Val(LDV)。事实上，已经观测到LDV最小抑制序列作为全长度CS-1片断在结合VLA-4的激活形式中同样有效(Wayner等，J.Cell.Biol.，116，p.489，1992)。
据信各种不同的整合素都能够在Arg-Gly-Asp(RGD)识别部位与胞外基质蛋白结合。已经制备了RGD基环肽，据说它们能够抑制α4β1和α5β1与FN的结合(Nowlin等，J.Biol.Chem.，268，p.20352，1993；PCT/US91/04862)，虽然α4β1在FN上的最初识别是LDV。环肽由式(0.01)表示 (0.0.1)其中Tpro代表4-硫代脯氨酸。
VLA-4的其它肽基抑制剂为Arrhenius等称为“CS-1Peptidomimetics”的那些化合物(WO95/15973，受让人CytelCorporation，且与下述两项美国专利有关)。其中所涉及的代表性化合物为式(0.02)的肽N-苯基乙酰基-Leu-Asp-Phe-NCy3(0.02)其中NCy3尤其选自吗啉酰氨基；硫代吗啉酰氨基；4-(硫杂二氧代)哌啶酰氨基；和D-2-(甲酰胺)-吡咯烷酰氨基；哌啶酰氨基；以及取代的哌啶酰氨基。WO95/15973...........US5821231............US5936065.............Cytel CorporationArrhenius等人有关环状CS-1 peptidomimetics的进一步工作见转让于Cytel Corporation且与下述美国专利有关的WO96/06108中所述。
WO96/06108...............US5869448.............Cytel CorporationArrhenius小组还发现了VLA-4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂，见He等人所述(WO98/42656)。所述抑制剂为通式(0.0.3)化合物 (0.0.3)代表性的抑制剂由式(0.0.4)表示 (0.0.4)Wo98/42656……Cytel CorporationLeu-Asp-Val三肽已被用作一组VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂的核心结构，见Adams等人所述(WO96/22966，受让人为Biogen，Inc.)。这些抑制剂可以用式(0.0.5)表示 (0.0.5)其中R1可以为4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯甲基；Y可以为C＝O；R2可以为H；R3可以为异丁基；且R14可以为1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。此类抑制剂的典型实例由式(0.0.6)表示 (0.0.6)WO96/22966..........Biogen，Inc.
Adams小组还发现了可用于治疗炎症和自身免疫性疾病的半肽细胞粘连抑制剂，见Lin等在WO97/03094中所述。这些抑制剂可以用式(0.0.7)表示Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X(0.0.7)其中Z可以为4-(N’-(2-甲基苯基)脲)苯乙酰基；(Y1)-(Y2)-(Y3)n代表一系列能形成肽链的氨基酸；而且X可以为OH。具有代表性的这类抑制剂显示于式(0.0.8) (0.0.8)WO97/03094..........Biogen，Inc.
Adams小组(Zheng等，WO98/04247)还发现已有的IIb/IIIa整合素抑制剂化合物可以转化为VLA-4抑制剂化合物，而且IIb/IIIa抑制剂化合物可以通过结合独特的VLA-4整合素支架与IIb/IIIa特异性决定子来制备。这些细胞粘连抑制剂可以认为包括式A-B的化合物，其中A包括VLA-4特异性决定子，它不会带来显著的IIb/IIIa整合素抑制活性，且B为衍生自IIb/IIIa抑制剂的整合素支架。其中还描述了具有VLA-4抑制活性的化合物的三维药效基团模型。由此衍生出的代表性抑制剂为式(0.0.9)和(0.0.10)的化合物 (0.0.9) (0.0.10)WO98/04247..........Biogen，Inc.
同样还可以参见Singh等的WO98/04913，它涉及具有VLA-4抑制活性的化合物的三维药效基团模型，包括由耐受性列表和三维坐标x，y，和z定义的特征。其中的代表性化合物可以用下面的式(0.0.11)表示 (0.0.11)WO98/04913..........Biogen，Inc.
另一类VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂见Head等在“抗炎症酪氨酸衍生物”(WO98/54207)中所述，它们可以用通式(0.0.12)表示 (0.0.12)其中R1为任选取代的烷基或芳基；X2为-C(＝O)-；-C(＝O)O-；-C(＝O)NH-；或-S(＝O)2-；且R7为任选取代的烷基或芳基。此类抑制剂的典型化合物可以用式(0.0.13)表示 (0.0.13)WO98/54207..........Celltech Therapeutics Ltd.
Head小组还发现一类相关的VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂的基团，见Head等在“可用作药物的苯丙氨酸衍生物”(WO99/37618)中所述。它们可以用通式(0.0.14)表示 (0.0.14)其中L1为连接原子或基团；A为链-[C(R7)(R8)]p-Y-[C(R9)(R10)]q-；且L2为选自-C(＝O)-；-C(＝O)O-；-C(＝S)-；-S(＝O)2，或-C(＝O)N(R11)-的连接基团。此类抑制剂的实例为式(0.0.15)的化合物 (0.0.15)WO99/35163..........Celltech Therapeutics，Ltd.
Head小组发现的另一组密切相关的VLA-4抑制剂记载于Head等的“可用作整合素拮抗剂的新型苯丙氨酸衍生物”(WO99/37618)中，它们可以用通式(0.0.16)表征 (0.0.16)这些抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.17)的化合物 (0.0.17)WO99/37618..........Celltech Therapeutics，Ltd.
Head小组发现的再一组VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂的相关化合物记载于Head等“作为α4整合素抑制剂的苯丙氨酸衍生物”(WO99/43642)之内，并且可以用通式(0.0.18)表征 (0.0.18)上述类型抑制剂可以用式(0.0.19)举例说明 (0.0.19)WO99/43642..........Celltech Therapeutics，Ltd.
VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂的早期发现工作由Pleiss和Thorsett及其同事完成，例如见Thorsett等在“白细胞粘连抑制剂”(WO96/01544，受让人Athena Neurosciences，Inc.)中所述。这些抑制剂包括能阻断VLA-4介导的细胞粘连的抑制剂，它们可用于治疗各种炎症疾病，尤其是炎症性脑病。
Pleiss和Thorsett小组也发现了非肽基即小分子的VLA-4抑制剂，例如参见Thorsett，“能抑制VLA-4介导的白细胞粘连的氨基甲酰氧基化合物”(WO99/06390，受让人Athena Neurosciences，Inc.)。此类抑制剂可以用通式(0.0.20)表示 (0.020)其中R1为烷基，芳基，环烷基，杂环，或杂芳基，它们可被任选取代；R2的定义类似于R1，但可以与其以及-S(＝O)2-部分结合形成任选取代的杂环基；R3的定义类似于R1，并且任选地与连接R2的氮原子和连接R3的碳原子一起形成任选取代的杂环基；R7为-H或烷基；Ar为任选取代的芳基或杂芳基；且R5’为-O-Z-NR8R8’或-O-Z-R12，其中Z为-C(＝O)或-S(＝O)2，R8和R8’均为-H，或任选取代的烷基、环烷基或杂环；或者R8与R8’可结合形成任选取代的杂环，且R12为任选取代的杂环。
上述VLA-4抑制剂的代表性实例为式(0.0.21)的化合物 (0.0.21)WO99/06390..........Athena Neurosciences，Inc.
在Yednock和Pleiss“α9整合素拮抗剂及其抗炎症组合物”(WO99/06391，受让人Athena Neurosciences，Inc.)中，描述了上述WO99/06390的抑制剂化合物在治疗涉及α-9整合素(特别是粘连巨噬细胞和中性白细胞)结合的病症的方法中的应用。所述可以治疗的病症包括与慢性哮喘一起并发的气道强烈反应和阻塞，动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增生，血管成形术后的脉管阻塞，肾病引起的纤维变性和肾小球性瘢痕形成，主动脉瓣狭窄，类风湿性关节炎的滑膜肥大，和随溃疡性结肠炎的进展而发生的炎症和疤痕形成，以及克隆氏病。
Thorsett和Pleiss小组发现了一组VLA-4抑制剂，参见Thorsett等“能够抑制VLA-4介导的白细胞粘连的取代苯丙氨酸类化合物”(WO99/06431，受让人Athena Neurosciences，Inc.和Amercian HomeProducts Corporation)，它们可以用通式(0.0.22)表示 (0.0.22)其中R1，R2，R3，R7，和Ar具有上面WO99/06390中所述的基本相同含义；且R5为任选的选自如下的取代基团-NHC(＝O)R；烷氧基芳基；芳基；杂芳基；-NRR’；烷氧基-NRR’；链烯基；炔基；芳氧基；杂芳氧基；烷氧基-杂环；O-杂环；四唑基；-NRS(＝O)2-烷基；链烯基磺酰氨基；炔基磺酰氨基；烷氧基；脒；-C(＝O)NRR’；-NRC(＝O)R’；-S(＝O)2-芳基；S(＝O)2-杂芳基；-NRC(＝O)NRR’；-NRC(＝O)OR’；氨基羰基-(N-甲酰基杂环)；和烷基-C(＝O)NH-杂环基。
用于举例说明上述VLA-4抑制剂的化合物如式(0.0.23)所示 (0.023)WO99/06431..........Athena Neurosciences，Inc.
同样由Thorsett和Pleiss小组发现的一组相关的抑制剂化合物参见Thorsett等，“能够抑制VLA-4介导的白细胞粘连的二肽及相关化合物”(WO99/06432，受让人为Athena Neurosciences，Inc.和American Home Products Corporation)这类抑制剂化合物用通式(0.0.24)表征 (0.0.24)其中R1，R2，R3，和R7的含义基本上同上面WO99/06390和WO99/06431中所述；且R5为-ALK-X或＝CH-Y，其中X和Y代表各种基团，所有这些基团均为任选取代的。
此类VLA-4抑制剂的实例为式(0.0.25)化合物 (0.0.25)WO99/06432..........Athena Neurosciences，Inc.
同样由Thorsett和Pleiss小组发现的另一组相关的VLA-4抑制剂化合物参见Dappen“能抑制VLA-4介导的白细胞粘连的化合物”(WO99/06433，受让人为Athena Neurosciences Inc.和AmericanHome Products Corporation)。这类抑制剂化合物由通式(0.0.26)表征 (0.0.26)其中R1，R2，R3，和R7的含义基本上同上面WO99/06390、WO99/06431和WO99/06432中所述；且X为-H；-OH；酰氨基；-C(＝O)OH；以及任选取代的烷基；烷氧基；芳基；芳氧基；芳氧基芳基；羧基-烷基；羧基-环烷基；羧基-芳基；羧基-杂芳基；羧基-杂环；和环烷基。前段中所述的VLA-4抑制剂可以用式(0.0.27)化合物代表 (0.0.27)WO99/06433..........Athena Neurosciences，Inc.
Thorsett和Pleiss小组发现的再一组VLA-4抑制剂化合物见Ashewell等，“能抑制VLA-4介导的白细胞粘连的4-氨基-苯丙氨酸类化合物”(WO99/06434，受让人为Athena Neurosciences，Inc.和American Home Products Corporation)。此类抑制剂化合物由通式(0.0.28)表征 (0.0.28)其中R1，R2，R3，和R7的含义基本上同上面WO99/06390、WO99/06431、WO99/06432和WO99/06433中所述；且R为-H，烷基，或芳基；X为O，S，或NR；以及Y为NRR’或杂环，所有这些基团均可任选被各种基团取代。
这一类VLA-4抑制剂可用式(0.0.29)举例说明 (0.0.29)WO99/06434..........Athena Neurosciences，Inc.
Thorsett和Pleiss小组发现的结构与上述VLA-4抑制剂化合物相关的另一组VLA-4抑制剂见Thorsett等，“能够抑制VLA-4介导的白细胞粘连的二肽化合物”，WO99/06435(受让人为AthenaNeurosciences，Inc.和American Home Products Corporation)中所述。此类抑制剂化合物由通式(0.0.30)表征 (0.0.30)其中R1，R2，R3，和R7的含义基本上同上面WO99/06390，WO99/06431，WO99/06432，WO99/06433，和WO99/06434中所述；R5的含义基本上同上面WO99/06432中所述；R4为-H；以及任选取代的烷基；环烷基；芳基；杂芳基；杂环；且R1与R2、或者R2与R3、或者R3与R4可一起形成环烷基或杂环基团。
这类VLA-4抑制剂可以用式(0.0.31)化合物举例说明 (0.0.31)WO99/06435..........Athena Neurosciences，Inc.
Thorsett和Pleiss小组发现的再一组结构相关的VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂见Thorsett等，“能够抑制VLA-4介导的白细胞粘连的苄基化合物”，WO99/06436(受让人为Athena Neurosciences，Inc.和American Home Products Corporation)中所述。此类抑制剂化合物由通式(0.0.32)表征 (0.0.32)其中R1，R2，R3，和R7的含义基本上同上面WO99/06390，WO99/06431，WO99/06432，WO99/06433，和WO99/06434中所述；且Ar为芳基或杂芳基。此类VLA-4抑制剂可以用式(0.0.33)的化合物举例说明 (0.0.33)WO99/06436..........Athena Neurosciences，Inc.
Thorsett等在“能够抑制VLA-4介导的白细胞粘连的磺酰基化二肽化合物”，WO99/06437中进一步描述了与上面WO99/06390，WO99/06431，WO99/06432，WO99/06433，WO99/06434，WO99/06435和WO99/06436中所述结构相关的化合物，但不同之处是附加了众多限制条件。三个这种抑制剂化合物由式(0.034)-(0.0.36)表示 (0.0.34) (0.0.35) (0.0.36)WO99/06437..........Athena Neurosciences，Inc.
Stilz和Wehner小组发现了不同种类的化合物，它们具有抑制VLA-4介导的细胞粘连的活性。这些抑制剂化合物例如参见Stilz等“作为白细胞粘连抑制剂和VLA-4拮抗剂的5-环杂环化合物”，EP-842 943(受让人Hoechst AG)。它们可以用通式(0.0.37)表征 (0.0.37)其中R为4-酰氨基-苯基，4-胍基-苯基，4-氨基甲基-苯基，3-氨基-丙基，或3-胍基-丙基；R1为甲基或苄基；R2为-H，甲基，乙基，任选取代的苄基，或萘甲基；R3为单-、二-、三-肽；R4为-H，甲基，或丁基；且R5为-H，烷基，环烷基，或任选取代的芳基。上述类型VLA-4抑制剂的代表性化合物由式(0.0.38)表示 (0.0.38)EP842943..........Hoechst AG.
Stilz和Wehner小组还发现了与上述EP842943中化合物结构密切相关的抑制剂化合物，见于Stilz等“作为白细胞粘连抑制剂和VLA-4拮抗剂的杂环化合物”，EP842944。这些化合物由通式(0.0.39)表征 (0.0.39)其中R4为甲基或4-R3-苯基，其中R3为4，5-二氢咪唑-2-基或-C(＝O)NH2；R2为任选取代的苯基，吡啶基，或萘基；且R4为-H，乙基，正丁基，或异丁基。此类抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.40)化合物 (0.0.40)EP842944..........Hoechst AG.
Stilz等在EP842,945中还描述了与上述EP842944中化合物结构密切相关的其它抑制剂化合物，它们可以用通式(0.0.41)表征 (0.0.41)其中R为4-R2-苯基，其中R2为-CN，-NO2，任选取代的-NH2C(＝O)NH，或-NH2C(＝O)NHCH2；且R2为任选取代的苯基。此类抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.42)化合物 (0.0.42)EP842945..........Hoechst AG.
Stilz和Wehner小组还进一步发现VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂，见Wehner等“具有可用于治疗白细胞粘连介导疾病的VLA-4拮抗活性的咪唑烷衍生物”，EP903353(受让人Hoechst Marion RousselDeutschland GmBH)。这类化合物由通式(0.0.43)表征 其中A为任选取代的亚烷基、亚烯基、亚苯基、-苯基-亚烷基、或亚烷基-苯基-；L和M都为价键或-CH2-；X为任选取代的-CH(R7)-或-C(＝CHR7)-，其中的R7为任选取代的烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲唑基或吡啶基；R1为-H，环烷基，任选取代的烷基、芳基、杂芳基；-C(＝O)R6，或-SO2R6，其中的R6为-H，环烷基，任选取代的烷基、芳基或杂芳基；R2为-NH2，-C(＝O)NH2，或-C(＝O)OH；R3为-H，烷基，任选取代的芳基，或杂环基；且R5为-C(＝O)OH，四唑基，-SO3H或-SO2NH2。
上述种类化合物范围内的典型VLA-4抑制剂用式(0.0.44)举例说明 (0.0.44)EP903353..........Hoechst Marion Roussel Deutschland GrnBH与上述化合物结构密切相关的另一组抑制剂化合物已经由Stilz和Wehner小组发现，参见Wehner等“具有VLA-4拮抗活性的取代咪唑啉衍生物”，EP918059。所述化合物组可以用通式(0.0.45)表示 (0.0.45)其中R为甲基或苯基；R1为叔丁基，丙基，异丙基，苄基，环己基，或任选取代的苯基；R3为金刚烷基，-CH(CH3)CH2C(＝O)OH，任选取代的-CH(苯基)CH2C(＝O)OH或-CH(苯基)C(＝O)OH；且R4为-H或异丁基。用于举例说明此类VLA-4抑制剂的化合物实例为式(0.0.46)的化合物 (0.0.46)EP918059..........Hoechst Marion Roussel Deutschland GmBHChen等人发现了另一类VLA-4抑制剂，例如见Chen等“作为整合素拮抗剂的新型N-芳酰基苯丙氨酸衍生物”，WO99/10312(受让人F.Hoffmann-La Roche AG)中所述。此类抑制剂可以用通式(0.0.47)和(0.0.48)表示 (0.0.47) (0.0.48)其中根据上文所示的不同A环存在两小类化合物。另外，A和B环可以被各种不同的杂环取代，但优选邻位取代的B环。落在此类抑制剂范围内的代表性化合物实例为式(0.0.49)化合物 (0.0.49)WO99/10312..........F.Hoffmann-La Roche AG.
