脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途的制作方法

专利名称：：脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为脂肪酸合成酶抑制剂(FabH)的吡咯衍生物及其可药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。
背景技术：
：在所有的生物有机体中，脂肪酸生物合成(fattyacidbiosynthesis)都是一个必需的过程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FAS)催化完成的，尽管它们的合成途径基本一致，但是生物合成器的结构却各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FASI和FASII)。FASI存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能域催化完成。FASII存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的单功能酶催化完成的。分枝杆菌的独特性就在于它同时具有FASI和FASII，FASI涉及基本脂肪酸的生物合成，而FASII涉及复合的细胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，选择性抑制FASII系统单功能酶的抑制剂，有可能发展成为广谙抗菌药物(PayneDJ，WarrenPV，HolmesDJ，efa人DrugDiscovDevelop,2001，6(10):537-544;HeathRJ，WhitebSW，RockCO.ProgLipidRes，2001，40:467-497)。FASII系统的单功能酶FabH以乙酰-CoA为底物，是脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子，广泛存在于细菌中。同时，该循环的最终产物棕榈酰-ACP对FabH又产生反馈抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成酶，同时还是整个合成途径中的关键调节点。可见，FabH在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用(HeathRJ，RockCO.JBiolChem，1996，271(4):1833-1836;RevillWP，BibbMJ，ScheuAK，a/.JBacteriol，2001，183:3526-3530)。由于病菌耐药性的出现，迫切需要开发与现有药物作用机理不同的新型抗菌药物。市场上尚没有作用于脂肪酸生物合成途径的抗菌药，因此，脂肪酸合成酶抑制剂有望发展成为新型的广镨抗菌药物。
发明内容根据本发明的一个方面，本发明涉及通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Q为CH20或NH;R,为芳基；R2为芳基，Cw。烷基或Cw环烷基。本发明所用的术语"芳基"是指苯基，或被羟基、卣素、硝基、CF3、亚曱二氧基、CH烷基、CH烷氧基等取代基一或多取代的苯基。本发明所用的术语"C3—,。烷基"是指具有3-IO个碳原子的直链或支链烷基，其包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。该基团任选被选自羟基、羧基、卣素和CH烷氧基的取代基取代。本发明所用的术语"环烷基"是指具有4-8个碳原子的环，其包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且可以以外消旋体和光学活性形式存在。所有这些外消旋体或对映体均包括在本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以用溶剂结晶或重结晶，在这种情况下可以形成溶剂化物，它们均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60%的纯度，更合适的75%，更好的85%,最好至少98%的纯度(％是指重量百分比)。根据本发明的另一个方面，本发明涉及含有上述通式I化合物的药物组合物，其包含本发明通式I的化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用栽体或赋形剂。根据本发明的另一个方面，本发明还涉及制备上述通式I化合物的方法。根据本发明的进一步的方面，本发明涉及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途，该脂肪酸合成酶抑制剂可用作治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的抗菌药。本发明还涉及治疗动物和人的革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的动物、包括人治疗有效量的本发明化合物。优选的本发明化合物选自1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-1-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lF吡咯-3-羧酸；l-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^-吡咯-3-羧酸；1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-苯并[1，3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l"-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l"-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氩-1#-吡咯-3-羧酸；l-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2,5-二氢-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-节氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；l-苄基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氩吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟甲基-节基)-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；1-苯并[1，3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；l-环己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；和4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；或其可药用盐或水合物。根据本发明，其中Q为CH20的式(I)化合物可由以下方案1所描述的合成路线制备方案1a)NaH，,;b)NaBH4，CH30H;c)C2H5ONa，C2H5OH;d)Ph3P，DEAD,THF;e)NaOH，CH30H。具体来说，以其中R,如上述通式I所定义，X为卣素的式RXHJ千基卣(方案1-1)和对羟基苯甲醛(方案1-2)为原料，在氢化钠/DMF中处理并搅拌(-5-0'C，0.5小时)，生成化合物方案1-3;然后，用氢化物还原剂(如硼氢化钠)在溶剂(如曱醇)中还原方案1-3,得到化合物4(方案1-4);在惰性气体如氮气保护下，使式R2CHJ伯胺(方案1-5)和丙烯酸乙酯(方案1-6)于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯(方案1-7)在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再经酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案1-8)。利用催化剂(如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯)使化合物4和化合物8在溶剂(如THF)中进行缩合并脱去1分子水，制得化合物9(方案l-9);使化合物9与碱(如氢氧化钠)在溶剂(如甲醇)中皂化，得到其中R,和R2如上述通式I所定义的化合物(方案1-10)。其中Q为NH的式(I)化合物可由以下方案2中所描述的合成路线制备方案2a)C2H5ONa，C2H5OH;b)SnCl2，C2H5OH;c)C2H5ONa，C2H5OH;d)AcOH;e)NaHC03，THF,C2H5OH。具体来说，在回流温度下，使2，6-二氯溴千(方案2-l)和对硝基苯甲醛(方案2-2)在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，生成化合物3(方案2-3);然后，用还原剂(如氯化亚锡)在溶剂(如乙醇)中还原化合物3，得到化合物4(方案2-4);在惰性气体如氮气保护下，使式R2CH2X伯胺(方案2-5)和丙烯酸乙酯(方案2-6)于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯(方案2-7)在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再经酸性水解，制得吡咯衍生物8(方案2-8)。利用催化剂(如醋酸)使化合物4和化合物8缩合并脱去1分子水，制得化合物9(方案2-9);使化合物9与碱(如碳酸氢钠)在溶剂(如THF和乙醇)中急化，得到其中R2如上定义的通式I化合物(方案2-10)。