专利名称：光学活性酯的立体特异性水解的制作方法
这里描述的本发明涉及制备通式(R)-(I)化合物和其绝对构型(R)的立体特异性方法， 其中Q和Q1为氢原子；或Q和Q1一起形成＝O基团；M为三甲基铵基团或-OZ基团；W为选自-OH、-OL、或-OZ的基团，或M和W一起形成-O-基团，使得式(R)-(I)化合物为式(R)-(A)化合物， L为C1-C6直链或支链烷基或苄基；-OZ为硫酸、膦酸或磷酸的酯的残基，选自O-SO2T， 其中T为任选被一个或多个卤素基团取代的C1-C10直链或支链烷基，例如三卤代甲基；或T为芳基，例如，苯基、甲苯基、卤代苯基或硝基苯基。
式(R)-(I)化合物可以从(S)-(II)衍生物开始制备， 其中Q、Q1、M、W和-OZ的定义同上。
根据以下反应图解1，从式(S)-(I)化合物开始可以制备式(S)-(II)衍生物，图解1 其中Q、Q1、M、W和-OZ定义同上，它包括根据已知的方法，将(S)-(I)的羟基基团进行酯化反应生成(S)-(II)衍生物。
其中Q和Q1一起形成＝O基团、M为三甲基铵基团、W为-OH并且-OH在-CQQ1基团的β位的式(S)-(I)化合物为(S)-肉碱，它是在制备(R)-肉碱过程中要抛弃的产品。以(S)-肉碱为起始物质，使用意大利专利IT 1276207中描述的方法，可以在低成本下方便地获得式(S)-(I)化合物，其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团的β位；而根据例如在有机合成(38)1958，37-38中描述的方法，可以制备另外的式(S)-(I)化合物，其中Q和Q1为氢原子、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团的β位。
式(R)-(I)化合物为多用途的手性中间体，它被用于多种工业合成方法中。例如，其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团β位的式(R)-(I)化合物可用于合成β-内酰胺抗生素，用于合成著名的抗惊厥剂GABOB((R)-4-氨基-3-羟基-丁酸)，用于合成(R)-肉碱。(R)-肉碱甚至可以从抛弃的产品(S)-肉碱制备。
尽管已经确认式[R]-[I]化合物为多用途中间体，但迄今为止没有发现令人满意的方法能够使它们以工业规模被合成。
事实上，从L-抗坏血酸开始制备其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团β位的式(R)-(I)化合物需要多达七步，并且产率较低(29％)(Tanaka，A.；Yamashita，K.，合成，1987，570-572)。
从(R)-苹果酸二甲酯开始合成其中Q和Q1为氢原子、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团β位的式(R)-(I)化合物需要使用甲硼烷-甲硫醚络合物进行繁杂的还原反应(实际上不可能在工业规模上实施)，并伴随有安全和污染的问题(Saito，S.；Hasegawa，T.；Inaba，M.；Nishida，R.；Fujii，T.；Nomizu，S.；Moriwake，T.，Chem.Lett.，1984，1389-1392).