Chen小组发现的一组密切相关的抑制剂记载于Chen等的WO99/10313之内(受让人F.Hoffmann-La Roche AG.)，它们可以用通式(0.0.50)和(0.0.51)表示 (0.0.50) (0.0.51)其中如上面式(0.0.47)和(0.0.48)情形下所述存在两小类化合物。进一步地，连接于酰胺连接子的三个R基团结合形成四元中心。此类VLA-4抑制剂的典型化合物实例为式(0.0.52)化合物 WO99/10313..........F.Hoffmann-La Roche AG.
再一类VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂由Hagmann及其同事发现，例如见Durete和Hagmann，“用作细胞粘连抑制剂的杂环酰胺化合物”，WO98/53814(受让人Merck & Co.，Inc.)。此类化合物可以用通式(0.0.53)表示 (0.0.53)其中X为-C(＝O)OH或酸电子等排物；Y为-C(＝O)或-S(＝O)2；R1-R8选自各种已知取代基；选择A，B和Z以形成不同类型和环大小的杂环。此类抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.54)化合物 (0.0.54)WO98/53814..........Merck & Co.，Inc.
Hagmann小组发现的另一类结构相关的抑制剂化合物见Durette等，“用作细胞粘连抑制剂的二芳基链烷酸化合物”，WO98/53817(受让人为Merck & Co.，Inc.)，它们可以用通式(0.0.55)和(0.0.56)说明 (0.0.55) (0.0.56)其中X，Y，和R1-R7的含义基本上同上面式(0.0.53)所述，只是R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成另外含0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环；且Rb为任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳烷基、或杂芳基烷基。此类VLA-4抑制剂范围内的代表性化合物实例为式(0.0.57)化合物 (0.0.57)WO98/53817..........Merck & Co.，Inc.
Hagmann小组发现的另一类与上述化合物结构密切相关的抑制剂化合物见Durette等人的“用作细胞粘连抑制剂的磺酰胺化合物”，WO98/53818(受让人Merck & Co.，Inc.)。这些化合物可以用通式(0.0.57)和(0.0.58)表示 (0.0.57) (0.0.58)其中Rb和R1-R7的定义同上面式(0.0.55)和(0.0.56)所述。下述式(0.0.59)化合物系上述种类抑制剂化合物范围内的代表例 (0.0.59)WO98/53818..........Merck & Co.，Inc.结构与上述化合物密切相关的再一类VLA-4抑制剂化合物已被Hagmann小组发现，参见Delaszlo，“用作细胞粘连抑制剂的氮杂肽酸化合物”，WO99/20272。此类抑制剂可以用通式(0.0.60)表示 (0.0.60)其中m和n为0-2；且X、Y、和R1-R6的定义同上面式(0.0.55)和(0.0.56)所述。上述种类范围内的代表性抑制剂化合物为式(0.0.61)和(0.0.62)的化合物 (0.0.61)(0.0.62)WO99/20272..........Merck & Co.，Inc.
Hagmann小组发现的另一类VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂记载于Delaszlo和Hagmann，“用于治疗气喘、炎症和多发性硬化的4-取代的-4-哌啶甲酰胺衍生物”，WO99/25685(受让人为Merck & Co.，Inc)之内。此类化合物可以用通式(0.0.63)表示 (0.0.63)其中X为价键或取代的碳原子；Z为-C(＝O)OH或酸电子等排物；L为-C(＝O)-，-S(＝O)2-；且R1-R5的含义基本上同上面式(0.0.55)和(0.0.56)所述。典型的这类VLA-4抑制剂化合物为式(0.0.64)化合物 (0.0.64)WO99/25685..........Merck & Co.，Inc.
结构同上述化合物密切相关的另一类VLA-4抑制剂见Chang等，“用作细胞粘连抑制剂的环状氨基酸”，WO99/26615(受让人为Merck & Co.，Inc.)。此类抑制剂化合物由通式(0.0.65)表示 (0.0.65)其中R表示环大小，且X，Y，和R1-R7具有上面式(0.0.55)和(0.0.56)所述的相同含义。此类抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.66)化合物 (0.0.66)WO99/26615..........Merck & Co.，Inc.
已经发现了一类唯有端氨基酸不同于上述WO98/53814所述化合物的VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂，它们为β-氨基酸。为此可参见上面的通式(0.0.53)。这些β-氨基酸公开于Durette等，“用作细胞粘连抑制剂的取代β-丙氨酸衍生物”，WO99/26921(受让人为Merck & Co.，Inc.)之内。此类典型抑制剂由式(0.0.67)和(0.0.68)表示 (0.0.67) (0.0.68)WO99/26921..........Merck & Co.，Inc.
Hagmann小组已经发现了另一类结构与上述化合物密切相关的VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂，参见Chang等，“用作细胞粘连抑制剂的取代吡咯衍生物”，WO99/26922(受让人Merck & Co.Inc.)。此类抑制剂用通式(0.0.69)表示； (0.0.69)其中Y和R1-R7的定义同上面式(0.0.55)和(0.0.56)所述，且X和Z的定义同上式(0.0.63)所述，但必须颠倒这两个含义，因为(0.0.63)中的-X-Z-在(0.0.69)中变成-Z-X-。此类抑制剂化合物的实例用式(0.0.70)表示 WO99/26922..........Merck & Co.，Inc.
Hagmann小组发现的另一类结构与上述化合物密切相关的VLA-4抑制剂化合物记载于Delaszlo和Hagmann，“对-氨甲基芳基甲酰胺衍生物”，WO99/26923(受让人Merck& Co.，Inc.)之内，并且可以通式(0.0.71)表示 (0.0.71)其中L，X，Z和R1-R6的含义基本上同上面式(0.0.55)和(0.0.56)中所述。Ar为1，4取代的芳基或杂芳基部分。此类VLA-4抑制剂的典型化合物用式(0.0.72)表示 (0.0.72)WO99/26923..........Merck & Co.，Inc.
其它研究小组发现了一类新的VLA-4拮抗剂，它们记载于Wattanasin和Von Matt，“VLA-4拮抗剂”，WO99/37605(转让给Novartis)之内。这种新类型抑制剂化合物可以用通式(0.0.73)表示 其中Y为-C(＝O)-，-S(＝O)2-，或-P(＝O)2-；Z为-(CH2)n-，-CHR-，或-NR-；W为-CH-或-N-；X为-C(＝O)OH或酸电子等排物；且R1-R4为各种普通取代基。此类VLA-4抑制剂的典型实例用式(0.0.74)表示 (0.0.74)WO99/37605..........Novartis另一研究小组发现了又一类能抑制VLA-4依赖性细胞粘连的新化合物，它们记载于Astles等，“取代的N-酰苯胺及其在治疗包括炎症、关节炎和动脉粥样硬化在内的各种疾病中的应用”，WO99/23063(受让人为Rhone-Poulenc Rorer Ltd.)在内。这类VLA-4抑制剂可以用通式(0.0.75)表示 (0.0.75)其中X1，X2和X3为-N-或-CR-；Ar1为芳基或杂芳基；L2为任选取代的亚烷基连接子；Y为羰基，酸电子等排物，或-C(＝O)NRR；且R1为-H，卤素，-OH，低级烷基或低级烷氧基。适合此类抑制剂化合物的代表性实例由式(0.0.76)说明 (0.0.76)WO99/23063..........Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
与上一段所述化合物结构密切相关的另一类VLA-4抑制剂参见Artles等，“用作VL-4拮抗剂的双芳基β-丙氨酸衍生物”，WO99/33789(受让人为Rhone-Poulenc Rorer Ltd.)。此类抑制剂可以用通式(0.0.77)表示 (0.0.77)其中X1，X2和Y的定义同上面式(0.0.75)所述。R4为芳基或杂芳基或者为任选取代的烷基、链烯基或炔基。此类抑制剂化合物的代表性实例由式(0.0.78)表示 WO99/33789..........Rhone-Poulenc Rorer Ltd.
另一研究小组还发现了新的类型VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂，参见Lobl等，“β1和β2整合素介导的粘连的环肽抑制剂”，WO96/40781(受让人Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)。这些抑制剂为含有游离酸的环肽。
WO96/40781....................Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.
该小组发现的另一类VLA-4抑制剂见Lobl等，“α1β4介导的细胞粘连抑制剂”，WO98/58902(受让人Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.和Pharmacia & Upjohn Company)。这一类VLA-4抑制剂可以用通式(0.0.79)表示 (0.0.79)其中R1为酸或酰胺；X为苯基；且Z为酰胺或亚甲基醚。此类抑制剂化合物的代表性实例为式(0.0.80)化合物 (0.0.80)WO98/58902..........Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.
该小组发现的又一类VLA-4抑制剂参见Sircar等，“α4介导的细胞粘连抑制剂”，WO99/36393(受让人Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)。此类VLA-4抑制剂可以用通式(0.0.81)表征 (0.0.81)其中R1-R6(但R4除外)选自各种普通取代基基团；R4为酸，酸电子等排物，或酰胺；A为芳基或杂芳基；Q为价键，-C(＝O)-，或取代的亚烷基；n为0-2；且W为-O-，-S-，-CH＝CH-，或-N＝CH-。此类VLA-4抑制剂的代表性成员用式(0.0.82)表示 (0.0.82)WO99/36393..........Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.
再一研究小组也发现了一类新的VLA-4依赖性细胞粘连抑制剂，见Kogan等，“抑制整合素α4β1与VCAM-1或纤连蛋白结合的方法”，WO96/00581(受让人Texas Biotechnology Corporation)。这类VLA-4拮抗剂包括按照CS1肽部分仿制的5-13个残基环肽，其中还含有游离酸。
WO96/00581..............Texas Biotechnology Corporation另一不同的研究小组也发现了一类新的VLA-4拮抗剂，参见Dutta，“钎连蛋白粘连抑制剂”，WO96/20216(受让人ZenecaLimited)。这类VLA-4拮抗剂包括含游离酸的环肽。
WO96/00581...............Zeneca Limited该小组发现的一类相关的VLA-4拮抗剂记载在Dutta，“用作纤连蛋白抑制剂的环状四肽二聚物”，WO97/02289(受让人Zeneca Limited)在内。这类VLA-4拮抗剂包括环状二聚肽，其中肽1和肽2独立地代表四肽，它们通过两个连接部分L1和L2以平行或反平行取向并列。
WO97/02289..............Zeneca Limited该小组发现的另一类相关的VLA-4拮抗剂参见Dutta，“用作整合素拮抗剂的环状八肽衍生物”，WO97/49731(受让人ZenecaLimited)。这类VLA-4拮抗剂包括含有游离酸的各种环状八肽。
WO97/49731.............Zeneca Limited该小组还发现了非肽类VLA-4拮抗剂，参见Brittain和Johnstone，“化合物”，WO99/24398(受让人Zeneca Limited)。这类化合物可以用通式(0.0.83)表示 (0.0.83)其中Y为-O-，-S-，或-S(＝O)2-；R1为脲；R11为酸或酸电子等排物；且m为0或1，而且当m为0时则n为1-4，以及当m为1时则n为0。这类VLA-4拮抗剂的代表性成员用式(0.0.84)表示 (0.0.84)WO99/24398..........Zeneca Limited
上述文献并没有公开或暗示本发明的化合物。
尽管现有技术在VLA-4介导的细胞粘连抑制剂方面已取得上述进展，但专业人员能够很快地认识到肽基抑制剂具有吸收差、溶解性差的倾向，并且易发生体内代谢(当直接给药于肺部时发生全身性或局部代谢)，从而减小了它们显著影响炎症、呼吸系统或自身免疫性疾病过程的可能性。
上述非肽基亦即小分子VLA-4拮抗剂因而能够避免上述肽类药物的缺点。但现有技术中已知的小分子VLA-4拮抗剂(如上文祥述)仍不能被证实具有足够高的所需效力水平、低水平的可接受的副作用，以及适当可行的药代动力学和吸收分布，具有这样的性质才能使这些化合物变成用于治疗本文所述疾病或症状的适当治疗剂。因此，本领域仍然需要能够有效治疗或预防这类病理状况的非肽基或半肽基治疗剂。
发明概述本发明涉及能抑制哺乳动物中VLA-4依赖性细胞粘连的组合物。本发明因此涉及式(1.0.0)化合物及其可药用盐和其它前药衍生物 (1.0.0)其中-A为本文所定义的(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被0-3个R9取代；或者A为选自以下的基团A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)r-A2-，A1-CH(R1)-O-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)rNH-A2-，A1-NH(CH2)r-A2-，和A1-(CH2)rS(＝O)q-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代；-B为独立地选自如下的基团 (1.1.0) (1.1.1)(1.1.2) (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9) (1.1.10)(1.1.11) (1.1.12)(1.1.13)(1.1.14) (1.1.15)(1.1.16)(1.1.17) (1.1.18)(1.1.19)(1.1.20) (1.1.21)(1.1.22)(1.1.23)--其中符号“*”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“CR2R3-”部分的连接点；符号“→”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“E”部分的连接点；而且除式(1.1.10)、(1.1.17)和(1.1.23)之外的式(1.1.0)-(1.1.23)各自均可任选被R9取代；-E为单键，-O-，-NR10-，-CH＝CH-，-C≡C-，-S(＝O)q，-CR11R12NR10-，或-CR11R12-，-X为-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)q-，或-NR10-；-X1，X2和X3各自独立地选自CH、CR9或N；-Y为单键，-C(＝O)-，-C(＝S)-，或-S(＝O)2-；-k为独立地选自0，1和2的整数；-m为独立地选自0和1的整数；-n为独立地选自0、1和2的整数；-p为独立地选自0和1的整数，条件是当B选为分式(1.1.0)-(1.1.11)时，p必须选作1；-q为独立地选自0、1和2的整数；-r为独立地选自0、1和2的整数；-R1为被0或1个F、CF3、OCF3或氰基取代的(C1-C3)烷基；-R2和R3各自独立地选自氢，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基，被0-3个R13取代的(C2-C6)链烯基；被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环体系，被0-3个R13取代的本文所定义的杂环基环，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-OR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SO2R5，被0-3个R13取代的本文所定义的杂芳基环；被0-3个R13取代的本文所定义的芳基环；-条件是-R2和R3各自如上定义，或者它们如下所述彼此结合，或者它们之一与下文定义的R4彼此结合，在这种情况下另一个为氢或甲基；-R2和R3彼此结合形成被0-3个R13取代的环烷基或杂环基环；或者-R2或R3与R4以及它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R13取代的本文所定义的杂芳基或杂环基基团；-R4为氢，或任选被R13取代的(C1-C6)烷基，或者R4可以与R2或R3一起形成碳环或杂环；-R5和R6独立地为氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，CF3，芳基，环烷基，杂芳基，或杂环基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基被0-3个R13取代；-R7为(C1-C6)烷基，(CH2)kOR5，(CH2)kC(＝O)R5，(CH2)kC(＝O)NR6R5，(CH2)kNR6C(＝O)R5，(CH2)kNR6C(＝O)OR5，(CH2)kNR6SO2R5，(CH2)kNR6R5，F，CF3，OCF3，被0-3个R9取代的芳基，被0-3个R9取代的杂环基，被0-3个R9取代的杂芳基，被0-3个R9取代的环烷基，或者R7可以与R8一起形成环烷基或杂环基环；或者R7可以与R11一起形成环烷基或杂环基环；-R8为氢，F，CN，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；-R9为卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，氰基，(CH2)kOH，C(＝O)R5，(CH2)kC(O)NR5R6，(CH2)kNR5R6，(CH2)kNR5SO2R6，CF3，OCF3，SO2NR5R6，(CH2)mC(＝O)OR5；当R9与饱和碳原子相连时，R9可以为＝O或＝S；当R9连接在硫原子上时，R9可以为＝O；-R10为氢，C(＝O)R5，C(＝O)OR5，(C1-C6)烷基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，或SO2R5；-R11和R12独立地为氢，(C1-C6)烷基，羟基，氰基，(C1-C6)烷氧基，NR6C(＝O)R5，NR6SO2R5，NR6R5，CF3，F，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，环烷氧基，或者R11可以与R12一起形成环烷基或杂环基环；-R13独立地选自卤素，CF3，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氰基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)链烯基，-NR6R5，-C(＝O)NR5R6，SO2R5，C(＝O)R5，NR5SO2R6，NR5C(＝O)R6，C(＝O)NR5SO2R6，NR5C(＝O)OR6，和SO2NR6R5。
本发明还涉及药物组合物，其包括一种或多种上述本发明化合物以及对所述化合物而言为可药用的载体，其中所述化合物的存在量能有效地预防、抑制、阻止或减少VLA-4介导的细胞粘连以及随后发生的或其相关的病理过程。本发明进一步涉及药物组合物，其中除本发明化合物外还另外含有一种或多种选自抗炎症皮质类固醇、非甾族抗炎药、支气管扩张药、抗哮喘药和免疫抑制剂的治疗剂。
本发明还进一步涉及通过抑制VLA-4介导的细胞粘连以及随后发生的或其相关的病理过程治疗或预防炎症、自身免疫或呼吸性疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本发明药物组合物。本发明的药物组合物可以用于治疗多种炎症、自身免疫或呼吸性疾病，包括但不限于哮喘、多发性硬化、类风温性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、器官移植后的宿主排斥、动脉粥样硬化以及VLA-4介导的或与之有关的其它疾病。
发明祥述本发明涉及能抑制VLA-4介导的细胞粘连以及随之发生的病理过程的化合物。这些化合物因此可用于治疗多种炎症、自身免疫性疾病呼吸性疾病，它们可以用式(1.0.0)表示 (1.0.0)对于式(1.0.0)的化合物，A表示的端基为被0-3个R9取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者为选自以下的基团A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)r-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、链烯基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代。
对于“A”以及本说明书其它部分中使用的术语“烷基”，无论是单独使用还是组合使用，是指含有指示碳原子数，通常为1-6个，但经常为1-4个碳原子的直链或支链烷基。这类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和已基。
对于“A”以及本说明书其它部分中使用的术语“环烷基”，无论是单独使用还是组合使用，是指含有3-6个碳原子的环烷基。这类环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
对于“A”以及本说明书其它部分中使用的术语“芳基”是指碳环芳基，它基本上选自苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基和芴基。但在其中“A”为“芳基”的情况下优选苯基。
对于“A”以及本说明书其它部分中使用的术语“杂芳基”，是指杂环芳基，基本上选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基，异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基。苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1，5-c]三嗪基。
然而在其中“A”为“杂芳基”的情况下，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。更优选“A”为吡啶基。
对于“A”以及本说明书其它部分中使用的术语“杂环”和“杂环基”，均是指非芳香性3-10元碳环，其中至少一个环碳原子被选自N、O或S的杂原子取代。优选存在两个，更优选一个杂原子，只是在氮的情况下可存在多至4个氮杂原子。杂环基可以包括一个或两个稠合环，并且可进一步包括芳基稠合环。在优选含义中，“杂环基”是指基本上选自如下的基团环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和苯并二氧戊环，尤其是1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