因此，本发明通式(I)化合物的制备方法可概述如下对于其中Q为CH20的式(I)化合物，该方法包括以下步骤(1)以其中Rj口上通式I所定义、X为闺素的式R,CH2X千基囟和对羟基苯甲醛为原料，在-5-(TC下于氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时；然后用氢化物还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中还原方案所得产物；(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R,如上通式I所定义的式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所的产物经历酸性水解；(3)利用催化剂如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步骤(l)和步骤(2)产物在溶剂如THF中进行缩合并脱去1分子水，并使之与碱如氢氧化钠在溶剂如曱醇中皂化，得到其中Q为CH20，并且R,和R2如上所定义的通式I化合物；或者，对于其中Q为NH的式(I)化合物，该方法包括以下步骤(1)在回流温度下，使2，6-二氯溴千和对硝基苯甲醛在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，然后，用还原剂如氯化亚锡在溶剂如乙醇中还原所得产物；(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如上通式I所定义式R2CH2X伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所得产物经历酸性水解；(3)利用催化剂如醋酸使步骤(1)和步骤(2)得到的产物缩合并脱去1分子水，再使之与碱如碳酸氢钠在溶剂如THF和乙醇中急化，得到其中Q为NH、R,和R2如上所定义的通式(I)化合物。本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用盐或水合物以及至少一种可药用的载体。本发明化合物的药物组合物可以以下方面的任意方式施与口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静乐;K内用药方式。本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。栽体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％,通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，緩冲剂等可直接溶于载体中。口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠疏酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素曱醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水栽体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选栽体和药物浓度的不同，化合物既可溶于栽体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软骨，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的栽体中。其中软骨制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温6Q,十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1°/。，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。具体实施例方式下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。熔点用SRY-1型熔点仪测定，温度计未经校正。质镨由MicromassZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)和API3000串联四极杆质谱仪测定。1HNMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率400MHz。实施例1.l-节基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氩-吡咯-3-羧酸的制备步骤l4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醛将20mmo12，6-二氯溴爷和17mmo1对羟基苯甲搭溶于14mL的DMF中，冷却至(TC，搅拌下加入20mmol60%NaH，继续搅拌0.5h，撤去冰浴，室温搅拌O.5h。将反应液倾入140mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，无水MgSO,干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得白色结晶，mp75-77X:，收率93.2°/。。'H-NMR(cT「DMS0)5:5.35(s，2H，-CH20)，5.27(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H):7.50(m，1H,Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H):9.90(s，1H，-CHO).步骤24-(2，6-二氯-节氧基)-苯甲醇将30mmol4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醛溶于45mL的甲醇中，在28-30。C条件下，緩慢滴加预先配制的18mmolNaBH4、0.6mL2NNaOH和7JC共5.4mL溶液，继续搅拌O.5h。加入6NHC1中和至pH4，浓缩，乙醚提取，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，得产物，无须纯化即可用于下一步反应。步骤3l-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-吡咯-3-羧酸乙酯将50mmol爷胺和50mmol丙烯酸乙酉旨溶于20mL的乙醇中，通入氮气，室温搅拌24h。然后加入50腿ol草酸二乙酯和乙醇钠溶液(金属钠52mmo1/20mL无水乙醇)，加热回流1h。冷却，浓缩，加入400mL水和6mL浓盐酸。过滤，所得粗产品用乙醇/水重结晶，得白色结晶，mp137-139°C，收率78.5%。步骤41-苄基-4-[4-(2,6-二氯-爷氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯将7mmol4-(2，6-二氯-节氧基)-苯甲醇、7mmol1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氩-l^吡咯-3-羧酸乙酯和7.7mmol三苯基磷溶于30mLTHF中，冷却至(TC，滴加预先配制的7mmol偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和8mLTHF溶液，室温反应过夜。浓缩，粗品经珪胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/曱醇洗脱)，得白色固体，收率76.6%。'H-NMR(CDCh)S:1.28(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2),4.21(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.62(s，2H，1-腦2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H,-CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.20-7.37(m，8H,Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤51-苄基-4-[4-(2,6-二氯-节氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸将2mmol1-千基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l#-吡咯-3-羧酸乙酯溶于100mL的甲醇中，然后加入25mmo11NNa0H溶液，室温反应3h。将反应液倾入250mL水中，乙醚提取，水层用浓盐酸调pH1-2，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp162°C，收率26.4%。〗H-NMR(《一DMS0)5:3.88(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H,1-NCH2),5.23(s，2H，-CH20)，5.58(s，2H，—CH20)，7.06(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.20(m，2H，Ar-H)，7.29(m，1H，Ar-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.37(d,2H,/-8.7Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.85(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):496(M+-1).实施例2.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以庚胺替代千胺，得白色结晶，mp124-126。