意大利专利申请RM95A000652描述了从(S)-肉碱开始合成(S)-β-羟基-γ-丁内酯的方法。使用RM95A000652描述的方法，也可以从(R)-肉碱开始制备(R)-(I)化合物。很明显，这种方法没有经济优势，因为(R)-肉碱是特别有价值和昂贵的化合物。
意大利专利申请RM97A000780描述了从其中Q和Q1一起形成＝O基团、M和W一起形成-O-基团、并且-OH在-CQQ1基团β位的式(S)-(I)化合物开始合成(R)-(I)化合物的方法。这个方法没有优势，因为它包括了大量步骤，并且产率较低。
因此有利地需要一种制备(R)-(I)化合物的方法，它可以工业规模生产，并且没有已知方法存在的严重缺陷步骤太多、产率低、使用昂贵的、有害的和/或带来污染的反应物。
现在发现了一种新方法，并构成了本发明的主题，即从式(S)-(II)衍生物开始制备式(R)-(I)化合物，它克服了上述已知方法遇到的技术问题。
本发明方法可以通过如下的示意图2来说明示意图2 其中基团M、W、Z、Q和Q1定义如上。
包括将式(S)-(II)衍生物和强有机酸或无机酸的水溶液反应，温度范围为从大约60到大约100℃，优选从大约75到大约85℃。
强有机酸或无机酸为相对于水具有负pKa的任何酸(March AdvancedOrganic Chemistry fourth edition pp.248-252)。
这些酸的例子，虽然不仅仅是这些，为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或苯磺酸。酸和底物的适当的摩尔比为≥1，并优选≥2。
根据本发明，使用水的量为可允许的最低量。根据热溶解度试验，很容易计算出存在强酸时酯和水的最适合的比率。
反应进行的温度范围从大约60到大约100℃，优选从大约75到大约85℃。本领域普通技术人员可以理解，有关上述温度范围中的术语大约是指温度保持在一定范围内的指定条件周围，该范围不会实质上改变在指定温度水平上给出的反应条件，例如，方便操作反应，不发生产品或反应物的降解，溶剂的沸点也可作为极限。
本发明的进一步的目的为从(S)-(I)化合物开始制备式(R)-(I)化合物的方法，如下面的示意图3示意图3 其中基团M、W、Z、Q和Q1定义如上包括b)酯化化合物(S)-(I)的羟基，得到式(S)-(II)衍生物；c)将在a)中得到的式(S)-(II)衍生物和强有机或无机酸水溶液反应，温度范围为从大约60到大约100℃。
在上述示意图3公开的方法中所有含义、条件和注解本质上与上述示意图2公开的方法中所说明的相同。
根据本发明的方法，在其各种具体实例中，现在可以完成不对称碳原子的构型转化，并且具有高度的立体特异性和高产率，它是迄今为止比采用任何已知技术更实用的方法。
下面的表1表示在具有对映体过量(e.e.)＞99％的(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁内酯(III)衍生物向(R)-3-羟基丁内酯的转化中得到的结果，其中使用的酸和底物的摩尔比率范围为0到2。
表1在80-85℃下，在水中(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁内酯的水解
表1的试验数据表明，酸和底物的合适的摩尔比≥1，优选≥2。
用下面的例子进一步说明本发明。
实施例1(R)-3-羟基-4-丁内酯的制备从e.e.＞99％的(S)-3-羟基-4-丁内酯开始，按照RM97A000780描述的方法制备10g(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁内酯，并将其悬浮在水中(0.2L)，然后加入37％的盐酸(11g)。
将混合物加热到80℃，并保持大约8小时，得到e.e96％的(R)-3-羟基丁内酯e.和2-(5H)-呋喃酮，比例大约为2∶1，起始物甲磺酸酯几乎完全消失。
然后用7％氢氧化钠(70ml)处理混合物，浓缩到干燥，并用丙酮(0.2L)萃取，使盐沉淀，过滤后得到盐的沉淀。
再次浓缩混合物得到9.3g残余物。
使用水作为洗脱液，在XAD 1600T树脂上进行色谱纯化，得到(R)-3-羟基-4-丁内酯，旋光度[α]D25+83(c＝1.2％，甲醇)，e.e96％(75％产率)。