当在其中“A”为“杂环基”的情况下，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
当“A”定义为选自上述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的基团时，所述基团可以被0-3个R9取代。选择“0”仅表示无取代基，取代是任选的。当发生取代时，优选存在两个取代基，更优选仅存在一个取代基。
当使用取代基R9时，它主要独立地选自卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，氰基，羟基，C(＝O)R5，C(O)NR5R6，NR5R6，NR5SO2R6，CF3，OCF3，SO2NR5R6，C(＝O)OR5；当R9与饱和碳原子相连时，R9可以为＝O或＝S；当R9连接在硫原子上时，R9可以为＝O；其中的R5和R6如本文进一步定义。但优选存在单个取代基，并且为F，Cl，OH，甲基，甲氧基，环己基，乙酰基，环丙氧基，或F3C-。
对于基团“A”上的取代基“R9”以及本说明书其它部分中使用的术语“烷氧基”，无论是单独使用还是组合使用，是指烷基醚基团，其中术语“烷基”如上定义。适宜的烷基醚基团实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
对于基团“A”上的取代基“R9”以及本说明书其它部分中使用的术语“环烷氧基”，无论是单独使用还是组合使用，是指环烷基醚基团，其中术语“环烷基”如上定义。适宜的环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“A”的优选含义为选自以下基团的二价基A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)r-A2-，A1-CH(R1)-O-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)rNH-A2-，A1-NH(CH2)r-A2-，和A1-(CH2)rS(＝O)q-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代；象0-3个取代基R9一样，按照上述定义选择连接于脲基一侧或两侧的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。优选芳基通过共价键键合于脲基的两侧，且进一步优选该芳基为苯基。最优选所述苯基带有单个取代基，它优选为F，Cl，甲基，甲氧基，或F3C-。“A”的优选含义实例由分式(4.0.0)-(4.0。11)表示 (4.0.0)(4.0.1)(4.0.2) (4.0.3)(4.0.4) (4.0.5) (4.0.9)(4.0.10)(4.0.11)式(1.0.0)化合物中与“A”部分紧邻的部分为单键，或亚甲基或亚乙基桥接部分，其中n分别为0，1或2。优选n＝1，即存在亚甲基桥。因此，在“A”部分含义的上述优选内容中加上亚甲基桥，包括“A”部分的下列最优选端基可以用下列分式(4.1.0)-(4.1.23)表示4-羟基苯基- (4.1.0)3-甲氧基-4(N’-苯脲)-苯基甲基-(4.1.1)4-(N’-苯脲)-苯基甲基- (4.1.2)4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基-(4.1.3)4-[N’-2(甲氧基苯基)-脲]-苯基甲基- (4.1.4)3-甲氧基-4-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-苯基甲基- (4.1.5)4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.1.6)6-甲氧基-5-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-2-吡啶基甲基- (4.1.7)6-甲氧基-5-[N’-(2-甲基苯基)-脲]-2-吡啶基甲基- (4.1.7)4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.1.8)3-甲氧基-4-[N’-(3-甲基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.9.9)3-甲氧基-4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.1.10)4-[N’-(2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.1.11)4-[N’-(2-氟苯基)-脲]-苯基甲基- (4.1.12)4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-苯基甲基- (4.1.13)4-[N’-(2-氯苯基)-脲]-3-甲氧基苯基甲基- (4.1.14)4-[N’-(4-异-丙基苯基)-脲]-苯基甲基- (4.1.15)6-甲氧基-5-[N’-(邻-甲苯甲酰)-脲]-2-吡啶基甲基- (4.1.16)4-[N’-(3-环戊基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基- (4.1.17)4-[N’-(2-环戊基)-脲]-苯基甲基- (4.1.18)4-[N’-(3-环丙基氧基-2-吡啶基)-脲]-苯基甲基-(4.1.19)4-[N’-(邻-甲苯甲酰)-脲]-吡啶-5-基甲基- (4.1.20)4-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯基甲基 (4.1.21)4-[3-(2，6-二氯-苯基)-脲基]-苯基甲基 (4.122)4-[3-(2，6-二甲基-苯基)-脲基]-苯基甲基 (4.1.23)
还应进一步注意上述部分结构式，其中优选的亚甲基桥还优选在相对于二价脲基与所涉及苯基的连接点的对位上与N，N’-二苯基脲基连接。
式(1.0.0)的“Y”部分可以为-C(＝O)，-C(＝S)-，或-S(＝O)2-。然而，总的说来最优选“Y”羰基部分，亦即“Y”为基团-C(＝O)-。
式(1.0.0)化合物的下一部分为-NR4CR2R3-。在该部分中，R2和R3各自独立地选自氢，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基，被0-3个R13取代的(C2-C6)链烯基，被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系，被0-3个R13取代的上述杂环基，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-OR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SO2R5，被0-3个R13取代的上述杂芳基，被0-3个R13取代的上述芳基。R2和R3还可以按照R2和R3的选择性定义连接在一起，在这种情况下它们形成被0-3个R13取代的环烷基或杂环基。例如当R2和R3一起形成螺环环丙基、环丁基、或环戊基时，生成的本发明化合物将包括例如分式(1.2.0)-(1.2.2)的部分 (1.2.0) (1.2.1) (1.2.2)当R2或R3与R4以及它们分别连接的碳和氮原子一起形成本文所定义的杂芳基或杂环基基团时，则形成另一小组本发明优选化合物。所述杂芳基或杂环基本身还可以被0-3个R13取代。按照上述条件，当R2或R3之一与R4连接在一起时，另一个必须为氢或甲基。该小组可以用下面的分式(1.3.0)代表 (1.3.0)
其中符号“*”表示分式(1.3.0)所示部分与式(1.0.0)中“Y”部分的连接点；并且符号“→”表示分式(1.1.0)所示部分与式(1.0.0)中的“B”(如分式(1.1.0)-(1.1.22)所定义)的连接点。取代基“R2/3”表示存在R2取代基或R3取代基。它们二者不能同时存在，因为一个或另一个早已选择与R4一起形成如下面分式(1.3.0)所示的杂芳基或杂环基基团 应当理解无论R2或R3是否存在，它们将具有氢、烷基或甲基的含义。
因此，分式(1.3.0)所示基团“-NR4CR2R3B-”的这一小组包括但不限于下列分式(1.3.1)-(1.3.20)表示的部分 (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7)(1.3.8) (1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15) (1.3.16) (1.3.17) (1.3.18) (1.3.19) (1.3.20)
其中符号“*”表示各分式(1.3.1)-(1.3.20)所示部分与式(1.0.0)中“Y”部分的连接点，且符号“→”表示各分式(1.3.1)-(1.3.20)与式(1.0.0)中“E”部分的连接点。
关于可以存在于B部分的R2和R3取代基上的任选取代基R13，当选择“0”时R13不存在。优选R13不存在或者以单个取代基形式存在，其中所述取代基选自卤素，CF3，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氰基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C14)碳环环系，(C3-C6)环烷氧基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)链烯基，-NR6R5，-C(＝O)NR5R6，SO2R5，C(＝O)R5，NR5SO2R6，NR5C(＝O)R6，C(＝O)NR5SO2R6，NR5C(＝O)OR6，和SO2NR6R5。对于任选取代基R13以及本说明书中的其它基团，单独或组合使用的术语“炔基”是指含有2-6个，优选2-4个碳原子的直链或支链炔基。这类基团的实例包括但不限于乙炔基(乙炔基)，丙炔基，炔丙基，丁炔基，己炔基，癸炔基等。
关于R13的定义，其中单独或组合使用的术语“链烯基”是指含有2-6个，优选2-4碳原子的直链或支链链烯基。这类基团的实例包括但不限于乙烯基，E-和Z-丙烯基，异丙烯基，E-和Z-丁烯基，E-和Z-异丁烯基，以及E-和Z-戊烯基。
对于R2和R3以及本说明书的其它部分，其中单独或组合使用的术语“(C3-C14)碳环环系”是指由一个、两个或三个稠环组成的总共含有3-14个碳原子的环烷基和环烯基基团。术语“环烷基”本身则是指含有3-8个，优选3-6个碳原子的环状烷基。这种环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。另一方面，术语“环烯基”是指含有4-8个(优选5或6个)碳原子和一个或多个双键的碳环。这种环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基和环戊二烯基。
当存在两个或三个稠环时，这些环之一可以为环烷基环系，而另外的一个或两个环可以为环烯基环系。
优选的是，当R2和R3之一为氢时，另一个基本上选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，和异丁基；羟甲基，甲氧基甲基；烯丙基，丙烯基，E-和Z-异丁烯基，和E-和Z-戊烯基；环丙基甲基，环戊基甲基和环己基甲基；环己烯基甲基，苄基，苄氧基甲基和苯氧基甲基；2-(甲硫基)乙基；3-(羟基丙硫基)甲基；2-(甲磺酰基)乙基；4-(乙酰氨基)丁基；4-(甲磺酰基氨基)丁基；和4-乙氧基羰基氨基)丁基。
下一部分即式(1.0.0)化合物的“B”基团是所述分子的更重要部分之一，是提供本发明化合物所具有的意想不到的良好生物性质的重要元件。“B”基团包括选自分式(1.1.0)-(1.1.22)的部分 (1.1.0)(1.1.1) (1.1.2) (1.1.3)(1.1.4)(1.1.5) (1.1.6)(1.1.7)(1.1.8) (1.1.9)(1.1.10) (1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) (1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.18) (1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.21)-其中符号“*”表示各分式(1.1.0)-(1.1.22)所示部分与式(1.0.0)中“CR2R3”部分的连接点；并且符号“→”表示各分式(1.1.0)-(1.1.22)所示部分与式(1.0.0)中的“E”部分的连接点。
所有上述分式(1.1.0)-(1.1.22)(包括两端在内)都由如上所述的片断说明，其中特别片断任一末端的连接点用符号“*”和“→”表示。
在定义式(1.0.0)的化合物B部分的上述分式中，部分“X”可以为氧，硫(q＝0)和连有两个氧原子的硫(q＝2)，即磺酰基；或NH(R10＝氢)或被取代的氮(R10＝(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，杂环基，杂芳基或芳基)。但优选“X”简单地为氧、硫或NH。
在式(1.0.0)化合物中连接于B部分的是可由分式(1.4.0)表示的残留结构单元 (1.4.0)首先应指出的是分式(1.4.0)所示部分在式(1.0.0)的总化合物中直接连接于B部分。E为单键，氧，-NR10-，-CH＝CH-，或-CR11R12-。
当使用取代基R10时，它基本上独立地选自氢，C(＝O)R5，(C1-C6)烷基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，或SO2R5。
当使用取代基R11和R12时，它们基本上独立地选自氢，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，NR6COR5，NR6SO2R5，NR6R5，CF3，F，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，和环烷氧基。R11可以与R12一起形成环烷基或杂环基环。R5和R6独立地为氢，(C1-C6)烷基，CF3，芳基，环烷基，杂芳基，或杂环基。
基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和环烷氧基如上文详细定义。在这些基团的含义范围内，优选R11和R12独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基、环丙氧基、环丙基、苯基、吗啉基、哌啶基和吡啶基。
在上面分式(1.4.0)表示的本发明化合物的部分中，部分E后面是任选的亚甲基桥(-CH2-)m，其中m为独立地选自0和1的整数。
式(1.0.0)的下一组分由“-(CR7R8)p-”表示，其中“p”选自整数0和1，条件是当“B”选自分式(1.1.0)-(1.1.11)时“p”必须选为1。
取代基R7选自(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，NHC(＝O)R5，NHSO2R5，NR6R5，F，CF3，OCF3，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基；或者R7可以与R8一起结合形成环烷基或杂环基环。取代基R8选自氢，F，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
式(1.0.0)的最后组分为“-C(＝O)OR”基团，其中R为氢。
分式(1.4.0)所示组分包括但不限于下列分式(1.4.1)-(1.4.20)表示的部分 (1.4.1) (1.4.2)(1.4.3) (1.4.4) (1.4.5) (1.46)(1.4.7) (1.4.8) (1.4.9) (1.4.10)(1.4.11) (1.4.12) (1.4.13) (1.4.14) (1.4.15) (1.4.16) (1.4.17) (1.4.18)(1.4.19) (1.4.20)式(1.0.0)化合物的可药用衍生物包括在本发明的范围内。本说明书使用的术语“可药用衍生物”是指式(1.0.0)化合物的任何可药用盐。在给药于患者后能够直接或间接产生式(1.0.0)化合物的任何其它化合物也包括在本发明的范围内。这些化合物称为前药，而且可以采用多种公认方法来制备式(1.0.0)化合物的这种前药形式。
上文以及整篇说明书中使用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人在内。而且其中使用的术语“细胞”是指哺乳动物细胞，包括人细胞，但另有说明除外。
进一步包括在本发明范围内的是式(1.0.0)化合物的代谢物或残留物，它们具有生物活性，因而它们能够抑制VLA-4介导的细胞粘连以及其后随之发生的或相关的病理过程。一旦合成得到，本发明式(1.0.0)化合物的抑制活性和VLA-4特异性可以应用下文祥述的体外和体内试验测定。
式(1.0.0)化合物的所需生物活性还可以通过引入适当官能团而改进，所述官能团能起到提高化合物的现有生物活性、改善化合物现有生物活性的选择性或对现有生物活性增加其它所需生物活性的作用。这种修饰是本领域已知的，并且包括为增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统和中枢神经系统)的生物渗透力、提高口服利用率、增加溶解性以允许注射给药、改变代谢和改变式(1.0.0)化合物的分泌速率而进行的修饰。
根据上述定义以及本说明书中的其它定义，本领域技术人员能够很容易地理解本文使用的其它化学与生物术语。所述术语可以单独或以任何组合分式使用。本文已述基团的优选和更优选链长适合于所有这些组合。
根据上文式(1.0.0)化合物的某些优选亚类和更优选亚类定义的描述，下面列举了优选和更优选的化合物用以进一步说明本发明。
包括分式(1.1.0)的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-噻唑-5-基}-丙酸2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-4，5-二氢-噻唑-5-基}-丙酸3-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基}-丙酸2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸包括分式(1.1.1)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-2-甲基-丙酸2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-丙酸2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-丙酸2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸包括分式(1.1.2)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-3H-咪唑-4-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-5-基}-丙酸；包括分式(1.1.3)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-4-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-噁唑-4-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-4-基}-丙酸；2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-4-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-噻唑-4-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-基}-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[3-氟-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-3-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-3-甲基-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；和3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}异噁唑-5-基)-丙酸。
包括分式(1.1.4)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-异噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-2H-吡唑-3-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸。
包括分式(1.1.5)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸。
包括分式(1.1.6)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-异噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-异噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-异噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(6-苄氧基-吡啶-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(5-苄氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-苯基氨甲-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-3-基氨基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-4-基氨基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氟-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-(1-{[3-甲氧基4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氯4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氯4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氰基苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-对甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-间甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-(3-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(5-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-2H-吡唑-3-基]-丙酸；和3-(3-{1-[3-(2-甲基-苄氧基)-苯甲酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸。
包括分式(1.1.7)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸.