C，收率75.8%。步骤24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-爷氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1V-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以1-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp89-90。C，收率75."/。。'H-NMR(CDC13)S:0.86(t，3H，-CH3)，1.27—1.33(m，11H,—4CH2CH3，—OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，l-NCH〗)，3.95(s，2H,2-CH2)，4.24(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.24(m，1H,Ar-H),7.35(d，2H，Ar-H)7.40(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H).步骤34-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-节氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爷基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp125。C，收率15.3%。'H-NMR(《-DMSO)5:0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.51(m，2H，-CH2)，3.36(t，2H，l-跳)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):504(M+-1)■实施例3.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-节氧基]-1-辛基-5-氧代-2,5-二氢-l"-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-IV-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以辛胺替代千胺，得白色结晶，mp121-123。C，收率78.3%。步骤24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp78-79。C，收率75.8%。'H-腿(CDCh)S:0.87(t，3H，—CH3)，1.26—1.33(m，13H,—5CH2CH3，—OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)7.40(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H).步骤34-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-爷氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-节氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-li^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基+[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2,5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp109。C，收率12.9%。H-NMR(《-DMS0)S:0.84(t，3H，-CH3)，1.24(m，10H,-5CH2)，1.51(m:2H,-CH2)，3.33(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，7.04(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，/=9.0Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.80(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):518(M+-1).实施例4.4-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-己基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以己胺替代千胺，得白色结晶，mp132-134。C，收率69.3%。步骤24-[4-(2，6-二氯-节氧基)-节氧基]-1-己基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以1-己基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-轻基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp58-59。C，收率74.2%。力-證(CDCUS:0.88(t，3H，-CH3)，1.29-1.33(m，9H，-3CH2CH3，-OCH2CH3)，1.56(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H,/=7.0Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s，2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H):7.40(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H).步骤34-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氢-1V-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-节氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^■吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp136。C，收率20.4%。'H-NMR(&-DMS0)5:0.85(t，3H，-CH3)，1.24(m，6H，-3CH2)，1.51(m，2H,-CH2),3.34(t，2H，1-NCH2)，3.97(s，2H，2-CH〗)，5.22(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H,Ar-H)，12.81(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):490(M+-1).实施例5.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸的制备步骤11-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以呋喃-2-基-曱胺替代千胺，得白色结晶，mp132-134。C,收率74.8%。步骤24-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-liy-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以1-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡p各-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp87-89X:,收率75.1%。:H-NMR(CDC丄3)5:1.30(t，3H，/=7.OHz，—CH3)，3.96(s，2H，2—CH2)，4.23(q，2H，/=7.OHz,-OCH2CH3)，4.61(s，2H，1-NCH2)，5.26(s，2H，—CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.28(d，1H，/=3.OHz，furan-H)，6.33(dd，1H，/-3.0Hz,furan-H)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H，furan-H)，7.41(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤34-[4-(2，6-二氯-节氧基)-节氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-卡氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp146。C，收率21.2%。'H-NMR(《-DMS0)5:3.91(s，2H，2-CH2)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.23(s，2H,—CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，6.38(d，1H，/=3.3Hz，furan-H)，6.42(dd，1H，/=3.3Hz，furan-H)，7.05(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56-7.63(m，3H，Ar-H，furan-H)，12.90(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):486(M+-1).