实施例2(R)-3-羟基-4-四氢呋喃的制备使用实施例1的方法，但使用从＞99％e.e的(S)-3-羟基-四氢呋喃制备得到的2.7g(S)-3-甲磺酰氧基四氢呋喃，得到(R)-3-羟基-四氢呋喃，旋光度为[α]D25-17.1(c＝2.5％，甲醇)，e.e.97％，产率75％。
实施例3向按照Angewandte Chemie 33卷，20号，1994，2076页的方法制得的e.e＞99％的(S)-甲磺酰氧基肉碱甲磺酸酯(13g)混合物的水(0.26L)溶液中加入甲基磺酸(CH3SO3H)(7.45g)。
在80℃下加热24小时后，将混合物冷却到室温，然后在IRA 410(羟基形式)(0.25L)上进行洗脱。
将洗脱物(0.75L)浓缩，并用异丁醇结晶残留物，得到94％e.e(产率66％)的(R)-肉碱。
实施例4(R)-3-羟基四氢呋喃的制备向按照HETEROCYCLES，24卷，5号，1986，1331页的方法、从具有e.e.＞99％的(S)-1，2，4-丁三醇开始制备的(S)-1，2，4-三甲磺酰氧基丁烷(10g)混合物的水溶液(200ml)中加入甲基磺酸(5.6g)。
将反应温度提高到80℃，并保持27小时。
将混合物冷却到室温后，用IRA 410(OH型)(0.2L)分批处理混合物。
滤出树脂，然后用水洗涤，将得到的滤液蒸馏并进行色谱纯化，得到e.e.94％的(R)-3-羟基四氢呋喃(产率54％)。
实施例5(R)-3-羟基四氢呋喃的制备向具有e.e＞99％的(S)-3-羟基四氢呋喃(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入MsCl(7.8g)，然后在0-5℃下加入三乙胺(7g)。
然后将反应温度升到室温，1小时后，用水提取。
浓缩有机相，得到油状物，然后用水(0.1L)和甲基磺酸(10.9g)处理。
在88-90℃下加热5小时后，将混合物冷却到室温，并用水(50ml)稀释。
将得到的溶液在IRA 410(羟基形式)(0.3L)上进行洗脱，真空浓缩洗脱液后，得到e.e.88％的(R)-3-羟基四氢呋喃(产率77％)。
权利要求
1.根据下面的反应示意图，从(S)-(II)来制备式(R)-(I)化合物的方法 其中Q和Q1为氢原子；或Q和Q1一起形成＝O基团；M为三甲基铵基团或-OZ基团；W为选自-OH、-OL、或-OZ的基团，或M和W一起形成-O-基团，以使式(R)-(I)化合物为式(R)-(A)化合物， L为C1-C6直链或支链烷基或苄基；-OZ为硫酸、膦酸、或磷酸的酯的残基，选自O-SO2T， 其中T为任选被一个或多个卤素基团取代的C1-C10直链或支链烷基，或T为芳基，该方法包括在约60到约100℃下，使式(S)-(II)衍生物和强有机酸或无机酸的水溶液反应。
2.根据下面反应示意图，从(S)-(I)化合物来制备通式(R)-(I)化合物的方法 其中Q和Q1为氢原子；或Q和Q1一起形成＝O基团；M为三甲基铵基团或-OZ基团；W为选自-OH、-OL或-OZ的基团，或M和W一起形成-O-基团，以使式(R)-(I)化合物为式(R)-(A)化合物， L为C1-C6直链或支链烷基或苄基；-OZ为硫酸、膦酸或磷酸的酯的残基，选自O-SO2T， 其中T为任选被一个或多个卤素基团取代的C1-C10直链或支链烷基，或T为芳基，该方法包括a)酯化(S)-(I)化合物的羟基，得到式(S)-(II)衍生物；b)在约60到约100℃下，将a)步骤得到的式(S)-(II)衍生物和强有机酸或无机酸反应。
3.权利要求1或2的方法，其中T基团为甲基或三卤代甲基。
4.权利要求1或2的方法，其中芳基选自苯基、甲苯基、卤代苯基或硝基苯基。
5.权利要求1或2的方法，其中酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或苯磺酸。
6.权利要求1或2的方法，其中酸和底物的摩尔比≥1。
7.权利要求6的方法，其中酸和底物的摩尔比≥2。
8.权利要求1或2的方法，其中温度为从约75到约85℃。
全文摘要
本发明描述了制备通式(R)－(I)和其绝对构型(R)的新的更有效的和高度立体特异性的方法，其中M、W、Q和Q
文档编号C07D307/33GK1413202SQ00817593
公开日2003年4月23日 申请日期2000年12月15日 优先权日1999年12月23日
发明者O·皮科罗, R·卡斯特格纳尼, P·德维蒂 申请人:希格马托制药工业公司