包括分式(1.1.8)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-噻唑-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸。2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-丙酸。
包括分式(1.1.9)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-咪唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-咪唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-咪唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-咪唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-咪唑-1-基}-丙酸。
包括分式(1.1.10)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)}-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸。
包括分式(1.1.11)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸。
包括分式(1.1.12)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-丙酸。
包括分式(1.1.13)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-3-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-3-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-3-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-3-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-3-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-3-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-3-基}-丙酸。
包括分式(1.1.14)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-丙酸。
包括分式(1.1.15)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-异噁唑-3-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-烯丙氧羰基氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-3-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-异噻唑-3-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-异噁唑-3-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噻唑-3-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2H-吡唑-5-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-3-基}-丙酸。
包括分式(1.1.16)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-烯丙氧羰基氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；和2-乙酰氨基-3-[5-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸。
包括分式(1.1.17)部分的化合物3-(5-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-丙酸；3-[5-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基)-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，3，4]-噻二唑-2-基]-丙酸；3-(5-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-丙酸.
包括分式(1.1.8)、(1.1.19)和(1.1.20)部分的化合物2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{6-[1-({3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶-2-基}-丙酸；3-{4-[1-({3-乙基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-嘧啶-2-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-({2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-丙酸；2-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-4-基甲基}-4-甲基-戊酸；3-{2-[(甲基-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-吡啶-4-基}-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-丙酸；1-[4-(1-{[6-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基甲基]-环丙烷羧酸；3-[3-(1-{[6-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丁酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-{3-[({{3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-({[(2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基)-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸；2-(3-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苄基)-丙二酸；2-[3-({2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苄基]-丙二酸；3-[3-({2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰氨基)-丙酸；3-[3-({2-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-苄氧基-3-氯-苯基]-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-(3-{[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-2-乙酰氨基-3-(3-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-丙酸；3-(3-[{2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-3-{3-[(2-间甲苯基-乙酰氨基)-甲基]-苯基}-丙酸3-(3-{[2-(4-羟甲基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；和3-[3-(苯乙酰氨基-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸。
包括分式(1.1.21)的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡咯-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡咯-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡咯-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙酸。
包括分式(1.1.22)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸。
包括分式(1.1.23)部分的化合物2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯并噁唑-6-羧酸；2-[1-(2-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基)-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸；2-(1-{[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；2-(1-{[3-乙氧基-4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯并噻唑-6-羧酸；2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯并噻唑-6-羧酸；2-({[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸；和3-甲基-2-{1-[(4-苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-苯并咪唑-5-羧酸。
上述本发明化合物可以以属于所述化合物范围内的酸、酯或其它化学种类形式使用。在本发明的范围内还可以根据现有技术中的已知方法由各种有机和无机酸与碱衍生得到的可药用盐形式使用这些化合物。这种公知的可药用盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄庚酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双氢萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
本发明化合物的碱盐包括但不限于铵盐、碱金属盐如钠和钾盐；碱土金属盐如钙与镁盐；与有机碱，例如二环己基胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、三-(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等所形成的盐。包括碱性含氮基团的本发明化合物可以用这种试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤，如苄基氯和苯乙基溴。这些盐可以制备本发明化合物的水溶性和油溶性化合物。
在上述可药用盐中，优选包括但不限于乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和三甲胺。
在本发明化合物含有多于一个能形成这种可药用盐时，复盐形式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的实例包括但不限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
本发明的药物组合物包括一种或多种上述本发明的抑制剂化合物，或其如上所述的可药用盐，以及根据性质和预期性能所需的相关领域中公知的可药用载体。
用于本文的术语“载体”包括可接受的稀释剂、赋形剂、辅料和载体。可用于本发明药物组合物中的可药用载体包括但不限于离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白；如人血清白蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸醇溶谷蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、和锌盐；胶体氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；如羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯、石蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物和羊毛脂。
更具体地说，用于本发明药物组合物中的稀释剂、赋形剂、辅料和载体包括基本上选自如下的物质加入用于获得所需或预定pH值的酸化和碱化剂，包括酸化剂，例如乙酸、冰醋酸、苹果酸和丙酸，和碱化剂，例如依地醇(edetol)、碳酸钾、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、和氢氧化钠；在其中药物组合物在足够的压力下作为气溶胶形式给药时需要的气雾剂推进剂，例如可接受的卤代烃；氮气；或挥发性烃类如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物；在其中药物组合物局部给药的情况下加入的包括抗细菌剂、抗真菌剂和抗原生动物剂在内的抗微生物剂，例如诸如苄醇、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞、山梨酸钾、和山梨酸之类抗微生物剂，以及诸如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠之类抗真菌剂；加入到药物组合物中用于保护它们防止潜在的有害微生物生长的抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸的烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、脱氢乙酸钠、苯扎氯铵、氯化苄乙胺、和苯甲醇；加入用于保护药物组合物的成分免受组合物本身或使用环境中存在的氧化剂损伤或降解的抗氧化剂，例如anoxomer、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、偏亚硫酸氢钾、没食子酸的丙基、辛基和十二烷基酯，偏亚硫酸氢钠、二氧化硫和生育酚；用于保持组合物所需的pH值的缓冲剂，例如乙酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸；以及用于帮助维持药物组合物的离子强度和用于结合和有效除去有害化合物和金属的螯合剂，例如依地酸二钾、依地酸二钠和依地酸。
向局部施用的本发明药物组合物中加入皮肤病学活性物质，例如伤口愈合剂如肽衍生物、酵母、泛醇、己基间苯二酚、苯酚、盐酸四环素、核纤素和激动素，用于治疗炎症的糖皮质激素，例如氢化可的松、地塞米松、倍他米松、去炎松、肤轻松和甲基强的松龙，用于治疗痤疮、牛皮癣、皮肤老化和皮肤癌的视黄酸，例如维生素A、维生素A酸、异维生素A酸、依曲替酯、阿昔曲丁和芳维甲(arotinoid)；用于治疗炎症的免疫抑制剂，例如氨苯砜和柳氮磺胺吡啶；温和抗菌剂，例如间苯二酚、水杨酸、过氧化苯酰、红霉素-过氧化苯酰、红霉素、克林霉素，和莫匹罗星；抗真菌剂，例如灰黄霉素、吡咯类如咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、和酮康唑；以及烯丙基胺类如萘呋替芬和特非那定(terfinafine)，抗病毒剂，如阿昔洛韦、泛昔洛韦和valacyclovir，抗组胺药，例如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀和替美斯汀，局部麻醉剂，例如苯佐卡因、利多卡因、辛司卡因和盐酸普莫卡因；局部止痛剂，例如水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；用于预防感染的局部防腐剂，例如苯扎氯铵和聚乙烯酮碘；维生素及其衍生物，例如生育酚、乙酸生育酚、视黄酸和维生素A醇。
用于本发明药物组合物的稀释剂、赋形剂、辅料和载体的其它实例包括基本上选自如下的组分分散与悬浮剂，例如poligeenan、聚乙烯吡咯酮和二氧化硅；润肤剂，例如烃油和蜡、甘油三酯、乙酰基化单甘油酯、C10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、多元醇酯如聚乙二醇(200-600)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蜡酯、磷脂和甾醇；用以制备水包油型乳液的乳化剂；赋形剂，例如月桂氮酮和聚乙二醇单甲基醚；湿润剂，例如山梨糖醇、甘油和透明质酸；软膏基质，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆；渗透增强剂，例如二甲基异山梨醇、二乙基-乙二醇-单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二甲亚砜(DMSO)；防腐剂，例如苯扎氯铵、氯化苄乙胺、对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物，十六烷基氯化吡啶鎓、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，例如苯甲酸钾和乙基汞硫代水杨酸钠；螯合剂，包括环糊精；溶剂，例如丙酮、醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和纯化水；稳定剂，例如糖质酸钙和百里酚；表面活性剂，例如氯化吡胺月酯；聚乙二醇单十二醚4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1，2-亚乙基)或聚乙二醇单十二烷基醚。
根据本发明，药物组合物可以为无菌注射制剂形式，例如水性或油性无菌注射悬液。这种悬液可以按照本领域公知技术使用适当分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的赋形剂和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用的温和性不挥发油包括合成的单-或二-甘油酯。与天然可药用的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物也可以用于制备注射剂，尤其是他们的聚氧乙基化形式。这些油性溶液或悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Rh、HCIX或类似醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药，这些包括但不限于胶囊剂、片剂、含水悬液或溶液。在口服使用的片剂情形下，通常使用的甾体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊剂，适用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。另一方面，本发明的药物组合物也可以以直肠给药用的栓剂形式施用。他们可通过将活性成分与适当非刺激性的赋形剂混合而制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体形式，因而能够在直肠中熔化以释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部给药，尤其是治疗靶标包括通过局部施用而易到达的部位或器官的情况下，包括眼睛、皮肤、或下肠道的疾病。对于这些部位或器官，很容易地制备适合它们的适当局部制剂。
对于下肠道的局部给药，可以如上所述以直肠栓剂形式或者以合适的灌肠制剂形式完成。还可以使用局部活性透皮贴剂。
对于局部应用，药物组合物可以配制成含有悬浮或溶在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，本发明的药物组合物还可以配制成含有悬浮或溶在一种或多种可药用载体中的活性成分的适当洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、十六烷基酯蜡、ceteary alcohol、2-辛基十二烷基醇、苄醇和水。
对于眼科使用，本发明的药物组合物可以在等渗、pH调节无菌盐水中配制成微粒化悬液，或者优选在含有或不含防腐剂如苯扎氯铵的等渗、pH调节无菌盐水中配制成溶液形式。另一方面，用于眼科使用时，药物组合物还可以配制成软膏剂，如凡士林软膏。
本发明的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂形式给用，或者通过使用喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器吸入给药。这类组合物采用本领域公知的方法制备，而且可以制成生理盐水溶液，其中使用苄醇或其它防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氢氟烃、和/或其它常规增溶剂或分散剂。
可以与载体材料混合以产生单一剂量形式的活性成分的量随受治疗的宿主、特定给药分式而变化。但应当理解，适合特定患者的具体剂量和治疗给药方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用情况、以及治疗医师的判断以及受治疗具体疾病的严重程度。如果存在联合给药的话，活性成分的量还取决于与活性成分联合使用的治疗或预防药物。
有效用于预防、抑制、阻止或降低VLA-4介导的细胞粘连以及其后随之发生的或相关的病理过程的本发明化合物的剂量和给药次数取决于多种因素，例如抑制剂的性质、患者的体重大小、治疗的目标、受治疗疾病性质、使用的特定组合物以及治疗医师的观察与判断结论。
例如，对于口服剂型例如片剂或胶囊剂，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为约1.0μg-约10.0mg/kg体重/天，优选约5.0μg-约5.0mg/kg体重/天，更优选约10.0μg-约1.0mg/kg体重/天，且最优选约20.0μg-约0.5mg/kg体重/天活性成分。
在剂型为局部给药于支气管和肺部形式时，例如利用粉末吸入器或喷雾器给药，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为约0.1μg-约1.0mg/kg体重/天，优选约0.5μg-约0.5mg/kg载体/天，更优选约1.0μg-约0.1mg/kg体重/天，且最优选约2.0μg-约0.05mg/kg体重/天活性成分。
使用10kg和100kg的代表性体重来说明可使用的上述局部给药日剂量范围，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为约1.0-10.0μg和10.0-100.0mg/天，优选约5.0-50.0μg和5.0-50.0mg/天，更优选约10.0-100.0μg和l.0-10.0mg/天，且最优选约20.0-200.0μg和约0.5-5.0mg/天包括式(1.0.0)化合物的活性成分。这些剂量范围代表了用于给定患者每天活性成分的总剂量。每天给药次数取决于药理学和药代动力学因素，如反映活性成分分解代谢和清除速率的半衰期，以及所述活性成分在患者体内达到的最低和最佳血浆或其它体液水平，这些对于治疗效果是必需的。
在决定每天给药次数和每剂活性成分给药量时还必须考虑多种其它因素。比较重要的其它因素有受治疗患者的个体反应。例如，当活性成分用于治疗或预防哮喘，并且通过气雾剂吸入到肺部而局部给药时，每天可以给药1-4个由分散装置的针块(acuations)，即吸入器的“喷雾”组成的剂量，每一剂量含有约50.0μg-约10.0mg活性成分。
包括在本发明范围内的实施方案还包括这种药物组合物，其中除本发明化合物活性成分外还含有其他治疗剂活性成分，这些活性成分主要选自抗炎皮质类固醇、支气管扩张药、止喘药、非甾族抗炎药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗代谢药、抗牛皮癣药和抗糖尿病药。每一类中的具体化合物可选自下述文献中适当标题下列出的那些Comprehensive Medicinal Chemistry，Pergamon Press，Oxford，England，pp.970-986(1990)；和Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hardman，J.G.和Limbird，L.E.编辑，McGraw-Hill，1996，这些文献的内容在此全部并入引作参考。与式(1.0.0)化合物联用所包括的活性成分尤为优选抗炎化合物，如茶碱、柳氮磺胺吡啶和对氨基水杨酸盐；免疫抑制剂如环孢菌素、FK-506和雷帕霉素；抗代谢药，例如环磷酰胺和甲氨喋呤；以及免疫调节剂如干扰素。
本发明的再一实施方案涉及通过抑制VLA-4介导的细胞粘连和其后随之发生的或相关的病理过程治疗或预防炎症、自身免疫或呼吸性疾病的方法。如上所述，VLA-4-相关的细胞粘连在多种炎症、免疫性和自身免疫性疾病中起主要作用。因此，本发明化合物对细胞粘连的抑制可用于治疗或预防炎症、免疫性和自身免疫性疾病的方法中。用本发明方法治疗的疾病优选选自哮喘、关节炎、牛皮癣、移植排斥、多发性硬化、糖尿病和炎症性肠病。
上述本发明的治疗方法可以使用单一治疗物形式的式(1.0.0)化合物，但所述方法也可以以多重治疗物的形式使用，其中一种或多种式(1.0.0)化合物与已知的抗炎药、免疫调节剂、免疫刺激剂或免疫抑制剂联合给药。本文使用的术语联合给药”是指治疗使用一种或多种式(1.0.0)化合物以及一种或多种其他治疗剂，这种用法包括但不限于以单一剂量形式或者以能够以相同或不同途径给药的多剂量形式联合给用这些治疗活性剂，其中所述多剂量形式可以基本上同时给用或在不同的时间分别给用。
在任何上述本发明化合物或落在本发明范围内的其他化合物合成之后，可以使用一种或多种在相关专业技术文献中已经描述过的体外和体内试验测定与所述化合物的VLA-4特异性有关的生物活性。例如一些现在充分确认的试验方法和模型都涉及通过测定阻止VLA-4-表达细胞与纤连蛋白-或CS-包被板的结合所需要的试验候选抑制剂的浓度测量VLA-4的活性。在这种试验中，微量滴定板的孔用纤连蛋白(含CS-1序列)、CS-1肽或可溶性VCAM-1包被。在各孔包被完之后，一同加入不同浓度的试验化合物和适当标记的VLA-4表达细胞。另一方面，也可以先加入试验化合物温育包被孔，然后再加入细胞。在孔中温育细胞至少30分钟。温育后排空各孔并加以洗涤。对于不同浓度的试验化合物以及不含试验化合物的对照组，通过测量与平板结合的荧光或放射性测定结合的抑制情况。但相对于下文进一步描述的测定式(1.0.0)化合物的VLA-4活性的其他试验来讲，上述试验方法并不太优选。
可用于本试验的VLA-4表达细胞包括Ramos细胞、Jurkat细胞、A375黑素瘤细胞以及人外周血淋巴细胞(PBL)。用于本试验的这些细胞可以是荧光或放射性标记的。
为了评价试验化合物的VLA-4抑制特异性，可进行其他主组整合素即β2和β3以及其它β1整合素，如VLA-5、VLA-6和α4β7的试验。这些试验类似于上述粘连抑制和直接结合试验，但代之以适当的整合素表达细胞和相应配体。例如多形核细胞(PMNs)在其表面上表达β2整合素，并且与ICAM结合；而β3整合素则与血小板聚集有关，其抑制情况可以用标准血小板聚集试验测定。VLA-5特异性与Arg-Gly-Asp序列结合，而VLA-6则与层粘连蛋白结合。进一步地，α4β7是最近发现的VLA-4的同系物，它同样结合纤连蛋白和VCAM以及MAdCAM-1。α4β7的特异性采用使用CS-1，VCAM或MAdCAM-1以及表达α4β7的细胞系(但不包括VLA-4)，如RPMI-8866细胞的结合试验测定。
VLA-4特异抑制剂一旦被确认，它们可进一步用体内试验表征。一种试验是测试对气道反应过强和细胞流入诱导的过敏原的抑制情况，如Henderson等所述“在小鼠哮喘模型中阻断肺内但非循环白细胞上的CD49d(α4整合素)抑制气道炎症和反应过强”，J.Clin.Invest.，100(12)，pp.3083-92(1997)。在此试验中，小鼠通过ip接触刺激剂如卵白蛋白致敏。恢复期后通过给予过敏原气雾剂激发小鼠。在给予气雾剂前，气管内注射对小鼠给予不同剂量的VLA-4抑制剂。通过测定支气管肺泡灌洗液内的细胞与细胞因子的数量评价与炎症相关的细胞粘连的体内抑制作用。如此人们可以确定最适于抑制炎症的本发明的抑制剂。
可采用的另一种体内试验是灵长动物哮喘试验。该试验基本上按Turner，C.R.等所述进行“使用抗变态反应/抗哮喘药对哮喘灵长动物模型的表征”，Inflammation Research，45(5)，pp.239-45(1996)，该文献的内容在此全部并入引作参考。该试验测定了给药抗变态反应/抗哮喘药后变应性对灵长动物的蛔虫(Ascaris)抗原诱导的晚期气道反应和气道反应过强的抑制作用。
本发明化合物可以配制成可通过口服、肠胃外、吸入(计量剂量吸入器、干粉吸入器或喷雾器)、局部、直肠、鼻内、眼内、经颊、鞘内或经植入贮存库给药的药物组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部内和颅内注射或输注技术。
式(1.0.0)化合物可以按照本领域公知的合成非肽基或半肽基有机化合物的方法制备。可以使用技术文献中充分公开的以及本领域技术人员所熟悉的各种不同方法。如下若干合成方案的描述仅为说明性的，不得以任何方式构成限制。为了节约篇幅在所述描述中使用了许多缩写。尽管这些缩写同样是技术人员公知的，但为了清楚和方便起见在下文中仍然列出了它们。BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DAST 三氟化二乙基氨基硫HOBT 1-羟基苯并三唑DIEA 二异丙基乙胺THF 四氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺合成方案1步骤A 其中组“B”部分为异噁唑环且“Y”部分为“-SO2-”的式(1.0.0)化合物的合成如方案1，步骤A-G所示。在方案1，步骤A中，原料氨基丙二酸二乙酯可以从市场上购得，例如购自Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI53233。其中R5为氢、甲基或苯基的酰胺产物(2.0.1)同样可以从市场上购得。其中R5为烷基，芳基，杂环基或杂芳基的其它酰胺可采用文献中充分描述的条件由适当酰氯与胺(2.0.0)反应容易地制得(例如，March，J.“高等有机化学”，第3版，1985)。在相似条件下，胺(2.0.0)通过与烷基或芳基磺酰氯反应转化为相应的磺酰胺。其中R5为烷氧基或芳氧基的氨基甲酸酯产物(2.0.1)是按照下述方法由胺2.0.0制备Paik，Yi Hyon；Dowd，Paul；J.Org.Chem.1986，51(15)，2910-2913；和Kawai，Masao；Nyfeler，Rolf；Berman，Judd M.；Goodman，Murray；J.Med.Chem.，1982 25(4)，397-402。
合成方案1步骤B 在方案1，步骤B中，中间体2.0.3由肟2.0.2制备。肟2.0.2是采用本领域技术人员公知的方法由相应的醛制备(例如，Chung，YongJun；Ryu，Eun Jung；Keum，Gyochang；Kim，Byeang Hyean；Bioorg.Med.Chem.；1996，4(2)209-226；和Kim，Byeang Hyean；Chung，Yong Jun；Kenm，Gyochang；Kim，Jaheon；Kim，Kimoon；Tetrahedron Lett.；1992，33(45)；6811-6814)。通过在适当溶剂如THF、氯仿或二氯甲烷中用合适的氧化剂如次氯酸钠、次氯酸叔丁酯或N-氯代琥珀酸酰亚胺氧化，并将所产生的腈N-氧化物就地与炔丙溴反应，肟2.0.2可以转化为异噁唑2.0.3。这种[2+3]环加成反应作为制备异噁唑环结构的方法是文献中公知的，例如参见synthesis，508-9，1982.