实施例6.1-(2-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(2-氯-爷基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氬-l^吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以2-氯-千胺替代千胺，得白色结晶，rap165-166°C,收率76.0%。步骤21-(2-氯-节基)-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氩-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以1-(2-氯-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp99-100.5。C,收率44.7%。力-NMR(CDCl3)5:1.29(t，3H，/=7.OHz，-CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.22(q，2H，/=7.OHz，—OCH2CH3)，4.76(s，2H，1—NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H，-CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.16-7.27(m，4H，Ar-H)，7.36-7.39(d,3H，Ar-H)，7.42(d，2H，7"-8.6Hz，Ar-H).步骤31-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-(2-氯-节基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp167。C,收率23.9%。'H-NMR(《-DMSO)5:3.71(s，2H，2-CH2),4.57(s，2H，l-NCH》，5.22(s，2H，—CH20)，5.47(s，2H,—CH20)，7.06(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H),7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1).实施例7.1-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(3_氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3,以3-氯-千胺替代千胺，得白色结晶，mp134-135。C，收率79.2%。步骤21-(3-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-卡氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以1-(3-氯-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1沪吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp130-131。C，收率52.9%。〗H-NMR(CDCU5:1.29(t,3H,/=7.0Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2),4.22(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.59(s，2H，l-跳)，5.27(s，2H，—CH20)，5.76(s，2H，—CH力)，7.00(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7.21-7.28(m，4H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H).步骤31-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-卡氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-(3-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp148。C，收率16.4%。'H-腿(《-DMS0)5:3.71(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，l-线)，5.22(s，2H，—CH20)，5.47(s,2H，—CH20)，7.02(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.09(dd，1H，Ar-H)，7.32(dd，2H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1).实施例8.1-(3-三氟甲基-爷基)-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(3-三氟曱基-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以3-三氟曱基-千胺替代千胺，得白色结晶，mp156-158°C，收率78.2%。步骤21-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2,6-二氯-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以1-(3-三氟甲基-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氬-li^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp117-119。C，收率41.9%。!H—NMR(CDCh)S:1.27(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.88(s，2H,2—CH2)，4.22(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，4.67(s，2H，l-线)，5.27(s，2H，-CH20)，5.76(s，2H，-CH20)，7.OO(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36-7.49(m，7H，Ar-H)，7.56(d，1H，Ar-H).步骤31-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代l-爷基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dpl63X:，收率11.4%。'H-NMR(《-DMS0)S:3,95(s，2H，2-CH2)，4.67(s,2H，l-线)，5.23(s,2H，-CH20)，5.58(s，2H，-CH20)，7.05(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.46-7.68(m，7H，Ar-H)，12.89(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):564(M+-1).实施例9.1-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11_(4-氯-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以4-氯-千胺替代卡胺，得白色结晶，mp164-167°C，收率75.5%。步骤21-(4-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以1-(4-氯-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-幾基-5-氧代-2，5-二氩-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp91-93。C,收率39.1%。'H-NMR(CDCh)5:1.27(t，3H，/=7.lHz，-CH3),3.85(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.lHz，—OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.75(s，2H，-CH20)，7.00(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.14(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.25(m，1H,Ar-H)，7.30(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H),7.36(m，2H，Ar-H)，7.41(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H).步骤31-(4-氯-卡基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5,以1-(4-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l护吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lv^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp173。C，收率21.0%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.90(s，2H，2-CH2)，4.56(s，2H，l-跳),5.23(s，2H，-CH20)，5.58(s，2H，-CH20)，7.06(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.56(m,2H，Ar-H).ESIMS(m/z):530(M+-1)实施例10.l-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lF吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以环己基-曱胺替代爷胺，得白色结晶，mp174-177。C，收率80.8%。步骤21-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氩-1^-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以1-环己基曱基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爷基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氬-lf吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp118-120。C,收率80.8%。'H-NMR(CDCU5:0.95(m，2H,Cyclohexane-H)，1.17(m,3H，Cyclohexane-H)，1.31(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，1.58-1.74(m，6H，Cyclohexane-H)，3.26(d，2H，1-跳)，3.96(s，2H，2-CH2),4.24(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，5.26(s，2H，-CH20)，5.74(s,2H，-CH20)，6.98(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H),7.40(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤31-环己基甲基-4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp148。C，收率11.9%。!H-NMR(《-DMS0)S:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H,Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，1-践)，3.97(s，2H，2-CH2)，5.22(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，7.04(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)，12.78(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):502(M+-1).实施例11.1-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸的制备步骤1l-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基曱基-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤3，以苯并[l，3]二噁茂烷-5-基-甲胺替代节胺，得白色结晶，mp146-148。C，收率78.1%。步骤21-苯并[1,3]二喁茂烷-5-基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2,5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例l步骤4，以l-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lF吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp112-115X:，收率86.1%。'H-NMR(CDCl3)5:1.27(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.84(s,2H，2—CH2)，4.21(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.52(s，2H，1—NCH2)，5.27(s，2H，-CH20)，5.75(s，2H，-CH20)，5.95(s，2H，-0CH20-)，6.68-6.77(m，3H，Ar-H),6.99(d，2H，/-8.7Hz，Ar-H)，7.25(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H),7.42(d，2H，/=8.7HzAr-H).步骤31-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5,以1-苯并[1，3]二嗜,茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp163。C，收率14.2。/。？H-NMR(《-DMS0)5:3.86(s，2H，2-CH2)，4.46(s2H，1-NCH2)，5.23(s，2H，-CH20)，5.57(s，2H，-CH20)，5.99(s，2H，-0CH20-)，6.70—6.88(m，3H，Ar—H)，7.05(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H)12.81(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):540(M+-1).实施例12.1-千基-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤l4-(3，5-二氟-爷氧基)-苯曱醛将24mmo13,5-二氟溴千和20mmo1对羟基苯曱醛溶于16mL的DMF中，冷却至0'C,搅拌下加入24mmol60°/。NaH，继续搅拌0.5h，撤去冰浴，室温搅拌O.5h。将反应液倾入170mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗，无水MgS04干燥。浓缩，得产物，无须纯化即可用于下一步反应。步骤24-(3，5-二氟-爷氧基)-苯曱醇将20咖o14-(3，5-二氟-千氧基)-苯甲醛溶于30mL的甲醇中，在28-30。C条件下，緩慢滴加预先配制的12mmolNaBH4、0.4mL2NNaOH和水共3.6mL溶液，继续搅拌0.5h。加入6NHC1中和至pH4，浓缩，加入100mL水，搅拌4h，过滤，水洗，干燥，得白色结晶，收率85.8%。步骤31-苄基-4-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-节氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯曱醇，得白色固体，mp108-110°C，收率40.8%。'H-腿(CDCh)5:1.27(t,3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.86(s，2H，2-CH2)，4.20(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，4.61(s，2H，l-线)，5.04(s，2H，—CH20)，5.74(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar—H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz,Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.20-7.36(m，5H，Ar-H)，7.40(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤41-苄基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-千基-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爷基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp157。C，收率20%。^-NMR(《-DMSO)5:3.87(s，2H，2-CH》，4.56(s，2H，1-跳)，5.15(s，2H，-CH20)，5.56(s，2H,-CH20)，7.01(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.17-7.37(m，IOH，Ar-H)，12.83(s，1H,-COOH).ESIMS(ra/z):464(M+-1).实施例13.1-(3-氯-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(3-氯-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-爷氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-(3-氯-卡基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-l^"吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp94-95。