合成方案1步骤C 在方案1，步骤C中，溴化物中间体2.0.3转化成含部分2.0.4的异噁唑。溴化物2.0.3与任选取代的丙二酸酯(2.0.1)在碱如三乙胺或碳酸铯存在下在适当溶剂如DMF、DMSO或二氯甲烷中进行反应。DMF为优选溶剂，且优选使用的碱是碳酸铯。反应在0-30℃下进行1-16小时。方案1，步骤C中溴化物2.0.3与丙二酸酯2.0.1的反应并不限于2-氨基丙二酸酯，而且可以扩展到包括式[EtOC(＝O)CHR7C(＝O)OEt]的丙二酸酯，其中R7如上式(1.0.0)的定义中所述。
合成方案1步骤D
单酯中间体2.0.5的合成如方案1，步骤D所示。通过在溶剂如THF、甲醇、叔丁醇或二噁烷中与一当量合适的碱如氢氧化钠水溶液或氢氧化锂反应，丙二酸二乙酯2.0.4转化成其半酯中间体。优选使用氢氧化钠的二噁烷水溶液。反应在0-50℃的温度下进行1-16小时。优选室温反应3小时。这种半酯中间体随后在适当溶剂如苯、甲苯或二噁烷中于0-200℃下加热1-16小时就地转化成单酯2.0.5。优选于125℃在二噁烷中加热3小时。
合成方案1步骤E 胺中间体2.0.6的合成见方案1，步骤E所示。叔丁氧基氨基甲酸酯中间体2.0.5与酸如净三氟乙酸，或者与盐酸在适当非水溶剂如二噁烷中的溶液反应。反应在0-50℃下进行1-16小时。优选的条件是使用盐酸的二噁烷在室温下反应1小时。本领域技术人员应当认识到叔丁氧羰基起着胺保护基的作用，但也可以使用其它合适的保护基。应当进一步指出的是，除去这些保护基的方法必须与R5中存在的所有官能团都相容。这些方法是相关领域的技术文献中公知的。例如，参见Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Group in OrganicSynthesis；John Wiley & SonsNew York，1991.
合成方案1步骤F 磺酰胺中间体2.0.7的合成见述于方案1步骤F。在有或无碱如碳酸钠或二异丙基乙胺存在下，胺2.0.6在溶剂如二氯甲烷、水、或吡啶中与磺酰氯[A(CH2)n-SO2Cl反应，其中“A”和“n”如上式(1.0.0)的定义中所述。反应在0-50℃下进行1-16小时。优选的条件是使用碳酸钠在水中室温反应16小时。
合成方案1步骤G 如方案1，步骤G所示，羧酸产物用酯中间体2.0.7制备。酯中间体2.0.7在溶剂如叔丁醇，甲醇，和/或THF中与适当的水合碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠反应。反应在0-50℃下反应0.5-24小时。优选的条件是在THF与甲醇的混合液中使用水合氢氧化锂室温反应1小时。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了使用本发明具体化合物的合成方案1-α，步骤A-G
合成方案1-α 下面的合成简图说明其中“Y”组成为C＝O的式(1.0.0)化合物的通用制备方法合成方案2-步骤A
原料A1-NCO为异氰酸酯，其中“A1”的定义同式(1.0.0)中A部分关于被0-3个R9取代的芳基、杂芳基和杂环基的定义。用于制备组成A的异氰酸酯原料如异氰酸苯酯、异氰酸邻甲苯酯、异氰酸2-氟苯酯和异氰酸2-氯苯酯为市售品，例如购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI53233。另一方面，异氰酸酯原料也可以采用文献所述方法而由其相应的胺很容易地制得(例如March，J.“高等有机化学”，第3版，1985)。上述异氰酸苯酯的吡啶基类似物可用来制备相应的式(1.0.0)化合物，其中A部分含有吡啶基。
使上述异氰酸酯之一与式2.0.10的胺反应。胺对异氰酸酯的加成是以温和方式提供取代脲的公知反应。反应是在三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中于略微升高的温度下进行。按上述反应方案制备的二取代的脲(2.0.11)构成了能最后产生式(1.0.0)化合物中A部分的反应物，进而与式“-NR4CR2R3-B”的胺反应，其中的“B”如分式(1.1.0)-(1.1.22)之一定义。
合成路线2-步骤B A部分形成反应物(2.0.11)与胺2.0.6的反应是本领域技术人员已知的，例如包括用羧酸对胺进行酰化，通过利用偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCCI)、N，N’-羰基二咪唑、N，N，N’，N’-四甲基(琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐、和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，该反应能够以良好的收率在室温或稍高的温度下进行。胺组分(2.0.6)如方案1所述获得。该反应可以用提供式(1.0.0)化合物通用制备方法的上述合成简图说明。
为了制备酸形式的式(1.0.0)终产物，如下面反应方案所示需要进行附加步骤合成方案2-步骤C 最终酸产物(2.0.13)如上述方案所示由酯2.0.12制备。中间体与合适的水合氢氧化物碱(如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)在由叔丁醇、甲醇或THF和甲醇组成的溶剂体系中反应。反应在0-50℃下进行0.5-16小时。优选的条件是使用氢氧化锂在THF、甲醇和水中室温进行1小时。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了关于本发明具体化合物的合成方案2-α，步骤A-G
合成方案2-α 式(1.0.0)化合物的另一种合成方法见合成方案3，步骤A-C所示。胺中间体2.0.14的合成示于方案3，步骤A。叔丁氧基氨基甲酸酯中间体2.0.4与酸如纯三氟乙酸，或盐酸在适当非水溶剂如二噁烷中的溶液反应。反应在0-50℃下进行1-16小时。优选的条件是使用盐酸的二噁烷溶液在室温下进行1小时。本领域技术人员应当认识到叔丁氧羰基起着胺保护基的作用，但也可以使用其它合适的保护基。应当进一步指出的是，这些保护基的除去方法必须与R5中存在的所有官能团都相容。这些方法是相关领域技术文献中公知的。例如，参见Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Group in Organic Synthesis；John Wiley& SonsNew York，1991.
合成方案3步骤A 合成方案3步骤B 在方案3，步骤B中，胺2.0.14与酸2.0.15在合成方案2，步骤B所述的相同条件下反应。
为了制备酸形式的式(1.0.0)终产物，如下面反应方案所示需要进行附加步骤
合成方案3步骤C 如上述方案所示最终酸产物(2.0.17)由酯2.0.16制备。中间体与合适的水合氢氧化物碱(如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)在由叔丁醇、甲醇或THF和甲醇构成的溶剂体系中反应。反应在0-50℃下进行0.5-16小时。优选的条件是使用氢氧化锂在THF、甲醇和水中室温进行1小时。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了关于本发明具体化合物的合成方案3-α，步骤A-C合成方案3-α 合成式(1.0.0)化合物的另一种方式见合成方案4，步骤A-D所示。
合成方案4-步骤A 在方案4，步骤A中，肟2.0.2通过在适当溶剂如THF、氯仿或二氯甲烷中用合适的氧化剂如次氯酸钠、次氯酸叔丁酯或N-氯代琥珀酸酰亚胺氧化，并将所产生的腈N-氧化物就地与2，2-二取代的戊-4-炔酸甲酯反应，可以转化为异噁唑2.0.18。这种[2+3]环加成反应作为制备异噁唑环结构的方法是文献中已知的，例如参见Synthesis，508-9，1982.
合成方案4步骤B 胺中间体2.0.19的合成见上面的合成方案所示，采用和方案3，步骤A相同的条件。原料为叔丁氧基氨基甲酸酯中间体2.0.18。
合成方案4步骤C 在方案4，步骤C中，胺2.0.19与酸2.0.15在与合成方案2，步骤B所述的相同条件下反应。该反应可以用提供式(1.0.0)化合物通用制备方法的上述合成简图说明。
为了制备酸形式的式(1.0.0)终产物，如下面反应方案所示需要进行附加步骤合成方案4-步骤D 如上面的方案所示，采用方案3，步骤C的方法用酯2.0.20制备最终酸产物2.0.21。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了关于本发明具体化合物的合成方案4-α，步骤A-C
合成方案4-α 合成式(1.0.0)的另一方法见合成方案5步骤A-D所示。
合成方案5步骤A
溴化物2.0.22可以从市场上购得，例如购自Aldrich ChemicalCompany，milwaukee，WI53233。如上述方案所示将溴化物2.0.22转化为需要的含组分2.0.23的二酯组分。溴化物与氨基丙二酸酯的反应在方案1，步骤C所述的条件下进行。
合成方案步骤B 如上述反应方案所示腈2.0.23可以转化为需要的胺2.0.24。如文献所述，通过氢化反应腈2.0.23被还原为相应的胺2.0.24(例如March，J.“高等有机化学”，第3版，1985)。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了合成方案5-α
合成方案5-α 式(1.0.0)二环化合物的合成如合成方案6步骤A-D所示。原料为能从工业生产厂商例如Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI53233得到的酸和胺。
合成方案6步骤A 上述方案中所示的反应是本领域技术人员已知的，例如包括用羧酸2.0.23酰化胺2.0.22，通过使用偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)、二环己基碳二亚胺(DCCI)、N，N’-羰基二咪唑、POCl3、TiCl4、SO2ClF、Ti(OBu)4、P2I4、Bu3N、磷酸苯并三唑-1-基·二乙基酯、N，N，N’，N’-四甲基(琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐、且优选使用二异丙基乙胺(DIEA)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，该反应能够以良好的收率在室温或稍高的温度下进行。
合成方案6步骤B 胺中间体2.0.26的合成见上述反应方案所示。原料为叔丁氧基氨基甲酸酯中间体2.0.24和2.0.25的混合物。中间体2.0.24和2.0.25与酸如盐酸或乙酸在有或无适当溶剂如二噁烷存在下进行。反应在0-100℃下进行1-16小时。优选在不加溶剂的情况下使用乙酸于80℃反应1.5小时。本领域技术人员应当懂得，这些条件能够实现形成所需二环体系的环化以及叔丁氧羰基基团的去除。本领域技术人员还应当晓得，叔丁氧羰基起着胺保护基的作用，但也可以使用其它适宜的保护基。应当进一步指出的是，这些保护基的去除方法必须与中间体2.0.26中存在的所有官能团都相适应。这些方法是相关领域技术文献中已知的。例如，参见Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protective Group in OrganicSynthesis；John Wiley & SonsNew York，1991.
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了关于本发明具体化合物的合成方案6-α合成方案6-α
合成式(1.0.0)化合物的另一方法示于合成方案7步骤A-C。这些步骤描述了用于合成方案2步骤B所述偶联反应中的B部分的另一条途径。
合成方案7步骤A 溴化物中间体2.0.29的制备述说于合成方案1步骤A。在添加剂如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、或四苯基溴化铵存在下，中间体溴化物2.0.29与市售亚胺2.0.30在含碱如碳酸铯、氢氧化铯或氢氧化钾的适当溶剂如甲苯、二氯甲烷或DMF中反应。反应在-78℃至50℃的温度下进行1-16小时。溴化物中间体2.0.29与亚胺2.0.30的反应优选在四丁基溴化铵存在下在甲苯中室温进行1小时。
合成方案7步骤B 胺中间体2.0.32的合成见上述反应方案所示。亚胺中间体2.0.31可以使用本领域技术人员公知的以及文献中描述的多种方法转化为胺2.0.32。例如，Wolfe，John P.；Ahman，Jens；Sadighi，Joseph P.；Singer，Robert A.；Buchwaid，Stephen L.；Tetrahedron Lett.；1997，38(36)；6367-6370；和Corey，E.J.；Xu，Feng，；Noe，Mark C.；J.Am.Chem.Soc.，1997，119，12414-12415.在优选方法中，中间体亚胺2.0.31用乙酸乙酯与盐酸的混合物室温处理3小时。
合成方案7步骤C 酰胺中间体2.0.33的合成示于上述反应方案中。在有或无溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、水或吡啶存在下，胺与酸酐或酰氯在加有或不加碱如碳酸钠、吡啶或二异丙基乙胺的情形下反应。反应在0-50℃下进行1-16小时。优选的反应条件是使用二氯甲烷和吡啶室温反应16小时。
上述合成广泛适用于式(1.0.0)的化合物。为了更清楚说明所述合成，下面给出了合成方案7-α
合成方案7-α 优选实施方案例示本发明的化合物、组合物和治疗方法用下列实施例进一步说明，但不得由此认为它们是对本发明范围的限制。而且为了节省篇幅在下列实施例中使用了许多缩写。尽管这些缩写是技术人员公知的，但为了读者清楚和方便起见在下文中仍然列出了它们。BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐DAST 二乙基氨基三氟化硫DIEA 二异丙基乙胺DMF二甲基甲酰胺EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HOBT 1-羟基苯并三唑THF四氢呋喃实施例1A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(3，5-二-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸乙酯(59mg，0.108mmol)的四氢呋喃(1.0mL)与甲醇(0.5mL)在室温下与2M氢氧化锂水溶液(0.5mL)一起搅拌40分钟。反应物用1M盐酸酸化至pH1，进而以乙酸乙酯提取。合成的提取物用硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体标题化合物(51mg，91％)。MS(CI)m/z 518(M+1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸乙酯 将2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯盐酸盐(110mg，0.294mmol)和碳酸钠(93.5mg，0.882mmol)溶于水(1.5mL)，加入3，5-二氯苯磺酰氯(86.7mg，0.353mmol)。搅拌此混合物过夜。反应物用二氯甲烷提取两次。合成的有机部分用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，从而得到标题化合物(59mg，37％)。MS(CI)m/z545.7(M+1)。C. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯盐酸盐 将2-[5-(2-烯丙氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.44g，7.86mmol)溶于4M盐酸的二噁烷(10mL)溶液，室温搅拌2小时。然后真空浓缩反应物，进而与二氯甲烷一起蒸发，从而得到所需的棕色蜡状固体产物。MS(CI)m/z 509.9(M+1)。D. 2-[5-(2-烯丙氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 将2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸单乙酯和2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯的混合物(10.4g，21.5mmol)溶于二噁烷(130mL)，在油浴中加热至125℃保持3小时。然后真空除去二噁烷。将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗品在Biotag Flash 40M柱上层析，使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到清亮透明油状标题化合物(5.12g，两步产率56％)。MS(CI)m/z 338.0(M-99)。回收到2.96g(27％)2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯。MS(CI)m/z 509.9(M+1)，409.9。E. 2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸单乙酯 30分钟内，分批向2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯(10.95g，21.5mmol)的二噁烷(22mL)溶液内加入氢氧化钠，1M，(21.5mL，21.5mmol)。搅拌过夜后，反应仍未完全进行。再加入0.2当量1M氢氧化钠(4.2mL，4.2mmol)，继续搅拌3小时。反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后在0℃下逐滴加入1M硫酸(23mL)。水相用乙酸乙酯提取两遍。合并的有机部分用硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物。粗产物直接用于下一步骤，无需分离未反应的二酯。MS(CI)m/z 382.2(M-99)。F. 2-烯丙氧基羰基氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯 冷却2-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.29g，56mmol)与2-烯丙氧基羰基氨基-丙二酸二乙酯(8.25g，32mmol)的二甲基甲酰胺(260mL)溶液到0℃，加入碳酸铯(25.41g，78mmol)。温热反应至室温，搅拌3小时。反应混合物然后倾入二乙醚(2L)内，用水(5×200mL)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并且真空浓缩。硅胶层析残留物粗品，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱，得到无色透明油状物标题化合物(10.95g，83％)。MS(CI)m/z 260.1(M-99)。G. 2-烯丙氧基羰基氨基-丙二酸二乙酯 冷却氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(47.0g，226mmol)的二氯甲烷(1.0L)溶液到0℃，加入吡啶(45mL，564mmol)。先前不溶的固体在加入吡啶后溶解。缓慢滴加氯甲酸烯丙酯(20mL，188mmol)以维持反应温度低于5℃。加毕后，0℃搅拌反应物15分钟。反应物用1M盐酸(6×100mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，从而得到白色固体标题化合物(46.78g，80％)。粗产物无需进一步纯化直接使用。MS(CI)m/z 260.1(M+1)。H. 2-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 按照实施例7H和71所述方法，使用步骤71中的2-(羟基亚氨基-甲基)-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。实施例2A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸 按照实施例1A的相同方法水解2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯，得到标题化合物。MS(CI)m/z 472.6(M+1)，471.7(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯 4-硝基苯基乙酸乙酸(1.61g，8.87mmol)在二甲基甲酰胺(82mL)中的二甲基甲酰胺(82mL)溶液与4-羟基苯并三唑一水合物(1.40g，10.4mmol)一起搅拌10分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.86g，9.72mmol)，搅拌混合物直至所有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐完全溶解。向此溶液中加入实施例1C的2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯盐酸盐(3.16g，8.25mmol)，搅拌混合物30分钟，随后再加入三乙胺(1.26mL，9.04mmol)。室温搅拌反应物过夜后倒入水中，用乙酸乙酯提取三遍。合并的提取物用碳酸氢钠饱和溶液、水(2x)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。残留物通过Biotage Flash 40S柱层析，以乙酸乙酯/己烷(5∶1)洗脱，得到黄色油状物标题化合物(674mg，15％)。MS(CI)m/z501.3(M+1)。另外回收到(2.15g，75％)原料2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯。MS(CI)m/z 338.1(M+1)。实施例3A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例1A的相同方法水解2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯，得到标题化合物(77mg，75％)。MS(CI)m/z 616.7(M+1)，612.5(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯 冷却2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-氨基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯(80mg，0.170mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液到0℃，加入2，6-二氯苯甲酰氯(39mg，0.187mmol)。搅拌混合物15分钟，然后加入吡啶(28μL，0.34mmol)。缓慢温热反应物到室温，搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，并用水、1M氢氧化钠和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(84mg，78％)。MS(CI)m/z635.3(M+1)，632.5(M-1)。C. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-氨基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯 加热回流2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-{1-[(4-硝基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯(2B)(565mg，1.13mmol)和铁(0)粉(384mg，6.98mmol)在乙醇/水(5mL，1∶1)中的溶液。逐滴加入1M盐酸(0.29mL，0.29mmol)，加热回流反应物45分钟。然后用1M氢氧化钠中和，通过硅藻土过滤。滤液加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物通过Biotage Flash 40S柱层析，以乙酸乙酯/己烷(6∶1)洗脱，得到黄色油状标题化合物(240mg，51％)。MS(CI)m/z 471.0(M+1)。实施例4A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例1A的相同方法水解2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯，得到标题化合物。MS(CI)m/z 576.0(M+1)，573.9(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 按照实施例2B所述方法，使用[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酸制备标题化合物。MS(CI)m/z 604.0(M+1)。实施例5A. 3-(3-{1-[(4-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-烯丙氧基羰基氨基-丙酸 按照实施例1A的相同方法水解3-(3-{1-[(4-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-烯丙氧基羰基氨基-丙酸乙酯，得到标题化合物。MS(CI)m/z 485.3(M+1)，483.0(M-1)。B. 3-(3-{1-[(4-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-烯丙氧基羰基氨基-丙酸乙酯 按照实施例3B所述方法，使用乙酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯制备标题化合物。MS(CI)m/z 513.0(M+1)。实施例6A. 2-叔丁氧羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例1A的相同方法水解2-叔丁氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯，得到标题化合物。MS(CI)m/z 590.2(M-1)，492.2(M-99)。B. 2-叔丁氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯 搅拌1-(4-{2-[2-(羟基亚氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-3-邻甲苯基-脲(300mg，0.789mmol)、2-叔丁氧羰基氨基-戊-4-炔酸甲酯(359mg，1.182mmol，混合物粗品)和三乙胺(12.9μL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液5分钟。加入次氯酸钠溶液(5.25％，2mL)。室温搅拌反应物过夜。水相用二氯甲烷提取四遍。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。混合物粗品通过Biotage Flash 40S柱层析，以乙酸乙酯/己烷1∶5洗脱，得到标题化合物(66mg，14％)。MS(CI)m/z 604.5(M-1)，505.9(M-99)C. 2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-炔酸甲酯 向2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-丁酸苄酯(1.875g，6.10mmol)的无水甲醇(91.5mL)溶液中加入碳酸钾(1.687g，12.2mmol)，搅拌反应物10分钟。加入(1-二氮杂-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(1.407g，7.32mmol)，室温搅拌反应物1小时。将反应物倒入二乙醚中，用5％碳酸氢钠洗涤4遍，硫酸镁干燥，浓缩(1.05g，粗产物混合物)。该粗产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.39-5.31(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，3.77(s，3H)，2.79-2.65(m，2H)，2.03(s，1H)，1.59和1.44(2个单峰，旋转异构体，3H)。D. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-丁酸苄酯 冷却2-叔丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苄酯(13.58g，43.9mmol)和三乙胺(18.35mL，131.7mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液到0℃。以稳流形式加入吡啶三氧化硫(21.0g，131.7mmol)的二甲亚砜(80mL)溶液。移去冷却浴，搅拌反应物1.5小时。将反应物倒入130mL冰水中，用二乙醚(2×180mL和100mL)提取。合并的有机相顺序用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物通过硅胶(900mL)层析，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到清亮、无色油状标题化合物(9.20g，70％)。MS(CI)m/z 208.0(M-99)。实施例7A. 2-乙酰氨基-4-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸 将2-乙酰氨基-4-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯(92mg，0.17mmol)的1∶2甲醇/四氢呋喃(9mL)溶液与2M氢氧化锂(3mL)混合，在室温下搅拌3小时。在用1N盐酸酸化反应物至pH＝1后，水相用乙酸乙酯(2×50mL)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到白色结晶固体2-乙酰氨基-4-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸(83mg，95％)。MS(CI)m/z 508.1(M+1)，506.1(M-1)。B. 2-乙酰氨基-4-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯 室温搅拌(4-苄氧基-苯基)-乙酸(125mg，0.29mmol，1.00当量)与1-羟基苯并三唑水合物(48mg，0.36mmol，1.23当量)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液15分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(64mg，0.33mmol，1.15当量)，搅拌反应物15分钟。加入2-乙酰氨基-3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯盐酸盐(100mg，0.29mmol，1.00当量)，搅拌反应物25分钟。加入三乙胺(43μl，0.31mmol，1.07当量)。室温搅拌反应物过夜，然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，用1N盐酸(2×30mL)、饱和碳酸氢钠(2×30mL)和盐水(30mL)提取。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物通过40S Biotage柱层析(乙酸乙酯)，得到无色透明油状标题化合物(94mg，61％)。MS(CI)m/z 536.2(M+1)。C. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯盐酸盐 在4N盐酸的二噁烷溶液(25mL)中室温搅拌2-乙酰氨基-3-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯(7F)(5.95g，14.5mmol)过夜。浓缩产物，在高真空下干燥得到白色固体标题化合物(5.38g，100％)。MS(CI)m/z 312.2(M+1，游离碱)。D. (4-苄氧基-苯基)-乙酸 在室温下混合(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.35g，5.27mmol)的1∶2甲醇/四氢呋喃(60mL)溶液与2M氢氧化锂水溶液(20mL)，搅拌反应物过夜。反应物用1N盐酸酸化至pH1，以乙酸乙酯(2×50mL)提取。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到白色结晶固体标题化合物(1.25g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.63(s，2H)，5.09(s，2H)，6.96-6.99(d，2H)，7.22-7.25(d，2H)，7.3-7.5(m，5H)。E. (4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯 0℃下向乙酸4-羟基苯甲酯(1.00g，6.02mmol，1.10当量)和苄基溴化物(0.65mL，5.47mmol，1.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液内加入碳酸铯(5.35g，16.4mmol，3.00当量)。温热混合物到室温，剧烈搅拌过夜。反应物用1N盐酸(2×100mL)和盐水(100mL)提取。有机相以硫酸钠干燥，真空除去溶剂。所得油状固体进而通过40S Biotage柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到无色透明油状标题酯(1.35g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.56(s，2H)，3.67(s，3H)，5.04(s，2H)，6.91-6.94(d，2H)，7.17-7.19(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)。F. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基1-丙酸乙酯 室温、30分钟内向2-乙酰氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯(8.99g，18.6mmol，1.0当量)的二噁烷溶液中加入氢氧化钠，1N，(20.5mL，20.5mmol，1.10当量)。反应物加乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N盐酸酸化至pH＝1-1.5。有机相用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到8.58g 2-乙酰氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸单乙酯[MS(CI)m/z 356.3(M-99)]与脱羧的标题化合物[MS(CI)m/z412.3(M+1)，312.2(M-99)，410.3(M-1)]的1∶1混合物(根据1H NMR)。
混合物在二噁烷(150mL)中回流过夜，浓缩得到一橙色油状物，使用Biotage柱层析(40M，50％乙酸乙酯/己烷)，从而获得深橙色固体标题化合物(6.72g，88％)。MS(CI)m/z 412.3(M+1)，312.2(M-99)。G. 2-乙酰氨基-2-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯 0℃下向[1-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(6.48g，18.7mmol，1.00当量)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.86g，22.4mmol，1.20当量)的二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入碳酸铯(18.28g，56.1mmol，3.0当量)。室温搅拌混合物5小时。将反应物倒入二乙醚(200mL)中，用水(5×200mL)和盐水(200mL)提取。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到粘油状标题化合物(8.99g，99.4％)。MS(CI)m/z 484.0(M+1)，384.1(M-99)。H. [1-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯 室温下在氯仿(70mL)中搅拌N-氯琥珀酰亚胺(5.80g，43.4mmol，1.00当量)、[1-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(10.00g，43.4mmol，1.00当量)与吡啶(0.70mL)共计1小时。加入炔丙基溴(4.83mL，54.3mmol，1.25当量)，加热反应物到45℃。45℃、20分钟内逐滴加入三乙胺(6.35mL，4.56mmol，1.05当量)。另搅拌反应物1小时，然后加水(200mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)提取。合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机相以硫酸钠干燥。蒸发溶剂得棕色残留物，进而通过硅胶快速层析，得到白色固体标题化合物(6.48g，43％)。MS(CI)m/z 247.0(M-99)。I. 1-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯 剧烈搅拌(1-甲酰基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(2.13g)、羟胺盐酸盐(0.71g，10.2mmol)和NaOAc(2g，24.4mmol)在MeOH(20mL)和水(20mL)中的混合物。24小时后混合物加水(60mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机物用水和盐水洗涤；硫酸镁干燥；过滤并减压浓缩。使用硅胶柱进行Flash 40色谱纯化，以15-25％ EtOAc/己烷洗脱，得到1.5g白色固体标题化合物。MP 156-157℃。实施例8A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A的方法水解8B，得到标题化合物。MS(CI)m/z414.2(M+1)，412.2(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 0℃向2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3-吡咯烷-2-基-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯盐酸盐(1C)(74mg，0.20mmol，1.1当量)在吡啶(29μl，0.36mmol，2.0当量)和二氯甲烷(2mL)中的溶液内一次性加入(21μl，0.18mmol，1.0当量)苯甲酰氯。室温搅拌反应物4小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。反应物用1N盐酸(30mL)和盐水(30mL)提取。有机相以硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物(66mg，84％)。MS(CI)m/z 442.3(M+1)。实施例9A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸 采用实施例1A的方法水解9B，得到标题化合物。MS(CI)m/z490.0(M+1)，487.8(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸乙酯 应用实施例8B所述的相同方法进行制备。MS(CI)m/z 518.0(M+1)。实施例10A. 2-乙酰氨基-3-(3-{3-甲基-1-[2-(4-萘-2-基-苯基)-乙酰氨基]-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸 采用实施例IA的方法水解10B，得到标题化合物。MS(CI)m/z528.0(M+1)，525.8(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-(3-{3-甲基-1-[2-(4-萘-2-基-苯基)-乙酰氨基]-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸 按照实施例7B所述方法用(4-萘-2-基-苯基)-乙酸进行制备。C. (4-萘-2-基-苯基)-乙酸 向(4-萘-2-基-苯基)-乙酸甲酯(270mg，0.977mmol)的2∶1四氢呋喃甲醇(9.0mL)溶液中加入氢氧化锂，2M，(3.0mL)。室温搅拌所得混合物1小时。用1M盐酸酸化反应物至pH＝1，乙酸乙酯提取两遍。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体标题化合物(233mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.39(m，11H)，3.72(s，2H)。D. (4-萘-2-基-苯基)-乙酸甲酯 向(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(447mg，1.5mmol)、2-萘硼酸(286mg，1.67mmol)和氟化铯(505mg，3.33mmol)的二甲氧基乙烷(5.4mL)溶液中加入四(三苯膦)合钯(65mg，7.4mol％)。反应物用氮气冲洗，在油浴中加热到100℃，并保持搅拌3小时。然后加乙酸乙酯稀释反应物，用水、1M氢氧化钠、水和盐水提取。有机相以硫酸镁干燥，真空浓缩。所得残留物通过Biotage Flash 40S柱层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到清亮透明油状标题化合物(273mg，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.38(m，11H)，3.72(s，3H)，3.69(2H)。E. (4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯 5分钟内向(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(5.35g，32.2mmol)的-40℃吡啶(70mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(32.2mmol)。-40℃搅拌反应物10分钟，然后0℃再搅拌2小时。反应物加二乙醚稀释，用水和2N盐酸洗涤。有机相以硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物粗品通过BiotageFlash 40M柱层析，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到无色透明油状标题化合物，放置后结晶(9.27g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.34(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，3.70(3H)，3.64(2H)。实施例11A. 2，2-二甲基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A的方法水解11B，得到标题化合物。MS(CI)m/z521.2(M+1)，519.1(M-1)。B. 2，2-二甲基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯 按照实施例1C和2B所述方法，以3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯为原料分两步进行制备。MS(CI)m/z 535.1(M+1)，535.1(M-1)。C. 3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯 按照实施例6A所述方法，使用[1-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(71)和2，2-二甲基-戊-4-炔酸甲酯进行制备。MS(CI)m/z 313.2(M-tBu)，269.3(M-99)。实施例12A. 3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-2-苯基-丙酸 采用实施例1A的方法水解12B，得到标题化合物。B. 3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-2-苯基-丙酸甲酯