C，收率77.0H纖(CDC1》S:1.28(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.87(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.2Hz，-OCH2CH3)，4.58(s，2H，1-NCH2)，5.04(s，2H，-CH20)，5.73(s,2H,-CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.92(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.09(m，1H，Ar-H)，7,20-7.28(m,3H，Ar-H)，7.40(d，2H，7=8.6Hz,Ar-H).步骤2l-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氬-3-羧酸按照实施例1步骤5,以1-(3-氯-卡基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp146。C，收率16.9%。'H-NMR(《-DMSO)5:3.92(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-腦2)，5.15(s，2H，—CH20)，5.55(s，2H，—CH20)，7.01(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.17-7.38(m，9H，Ar-H)，12.75(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):498(NT-1).实施例l4.1-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-节氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-苯并[1，3]二嗜,茂烷-5-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-lv^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp99-100.5X:,收率69.8°/。。'H-NMR(CDCU5:1.27(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.84(s，2H，2—CH2)，4.20(q，2H，/-7.0Hz,—OCH2CH3)，4.51(s，2H，l-线)，5.04(s，2H，—CH20)，5.73(s，2H，—CH20)，5.94(s，2H，—0CH20—)，6.68-6.76(m，4H，Ar-H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.39(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤21-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-苯并[1，3]二嗜茂烷-5-基曱基-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氩-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp172。C，收率18.9。/。。H-NMR(《-DMSO)5:3.85(s，2H，2-CH》，4.45(s2H，1-线)，5.15(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，6.OO(s，2H，-0CH20-),6.71(dd，1H，Ar-H)，6.80(d，1H，Ar-H)，6.86(d，1H，Ar-H),7.00(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.19(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，12.82(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):508(M+-1).实施例15.4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-爷氧基]-1-庚基-5-氧代-2,5-二氢-吡咯-3-羧酸的制备步骤14-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-千氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸乙酯按照实施例l步骤4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯甲醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯曱醇，以1-庚基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氬-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爷基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp75-77°C，收率69%。力-NMR(CDC13)5:0.86(t，3H，—CH3)，1.27-1.32(m，IIH，—4CH2CH3,—OCH2CH3)，1.57(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，1-NCH2)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H，7=7.OHz，—OCH2CH3),5.03(s，2H，-CH20)，5.71(s，2H，-CH20)，6.72(m，1H，Ar-H),6.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，4H，Ar-H)7.38(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤24-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-爷氧基]-1-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-节氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-卡基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp122。C，收率14.7%。^-NMR(《-DMS0)5:0.85(t,3H，-CH3)，1.24(m，8H，-4CH2)，1.50(m，2H，-CH2)，3.34(t，2H，l-跳)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，—CH20),6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar—H)，7.16-7.22(m，3H,Ar-H)，7.33(d，2H,7=8.6Hz，Ar-H)，12.80(s,1H,-COOH).ESIMS(m/z):472(M+-1).实施例16.1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(2-氯-千基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-li^-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯曱醇，以1-(2-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯替代l-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氬-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp88-90。C，收率71.6。/。？H-NMR(CDC13)5:1.29(t，3H，/=7.OHz，—CH3)，3.90(s，2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，4.76(s，2H，1—NCH2)，5.04(s，2H，—CH20)，5.73(s，2H，-CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，/-8.6Hz，Ar-H)，6.96(m，2H，Ar-H)，7.18-7.27(m，3H，Ar-H)，7.37(m，1H，Ar-H)，7.42(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤21-(2-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-(2-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-节氧基]-5-氧代-2,5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp167。C，收率24.2%。^-NMR(《-DMS0)5:3.90(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H,1-NCH》，5.15(s，2H，—CH20)，5.56(s，2H，—CH20)，7.01(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，7.17—7.50(m，9H，Ar-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):498(M+-1).实施例17.1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤1l-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-环己基甲基-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氩-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp106-108X:，收率82.2%。步骤2l-环己基曱基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氬-1^-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dp150。C，收率21.6%。'H-NMR(《—DMS0)5:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，1.15(m,3H，Cyclo-hexane-H)，1.54(m，6H，Cyclohexane-H)，3.18(d，2H，l-线)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，—CH20)，6.99(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.16(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，12.79(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):470(M+-1).实施例18.4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-爷氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤14-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-千氧基)-苯甲醇，以1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp70—72。C，收率71.7%。'H-固R(CDC13)S:0.87(t3H，-CH3)，1.26-1.32(m，13H，-5CH2CH3，-OCH2CH3)，1.55(m，2H，-CH2)，3.43(t，2H，l-跳)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.24(q，2H,/=7.0Hz，-OCH2CH3)，5.03(s，2H，-CH20)，5.71(s，2H，-CH20)，6.75(m，1H，Ar-H)，6.90(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.94(m，2H，Ar-H)7.38(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H).步骤24-[4-(3,5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-lV-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5，以4-[4-(3,5-二氟-爷氧基)-千氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lf吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，得白色结晶，dp116。C，收率11.4%。H-NMR(《-DMSO)S:0.84(t，3H，-CH3)，1.18(m，IOH，-5CH2)，L50(m:2H，-CH2)，3.33(t，2H，1-腦2)，3.96(s，2H，2-CH2)，5.14(s，2H，-CH20)，5.53(s，2H，-CH20)，6.99(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.18(m，3H，Ar-H)，7.33(d，2H，/=8.7Hz,Ar-H)，12.80(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):586(M+-1)实施例19.1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-千氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯曱醇，以4-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-苄氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp114-U6。C，收率74.9%。'H-NMR(CDCh)5:1.26(t，3H，/=7.2Hz，-CH3)，3.88(s,2H，2—CH2)，4.21(q，2H，/=7.2Hz，—OCH2CH3)，4.67(s，2H，1_线)，5.04(s，2H，—CH20),5.74(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d2H，/=8.7Hz，Ar—H)，6.95(m，2H,Ar-H),7.40(d，2H，/=8.7Hz，Ar-H)，7.45-7.57(m,4H，Ar-H).步骤21-(3-三氟曱基-爷基)-4-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸按照实施例l步骤5，以1-(3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3,5-二氟-千氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-IV-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dpl47'C，收率16.3%。屮-NMR(《-DMS0)5:3.94(s，2H，2-CH2)，4.66(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，—CH20)，5.55(s，2H，—CH20)，7.OO(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.35(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.51-7.68(m，4H，Ar-H)，12.85(s，1H,-COOH).ESIMS(m/z):532(M+-1).实施例20.4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤14-[4-(3,5-二氟-千氧基)-苄氧基]-1-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-lV-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4,以4-(3，5-二氟-爷氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-呋喃-2-基甲基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp98-100°C，收率94.0%。步骤24-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-爷氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施例1步骤5,以4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-l护吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用无水乙醚重结晶，得白色结晶，dp134。C，收率16.7%。H-NMR(《-DMSO)S:3.90(s，2H，2-CH2)，4.57(s，2H，1-NCH2)，5.14(s，2H，—CH20)，5.53(s，2H，—CH20)，6.38(m，2H，furan—H)，7.00(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.34(d，2H，7=8.6Hz，Ar-H)，7.62(m，1H，furan-H)，12.87(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):454(M+-1).实施例21.1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸乙酯按照实施例1步骤4，以4-(3，5-二氟-卡氧基)-苯曱醇替代4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯甲醇，以1-(4-氯-苄基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-千基-4-幾基-5-氧代-2，5-二氢-lF吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp115-116。C，收率63.0%。