按照实施例11B所述方法，使用3-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-苯基-丙酸甲酯制备标题化合物。C. 3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-苯基-丙酸甲酯 按照实施例6A所述方法使用2-苯基-戊-4-炔酸甲酯制备标题化合物。D. 2-苯基-戊-4-炔酸甲酯 将二异丙基乙胺(5.9mL，42mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。缓慢加入丁基锂，2.5M己烷溶液(16.8mL，42mmol)。然后在20分钟内通过滴液漏斗缓慢加入苯乙酸(2.72g，20mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。搅拌反应物25分钟。加入80％重量炔丙基溴的甲苯溶液(2.3mL，21.0mmol)。搅拌反应物1.5小时，加入4N盐酸(15mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。真空浓缩有机相。将残留物溶于乙醚，以水(3x)和1N盐酸(3x)提取。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将所得黄色固体(1.7g)溶于甲醇(50mL)，冷却到0℃。加入乙酰氯(2mL)，温热反应物到室温。搅拌反应物18小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于二乙醚。所得溶液用饱和碳酸氢钠、水和盐水提取。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。进而硅胶层析残留物，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状标题化合物(0.58g，15％)。实施例13A. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A的方法水解13B，得到标题化合物。MS(CI)m/z534.2(M+1)，532.4(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 如实施例11B所述，使用2-[5-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)m/z562.1(M+1)。C. 2-[5-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 如实施例6B所述，使用2-(羟基亚氨基-甲基)-吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯和2-乙酰氨基-戊-4-炔酸甲酯制备标题化合物。MS(CI)m/z296.0(M-99)。实施例14A. 2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A的方法水解14B，得到标题化合物。MS(CI)m/z663.8(M+1)。B. 2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-3-[3-(1-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 按照11B中所述的类似方法，使用2-{5-[2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-2-乙氧基羰基-乙基]-异噁唑-3-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(CI)m/z 691.8(M+1)，689.7(M-1)。C. 2-{5-[2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-2-乙氧基羰基-乙基]-异噁唑-3-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照实施例3B所述方法，使用2-[5-(2-氨基-2-乙氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，6-二氯苯甲酰氯制备标题化合物。MS(CI)m/z 525.9(M+1)，425.9(M-99)。D. 2-[5-(2-氨基-2-乙氧基羰基-乙基)-异噁唑-3-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐 在乙酸乙酯(20mL)与1N盐酸(100mL)的混合物中搅拌2-{5-[2-(二苯亚甲基-氨基)-2-乙氧基羰基-乙基]-异噁唑-3-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.35mmol)共计3小时。加饱和碳酸氢钠中和反应物。水相用二乙醚提取。合并的有机物用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。所得油状物(200mg)直接用于实施例14C。E. 2-{5-[2-(二苯亚甲基-氨基)-2-乙氧基羰基-乙基]-异噁唑-3-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 2-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3mmol)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1.0g，3.74mmol)溶于甲苯(10mL)。加入氢氧化钾水溶液，18M，(0.25mL，4.5mmol)和四丁基溴化铵(97mg，0.30mmol)。室温搅拌反应物1小时后，加入1N盐酸(4.5mL)。有机相用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、及盐水提取。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物通过Biotage 40S柱层析，以15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(700mg，45％)。MS(CI)m/z 518.0(M+1)。实施例15A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸 采用实施例1A的方法水解15B，得到标题化合物。MS(CI)m/z464.0(M+1)，461.9(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸乙酯 按照实施例1B所述方法制备标题化合物。MS(CI)m/z 492.0(M+1)。实施例16A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A的方法水解16B，得到标题化合物。MS(CI)m/z606.7(M+1)，605.1(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-{[4-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 按照实施例3B所述方法，使用2，6-二甲氧基苯甲酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯制备标题化合物。MS(CI)m/z 635.3(M+1)，632.5(M-1)。实施例17A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸 采用实施例1A中的方法水解17B，制备标题化合物。MS(CI)m/z507.6(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-异噁唑-5-基}-丙酸乙酯 按照实施例1B所述方法，使用3，4-二甲氧基苯磺酰氯制备标题化合物。MS(CI)m/z 537.8(M+1)。实施例18A. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸
采用实施例1A中的方法水解18B，得到标题化合物。MS(CI)m/z378.2(M+1)，376.2(M-1)。B. 2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 按照实施例3B所述方法，使用适当试剂制备标题化合物。MS(CI)m/z 406.1(M+1)。实施例19A. 2-乙酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸 采用实施例1A中的方法水解19B，得到标题化合物。MS(CI)m/z508.1(M+1)，506.1(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸乙酯 按照实施例7B所述方法，使用[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酸制备标题化合物。MS(CI)m/z 550.2(M+1)。C. [4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酸 标题化合物按照实施例7D所述方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.65(s，2H)，5.05(s，2H)，6.98-7.01(d，2H)，7.02-7.30(m，5H)，7.42-7.44(d，1H)。D. [4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯 标题化合物按照实施例7E所述方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.56(s，2H)，3.67(s，3H)，5.00(s，2H)，6.92-6.94(d，2H)，7.18-7.26(m，5H)，7.37-7.39(d，1H)。实施例20A. 2-乙酰氨基-3-(3-{1-[2-(4’-乙基-联苯-4-基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸 采用实施例1A中的方法水解20B，得到标题化合物。MS(CI)m/z506.1(M+1)，504.0(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-(3-{1-[2-(4’-乙基-联苯-4-基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸乙酯
按照实施例7B所述方法，使用(4’-乙基-联苯-4-基)-乙酸制备标题化合物。MS(CI)m/z 534.2(M+1)。C. (4’-乙基-联苯-4-基)-乙酸 标题化合物按照实施例10B所述方法制备。MS(CI)m/z 239.0(M-1)。D (4’-乙基-联苯-4-基)-乙酸甲酯 标题化合物按照实施例10C所述方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)。实施例21A. 2-乙酰氨基-3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸 采用实施例1D的方法，使用2-乙酰氨基-2-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯制备标题化合物。MS(CI)m/z 492.2(M+1)，490.3(M-1)。B. 2-乙酰氨基-2-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基甲基)-丙二酸二乙酯 ms(cI)m/z 602.0(m+1)实施例22A. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例21A所述方法，使用22B制备标题化合物。MS(CI)m/z 526.2(M+1)，524.2(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙二酸二乙酯 按照实施例21B所述方法，使用[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸制备标题化合物。MS(CI)m/z 626.0(M+1)。C. [4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸 标题化合物按照实施例7D所述方法制备。1H NMR(400MHz，二甲亚砜)δ3.44(s，2H)，5.05(s，2H)，6.88-6.92(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.42(s，4H)，12.20(s，1H)。13C NMR(100MHz，二甲亚砜)δ68.9，115.2，128.1，129.1，130.1(2个重叠峰)，131.1，133.0，136.9，157.5，173.6。D. [4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯 标题化合物按照实施例7E的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.67(s，3H)，5.00(s，2H)，6.88-6.90(d，2H)，7.17-7.19(d，2H)，7.34(s，4H)。实施例23A. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例22A所述方法使用23B制备标题化合物。MS(CI)m/z502.2(M+1)，500.2(M-1)。B. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-丙二酸二乙酯 按照实施例22B所述方法，使用[4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酸制备标题化合物。MS(CI)m/z 602.0(M+1)。C. [4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酸 按照实施例10B所述方法，使用[4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，2H)，6.28-6.46(m，2H)，7.18-7.37(m，9H)。D. [4-(3-苯基-烯丙基)-苯基]-乙酸 在二甲基甲酰胺(10mL)中80℃加热(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(500mg，1.68mmol，1.00当量)、氯化钯(II)(15mg，5mol％)、双-二苯膦基乙烷(50mg，5mol％)、双(频哪醇基)二硼(469mg，1.85mmol，1.10当量)和乙酸钾(495mg，5.04mmol，3.00当量)共计3小时。冷却黑色反应混合物到室温。加入氯化钯(II)(15mg，5mol％)、双-二苯膦基乙烷(50mg，5mol％)、肉桂酰溴(660mg，3.35mmol，2.00当量)、碳酸钠(890mg，8.40mmol，5.00当量)和水(4mL)。加热反应混合物到80℃过夜。冷却反应物到室温，加乙酸乙酯(50mL)稀释。将此混合物用饱和碳酸氢钠(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)提取。有机相以硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到黑色油状残留物，进而通过Bioage层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物与乙酸3-苯基-烯丙基酯的9∶1混合物(200mg，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52(dd，2H，J＝7，1.2Hz)，3.60(s，2H)，3.68(s，3H)，6.24-6.38(m，1H)，6.43-6.47(d，1H)，7.1-7.4(m，9H)。该产物无需进一步纯化直接用于实施例23C。实施例24A. 2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸 标题化合物系按照实施例1A所述方法采用24B制备。MS(CI)m/z 514.1(M+1)，512.2(M-1)。B. 2-(3-甲基-1-{2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 标题化合物系按照实施例2B所述方法采用24C制备。MS(CI)m/z 528.0(M+1)，526.2(M-1)。C. 2-(1-氨基-3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯盐酸盐 搅拌下，加热4-氨基-3-(2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰氨基)-苯甲酸甲酯(690mg，1.82mmol)的乙酸(9mL)溶液至70℃保持1.5小时。真空除去乙酸，将混合物粗品溶于4M盐酸的二噁烷(9mL)溶液，室温搅拌30分钟。真空浓缩反应物，得到标题化合物。MS(CI)m/z262.0(M+1)，260.1(M-1)。E. 4-氨基-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-苯甲酸甲酯 向N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(1.06g，4.57mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入羟基苯并三唑一水合物(760mg，5.62mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(973mg，5.07mmol)。搅拌混合物直至所有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐都溶解。顺序加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(759mg，4.57mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)和三乙胺(0.68mL，4.89mmol)溶液。室温搅拌反应物过夜，倒入水中。将此混合物用乙酸乙酯提取三遍。有机相用碳酸氢钠饱和溶液、水(2x)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。利用Biotage Flash40S柱层析所得残留物，以乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱，从而得到标题化合物(690mg，40％)。MS(CI)m/z 380.0(M+1)，378.2(M-1)。实施例25A. 2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸 搅拌回流25B(56mg，0.13mmol)在叔丁醇(1mL)和1N氢氧化钠(0.27mL)的混合物。30分钟后减压浓缩混合物，将所得残留物溶于水，用乙酸乙酯洗涤。水层用1N HCl酸化至pH1，进而以乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到灰白色固体。MP 102-4℃；MS(CI)m/z 710.3和713.3(M+1)。B. 2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸甲酯 按照实施例2B所述方法，采用3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基乙酸和3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。收率51％；白色固体。MS(CI)m/z 724.2和726.2(M+1)。C. 3-[3-(1-氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯盐酸盐 按照实施例1C的相同方法，使用25D制备标题化合物。MS(CI)m/z 428.3和430.3(M+1)。D. 3-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯 按照实施例7H的相同方法，使用25E和7I制备标题化合物。MS(CI)m/z 526.2和528.0(M+1)。E. 2-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-戊-4-炔酸甲酯 按照实施例3B的相同方法，使用2-氨基-戊-4-炔酸甲酯和2，5-二氯苯甲酰氯制备标题化合物。MS(CI)m/z 300.2和302.2(M+1)。实施例26A. 2-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基甲基]-4-甲基-戊酸 按照实施例25，步骤A-D的相同方法，使用步骤D中的4-甲基-2-炔丙基戊酸甲酯制备标题化合物。MS(CI)m/z 577.3(M-1)。实施例27A. 2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸 按照实施例7A和B的相同方法，使用B部分中的3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯乙酸制备标题化合物。白色固体；MP 123-5℃；MS(m/z)578.1(M-1)。实施例28A. 2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸 按照实施例25，步骤A和B的相同方法，使用步骤25B中的28B制备标题化合物。MS(m/z)633(M+1)。B. 2-乙酰氨基-2-[(3-氨基甲基-苯基)-甲基]-丙二酸二乙酯
将28C(1.15g，3.5mmol)、10％ Pd/碳(0.15g)和浓盐酸(0.3mL)在乙醇(50mL)中的混合物置于Parr摇动器中在45p.s.i氢气压下保持6小时。混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩得到1.2g白色固体标题化合物.MS(m/z)337.3(M+1)。C. 2-乙酰氨基-2-[(3-氰基苯基)-甲基]-丙二酸二乙酯 按照实施例7G的相同方法，使用α-溴-间甲苯基氰制备标题化合物。MS(CI)m/z 333(M+1)。实施例29生物素化CS-1与分离VLA-4的结合采用本文所述的VLA-4/bCS-1受体配体结合试验测试化合物特异性抑制VLA-4依赖性结合的能力。A.制备VLA-4包被平板在试验进行之前制备VLA-4包被板。按Makarem等人方法(J.Biol.Chem.，269，4005-4011(1994))从Jurkat细胞中分离VLA-4表达贮存物，用50mM NaHCO3(pH8.8)稀释至0.4mg/ml终浓度。然后向96孔Microfluor“B”U-底板(Dynatech No.0010107205)的每孔中加入100ml这种贮存液等分试样，4℃温育过夜。吸取出包被溶液，每孔用含有1％脱脂奶粉的PBS+1mM MnCl(200ml/孔，37℃)猝灭0.5小时。在临加入生物素化CS-1之前吸去脱脂奶粉。B.生物素化CS-1与分离VIA-4的结合制备生物素化CS-1肽(bCS-1)。该肽用含0.1％脱脂奶粉的PBS加上1mM McCl(PBSB)稀释至5mg/ml终浓度。向96孔聚丙烯转移板的每孔中加入200ml等分液，其中各孔中含有溶在含0.1％ DMSO的PBSB中的化合物(32，10，3.2，1，0.32和0.1mM)，赋形剂或抗体(0.5mg/ml)，培养60分钟(37℃)。板用200ml/孔PBSB洗涤三遍以除去未结合的bCS-1。随后向每孔中加入100ml 1∶5000稀释倍数的抗生蛋白链菌素poly-HRP的PBSB溶液，37℃温育60分钟。吸去未结合的抗生蛋白链菌素poly-HRP，板用PBSB(200ml/孔)洗涤三遍。在最后一遍洗涤后，向每孔中加入100ml TMB与未结合的抗生蛋白链菌素poly-HRP反应，用Emax板读数器(650)测定板上每一孔的OD值。结果为两次测定的平均值。实施例30VLA-4依赖性THP1细胞与杆状病毒sVCAM的结合应用THP1杆状病毒sVCAM细胞结合试验测试化合物抑制VLA-4依赖性结合sVCAM的能力。A.制备sVCAM包被板在试验进行之前制备sVCAM包被板。将由PanVera制得的杆状病毒sVCAM贮存物在50mM NaHCO3(pH8.8)中稀释到5mg/ml终浓度。然后向96孔Microfluor“B”U-底板(Dynatech No.0010107205)的每孔中加入50ml这种贮存液等分试样，温育过夜(4℃)。吸去包被溶液，每孔用含有1％脱脂奶粉的PBS(150ml/孔，4℃)猝灭1小时。在临加入生物素化CS-1之前通过倾斜转动除去脱脂奶粉。B.THP1细胞的标记与结合THP1细胞得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)，在含有10％ 1mM MnCl2的RPMI 1640培养基中培养20分钟(37℃)。在用MnCl2激活后，离心沉淀细胞(大约500g，5分钟)，在无血清的基本培养基(EBM，37℃)再悬浮两遍。处于无血清培养基中的细胞(2×106/ml)然后与5mM钙黄绿素AM一起37℃温育30分钟。标记后，离心沉淀所有细胞(约500g，5分钟)，在含10％ FBS的RPMI 1640中再悬浮两遍以裂解任何游离的钙黄绿素AM。细胞然后在含1mg/mlBSA的DPBS(+1mM CaCl2和1mM MgCl2)(DPBSB)中再悬浮两次，稀释至667,000细胞/ml。向96孔聚丙烯转移板的每孔中加入200ml等分试样，其中各孔含有处于DPBSB(含0.1％ DMSO)中的化合物(10，5，1和0.1mM)、赋形剂或抗体(0.5mg/ml)，培养30分钟(37℃)。从每孔中再另外移出150ml(100,000细胞)，转移到猝灭的杆状病毒sVCAM包被板的合适孔内，温育45分钟(37℃)。吸去未结合的细胞，将板用DPBSB(100ml/孔)洗涤三遍。在最后一遍洗涤后，向每孔中加入100ml DPBSB，将板置于Cytoflour II荧光板读数器上读数。在480激发波长和530发射波长下每孔读取三个读数。结果基于两次测定的平均值。从每一样品中减去空白孔的平均背景荧光，得到每个样品的校准荧光强度。
权利要求
1.式(1.0.0)的化合物及其可药用的盐和其它前药衍生物 (1.0.0)其中-A为(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被0-3个R9取代；或者A为选自以下的基团A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)r-A2-，A1-CH(R1)-O-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)rNH-A2-，A1-NH(CH2)r-A2-，和A1-(CH2)rS(＝O)q-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代；-B为独立地选自如下的基团 (1.1.0) (1.1.1)(1.1.2) (1.1.3) (1.1.4)(1.1.5) (1.1.6) (1.1.7)(1.1.8) (1.1.9)(1.1.10)(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13)(1.1.14) (1.1.15) (1.1.16)(1.1.17) (1.1.18) (1.1.19)(1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)(1.1.23)--其中符号“*”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“CR2R3-”部分的连接点；符号“→”表示各分式(1.1.0)-(1.1.23)所示部分与式(1.0.0)中“E”部分的连接点；而且除分式(1.1.10)、(1.1.17)和(1.1.23)之外的式(1.1.0)-(1.1.23)各自均可任选地被R9取代；-E为单键，-O-，-NR10-，-CH＝CH-，-C≡C-，-S(＝O)q-，-CR11R12NR10-，或-CR11R12-，-X为-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)q-，或-NR10-；-X1，X2和X3各自独立地选自CH、CR9或N；-Y为单键，-C(＝O)-，-C(＝S)-，或-S(＝O)2-；-k为独立地选自0，1和2的整数；-m为独立地选自0和1的整数；-n为独立地选自0、1和2的整数；-p为独立地选自0和1的整数，条件是当B选为分式(1.1.0)-(1.1.11)时，p必须选作1；-q为独立地选自0、1和2的整数；-r为独立地选自0、1和2的整数；-R1为被0或1个F、CF3、OCF3或氰基取代的(C1-C3)烷基；-R2和R3各自独立地选自氢，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基，被0-3个R13取代的(C2-C6)链烯基；被0-3个R13取代的(C3-C14)碳环环系，被0-3个R13取代的这里所定义的杂环，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-OR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SR5，被0-3个R13取代的(C1-C6)烷基-SO2R5，被0-3个R13取代的这里所定义的杂芳环；被0-3个R13取代的这里所定义的芳环；-条件是-R2和R3各自如上定义；或者它们如下所述彼此结合，或者它们之一与下面定义的R4彼此结合，在这种情况下另一个为氢或甲基；-R2和R3彼此结合形成被0-3个R13取代的环烷基或杂环基环；或者-R2或R3与R4以及它们分别连接的碳和氮原子一起形成被0-3个R13取代的这里所定义的杂芳基或杂环基基团；-R4为氢，或任选被R13取代的(C1-C6)烷基，或者R4可以与R2或R3一起形成碳环或杂环；-R5和R6独立地为氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，CF3，芳基，环烷基，杂芳基，或杂环基，其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基被0-3个R13取代；-R7为(C1-C6)烷基，(CH2)kOR5，(CH2)kC(＝O)R5，(CH2)kC(＝O)NR6R5，(CH2)kNR6C(＝O)R5，(CH2)kNR6C(＝O)OR5，(CH2)kNR6SO2R5，(CH2)kNR6R5，F，CF3，OCF3，被0-3个R9取代的芳基，被0-3个R9取代的杂环基，被0-3个R9取代的杂芳基，被0-3个R9取代的环烷基，或者R7可以与R8一起形成环烷基或杂环基环；或者R7可以与R11一起形成环烷基或杂环基环；-R8为氢，F，CN，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；-R9为卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，氰基，(CH2)kOH，C(＝O)R5，(CH2)kC(O)NR5R6，(CH2)kNR5R6，(CH2)kNR5SO2R6，CF3，OCF3，SO2NR5R6，(CH2)mC(＝O)OR5；当R9与饱和碳原子相连时，R9可以为＝O或＝S；当R9连接在硫原子上时，R9可以为＝O；-R10为氢，C(＝O)R5，C(＝O)OR5，(C1-C6)烷基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，或SO2R5；-R11和R12独立地为氢，(C1-C6)烷基，-OH，-CN，(C1-C6)烷氧基，NR6C(＝O)R5，NR6SO2R5，NR6R5，CF3，F，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基，环烷氧基，或者R11可以与R12一起形成环烷基或杂环基环；且-R13独立地选自卤素，CF3，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氰基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷氧基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)链烯基，-NR6R5，-C(＝O)NR5R6，SO2R5，C(＝O)R5，NR5SO2R6，NR5C(＝O)R6，C(＝O)NR5SO2R6，NR5C(＝O)OR6，和SO2NR6R5。
2.根据权利要求1的化合物，其中当A为杂芳基时，它选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡喃基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吡唑并[1，5-c]三嗪基。
3.根据权利要求2的化合物，其中A为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并咪唑基或喹啉基。
4.根据权利要求3的化合物，其中A为吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中当A为杂环基时，它为选自以下的基团环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和苯并二氧戊环和1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
6.根据权利要求5的化合物，其中A为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
7.根据权利要求1的化合物，其中A为选自以下的基团A1-NHC(＝O)NH-A2-，A1-NHC(＝O)O-A2-，A1-OC(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2NH-A2-，A1-NHC(＝O)-A2-，A1-C(＝O)NH-A2-，A1-NHSO2-A2-，A1-SO2NH-A2-，A1-(CH2)r-A2-，A1-CH(R1)-O-A2-，A1-(CH2)rO-A2-，A1-O(CH2)r-A2-，A1-(CH2)rNH-A2-，A1-NH(CH2)r-A2-，和A1-(CH2)rS(＝O)q-A2-，其中A1和A2各自独立地选自氢、芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂芳基、和杂环基，其中所述芳基、烷基、环烷基、杂芳基、或杂环基基团被0-3个R9取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中A1和A2均为芳基或杂芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述芳基为苯基，且所述杂芳基为吡啶基，它们各自独立地被0或1个取代基R9取代，而R9则选自F、Cl、F3C-、甲基、甲氧基、羟基、异丙基、环丙氧基和环戊基。
10.根据权利要求9的化合物，其中n为整数1，结果形成亚甲基桥。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述A部分及其连接的亚甲基桥一起构成选自如下的基团4-羟基苯基-、3-甲氧基-4-(N’-苯基脲基)-苯基甲基-、4-(N’-苯基脲基)苯基甲基-、4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(2-甲基苯基)脲-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(3-甲基-2-吡啶基)脲-苯基甲基-、3-甲氧基-4-(N’-(2-吡啶基脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氟苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-苯基甲基-、4-(N’-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧基苯基甲基-、4-(N’-(4-异丙基苯基)脲)-苯基甲基-、6-甲氧基-5-(N’-(邻甲苯基)脲-2-吡啶基甲基-、4-(N’-(3-环丙氧基-2-吡啶基)脲)-苯基甲基-、和4-(N’-(邻甲苯基)脲)-吡啶-5-基甲基-。
12.根据权利要求9的化合物，其中Y为-C(＝O)-。
13.根据权利要求12的化合物，其中对于式(1.0.0)中的-NR4CR2CR3-部分，R4为氢，R2为氢，以及R3为氢。
14.根据权利要求12的化合物，其中对于式(1.0.0)中的-NR4CR2CR3-部分，R4为氢，R2为氢，而R3则为异丁基。
15.根据权利要求12的化合物，其中对于式(1.0.0)中的-NR4CR2CR3-部分，R2为氢，R3为氢。
16.根据权利要求12的化合物，其中对于式(1.0.0)中的-NR4CR2CR3-部分，R2为氢，R3为氢且R4为甲基。
17.根据权利要求12的化合物，其中对于式(1.0.0)中的-NR4CR2CR3-部分，R4与R2或R3一起形成吡咯烷基，由此R4为亚甲基或1，2-亚乙基，R2或R3之一为氢，而R2或R3中的另一个为1，2-亚乙基或亚甲基。
18.根据权利要求12的化合物，其中B为选自分式(1.1.2)，(1.1.6)，(1.1.17)，(1.1.18)，(1.1.19)和(1.1.22)的基团 1.1.2 1.1.61.1.17 1.1.18 1.1.19 1.1.22其中符号“*”和符号“→”如上定义；X为氧，S(＝O)q或氮，且X1，X2和X3各自独立地选自基团-CH-，-CR9-和-N-。
19.根据权利要求18的化合物，其中B为分式(1.1.6)。
20.根据权利要求19的化物，其中在分式(1.1.6)中，X为-O-。
21.根据权利要求18的化合物，其中B为分式(1.1.22)。
22.根据权利要求21的化合物，其中在分式(1.1.22)中，X为-NR10-，其中的R10为-H；且X1、X2和X3各自为-CH-。
23.根据权利要求12的化合物，其中p为1；m为0或1；且E为-CR11R12-。
24.根据权利要求23的化合物，其中p为1；m为0；R11为-H；且R12为-H。
25.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.0)的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-噻唑-5-基}-丙酸2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-4，5-二氢-噻唑-5-基}-丙酸3-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基}-丙酸2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-5-基}-丙酸.
26.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.1)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-2-甲基-丙酸2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-丙酸2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-噁唑-4-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-噁唑-4-基]-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-丙酸2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-丙酸。
27.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.2)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-3H-咪唑-4-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-5-基}-丙酸。
28.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.3)部分的化合物3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-4-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{2-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-4-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[2-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-噁唑-4-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(2-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-甲基-3-[2-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{2-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-4-基}-丙酸；2-甲基-3-(2-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(2-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-4-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[2-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[2-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-4-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-4-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-4-基}-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[3-氟-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-3-氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；3-[2-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-3-甲基-吡咯烷-2-基)噻唑-5-基]-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-3-甲基-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}噻唑-5-基)-丙酸；和3-(2-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}异噁唑-5-基)-丙酸。
29.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.4)部分，并且选自3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-3，4-二氢-3H-吡唑-3-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-异噁唑-5-基}-丙酸。
30.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.5)的部分，并且选自3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-4，5-二氢-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-吡唑-1-基}-丙酸。
31.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.6)的部分，并且选自3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-异噁唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-异噻唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-异噁唑-5-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噻唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2H-吡唑-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(6-苄氧基-吡啶-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(5-苄氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-二苯基氨基-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-3-基氨基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-2-(吡啶-4-基氨基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氟-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氯4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(5-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[3-氯4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氰基苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-对甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-间甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{2-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-丁基)-异噁唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-(3-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-3-甲基-丁基]-异噁唑-5-基)-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-(3-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-丁基}-异噁唑-5-基)-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-[3-(1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基)-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(3-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-(5-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-2H-吡唑-3-基]-丙酸；和3-(3-{1-[3-(2-甲基-苄氧基)-苯甲酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-5-基]-丙酸；3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；和2-乙酰氨基-3-[5-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸。
32.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.7)的部分，并且选自3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基]-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸。
33.根据权利要求1的化合物，所述化合物为包含分式(1.1.8)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-噻唑-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸。2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-1H-咪唑-2-基}-丙酸。
34.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.9)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-咪唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-咪唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-咪唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-咪唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-咪唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基}-咪唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-咪唑-1-基}-丙酸。
35.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.10)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基]-吡咯烷-2-基)}-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]噁二唑-5-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噻二唑-5-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-丙酸。
36.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.11)部分的化合物3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{3-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[3-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-烯丙氧基羰基氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(3-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[3-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(3-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(3-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[3-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，2，4]三唑-1-基}-丙酸。
37.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.12)部分的化合物3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-丙酸.
38.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.13)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-3-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-3-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-3-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-3-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-3-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-3-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-3-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-3-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-3-基}-丙酸。
39.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.14)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-呋喃-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噻吩-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-1H-吡咯-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-呋喃-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噻吩-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-吡咯-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2-甲基-1H-吡咯-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻吩-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-呋喃-2-基}-丙酸。
40.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.15)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-异噁唑-3-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-烯丙氧羰基氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-3-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-异噻唑-3-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-异噁唑-3-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-异噁唑-3-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-异噁唑-3-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噻唑-3-基}-丙酸；3-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-2H-吡唑-5-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-异噁唑-3-基}-丙酸。
41.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为包含分式(1.1.6)部分的化合物3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-噁唑-2-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{5-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-噁唑-2-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[5-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-烯丙氧羰基氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基]-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(5-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-甲基-3-[5-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{5-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-甲基-3-(5-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(5-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-噁唑-2-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[5-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[5-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-噁唑-2-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-丙酸；2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{5-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-噁唑-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-[5-({2-[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙酸。
42.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.17)的部分，并且选自3-(5-{1-[(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-丙酸；3-[5-(1-{[4-(4-氯-苄氧基)-苯基)-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-[1，3，4]-噻二唑-2-基]-丙酸；和3-(5-{1-[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-丙酸。
43.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.8)、(1.1.19)和(1.1.20)部分，并且选自2-乙酰氨基-3-{3-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸；2-甲酰氨基-3-{6-[1-({3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶-2-基}-丙酸；3-{4-[1-({3-乙基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-嘧啶-2-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-[3-({2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-丙酸；2-{2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-4-基甲基}-4-甲基-戊酸；3-{2-[(甲基-{[4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-吡啶-4-基}-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-丙酸；1-[4-(1-{[6-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基甲基]-环丙烷羧酸；3-[3-(1-{[6-(3-吡啶-2-基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丁酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-{3-[({{3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[3-({[(2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基)-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸；2-(3-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苄基)-丙二酸；2-[3-({2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苄基]-丙二酸；3-[3-({2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰氨基)-丙酸；3-[3-({2-[3-氯-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-苄氧基-3-氯-苯基]-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-(3-{[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；3-[3-({2-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰氨基}-甲基)-2-乙酰氨基-3-(3-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-丙酸；3-(3-[{2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-3-{3-[(2-间甲苯基-乙酰氨基)-甲基]-苯基}-丙酸；3-(3-{[2-(4-羟甲基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸；和3-[3-(苯乙酰氨基-甲基)-苯基]-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-丙酸。
44.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.21)的部分，并且选自3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡咯-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡咯-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡咯-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡咯-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基1-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡咯-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡咯-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙酸。
45.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.22)部分，并且选自3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸；2-乙酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(1-{2-[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰氨基}-3-甲基-丁基)-吡唑-1-基]-丙酸；2，2-二氟-3-{4-[1-(甲基-{[6-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}氨基)-乙基]-吡唑-1-基}-丙酸；2，2-二甲基-3-[4-(1-{[6-(3-苯基-脲基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-{[甲基-({4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-甲基-3-[4-(1-{[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲酰氨基-3-{4-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-吡唑-1-基}-丙酸；2-甲基-3-(4-{1-[(4-邻甲苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-(4-{1-[(4-苯氧基甲基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-吡唑-1-基)-丙酸；2-苯磺酰氨基-3-[4-(1-{[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-甲磺酰氨基-3-[4-(3-甲基-1-{[5-(3-邻甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-5-甲基-吡唑-1-基}-丙酸；2-乙酰氨基-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸；和2-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-3-{4-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-吡唑-1-基}-丙酸。
46.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物包含分式(1.1.23)的部分，并且选自2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯并噁唑-6-羧酸；2-[1-(2-{3-甲氧基-4-[3-(3-甲基-吡啶-2-基)-脲基]-苯基)-乙酰氨基)-3-甲基-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸；2-(1-{[4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；2-(1-{[3-乙氧基-4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯基]-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-苯并噻唑-6-羧酸；2-[({[3-甲氧基-4-(3-邻甲苯基-脲基)-苯基]-乙酰基}-甲基-氨基)-甲基]-苯并噻唑-6-羧酸；2-({[(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑并[5，4-b]吡啶-5-羧酸；和3-甲基-2-{1-[(4-苯氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-3H-苯并咪唑-5-羧酸。
47.一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(1.0.0)化合物以及所述化合物的药学上可接受的载体，其中所述化合物的存在量能有效地预防、抑制、阻止或减少VLA-4介导的细胞粘连以及其后随之发生的或相关的病理过程。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中还另外含有一种或多种治疗剂。
49.根据权利要求48的药物组合物，其中所述的一种或多种治疗剂基本上选自抗炎症皮质类固醇、非甾族抗炎药、支气管扩张药、抗哮喘药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗代谢药物、抗牛皮癣药和抗糖尿病剂。
50.根据权利要求49的药物组合物，其中所述治疗剂基本上选自茶碱、沙丁胺醇、沙美特罗、莫米他松、氟地松、ariflo、montelukast、柳氮磺胺吡啶、氨基水杨酸盐、环孢菌素、FK-506、雷帕霉素、环磷酰胺、甲氨喋呤和干扰素。
51.一种通过抑制VLA-4介导的细胞粘连以及其后随之发生的或其相关的病理过程来治疗或预防炎症、自身免疫或呼吸性疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1中所述的式(1.0.0)化合物或权利要求46中所述的药物组合物。
52.根据权利要求51的方法，其中所述炎症、自身免疫或呼吸性疾病基本上选自哮喘、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、器官移植后的宿主排斥、动脉粥样硬化以及VLA-4介导的或与之有关的其它疾病。
53.能够在体内转化为权利要求1所述化合物的化合物。
全文摘要
本发明涉及一类非肽基化合物，其中所述化合物为可用于治疗炎症、自身免疫性疾病呼吸系统疾病的VLA－4抑制剂，而且其中所述化合物包括式(1.0.0)的化合物及其可药用盐和其它前药衍生物。
文档编号C07D413/04GK1413210SQ00817813
公开日2003年4月23日 申请日期2000年12月15日 优先权日1999年12月28日
发明者L·S·丘帕克, A·J·杜普兰蒂尔, W·F·劳, A·J·米利斯 申请人:辉瑞产品公司