力-NMR(CDCh)S:1.27(t，3H，/=7.OHz，-CH3)，3.85(s,2H，2-CH2)，4.21(q，2H，/=7.OHz，-OC織)，4.58(s,2H，l-跳)，5.04(s，2H，—CH20)，5.72(s，2H，—CH20)，6.73(m，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，6.95(m，2H，Ar-H)，7.14(d，2H，/=8.4Hz，Ar-H)，7.29(d，2H,7=8.6Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，/=8.4Hz,Ar-H).步骤21-(4-氯-节基)-4-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-3-羧酸按照实施例1步骤5，以1-(4-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-苄基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1^"吡咯-3-羧酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶，dp171。C，收率18.2%。'H-NMR(《-DMSO)S:3.89(s，2H，2-CH2)，4.55(s，2H，1-NCH2)，5.15(s，2H，-CH20)，5.55(s，2H，-CH20)，7.01(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.17(m，3H，Ar-H)，7.23(d，2H，/=8.6Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，7=8.6Hz，Ar—H)，7.39(d，2H,/=8.6Hz，Ar-H)，12.84(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):498(M+-1).实施例22.l-千基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤l1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯将10mmol2，6-二氯溴千和10mmol对硝基苯酚加入到乙醇钠溶液(金属钠10mmo1/10mL无水乙醇)中，加热回流2h，冷却，浓缩。加水20mL，过滤，水洗，得淡黄色固体2.8g,收率96.5°/。。步骤24-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺将6.7mmol1，3-二氯-2-(4-硝基-苯氧甲基)-苯和33.6mmol氯化亚锡溶于67mL乙醇中，搅拌，加热回流5h。冷却，减压浓缩至干，向残余物中加入80mL乙酸乙酯，用NaHC03调溶液pH7-8,滤出不溶物，用乙酸乙酯反复洗涤滤渣，合并滤液，水洗，无水Na2S04干燥。浓缩，得淡黄色油状物，无须纯化即可进行下一步反应。步骤31-节基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氩-l^-吡咯-3-羧酸乙酯将7.2mmol4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯胺和7.2mmoll-爷基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯(实施例1步骤3产物)溶于10mL水醋酸中，搅拌，加热回流4h。冷却，将反应液小心滴入NaHC03饱和水溶液中，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2S0,干燥。浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，mp105-107'C，收率58.6%。力-NMR(CDCl3)5:0.99(t,3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.95(m，4H，2-CH2,-OCH2CH3)，4.62(s，2H,1-NCH2)，5.19(s，2H，-CH20)，6.93(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.01(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.55(m,2H，Ar-H)，8.63(s，1H，-NH).步骤41-节基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸将4mmol1-千基-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯溶于51mL四氬咬喃和17mL乙醇中，搅拌下，加入2Qmmo15。/。NaHC03水溶液，加热回流48h。冷却，将反应液倾入200mL水中，用2N盐酸调pH1-2,乙酸乙酯提取，水洗，无水Na2S0,千燥。浓缩，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体，dp155。C，收率63.4。/q。!H-NMR(《-DMSO)5:3.93(s，2H，2-CH2)，4.60(s2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH20),6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.03(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.25-7.38(m，5H,Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)，7.56(m，2H，Ar-H)，8.55(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):481(M+-1).实施例23.4-[4-(2，6-二氯-卡氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-苄基)-2，5-二氢-lv7-吡咯-3-羧酸的制备步骤14-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-苄基)-2，5-二氢-l"-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施例22步骤3，以1-(3-三氟甲基-千基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯(实施例8步骤1产物)替代1-千基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp71-73。C，收率53.4%。力-腿(CDCl3)5:1.21(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.95(s，2H，2-CH2)，4.16(q，2H，/=7.0Hz，-OCH2CH3)，4.69(s，2H，l-线)，5.25(s，2H，-CH20)，6.97(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.ll(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，7.46-7.57(m，4H，Ar-H)，8.16(s，1H，-NH).步骤24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-苄基)-2，5-二氢-IV-吡咯-3-羧酸按照实施例22步骤4，以4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-1-(3-三氟曱基-苄基)-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色结晶，dpl70。C，收率25.3°/。。'H-腿(《-DMS0)5:3.99(s，2H，2-CH2)，4.70(s，2H，1-NCH2)，5.18(s，2H，-CH20)，6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.07(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.44-7.68(m，7H，Ar-H),8.53(s，1H，-NH)，12.35(s，1H，-C00H).ESIMS(m/z):549(M+-1).实施例24.l-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基-曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施利22步骤3,以1-苯并[l，3]二喁茂烷-5-基-曱基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯(实施例14步骤1产物)替代l-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-l^吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，mp101-103°C，收率59.6%。力-NMR(CDC13)S:1.20(t，3H，/=7.0Hz，-CH3)，3.93(s，2H，2-CH2)，4.15(q,2H，/=7.OHz,-OCH2CH3)，4.54(s，2H，l-线)，5.26(s，2H，—CH20)，5.95(s,2H，—0CH20-)，6.75(m，3H，Ar-H)，6.97(d，2H，/=8.9Hz，Ar—H)，7.ll(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.23(m，1H，Ar-H)，7.36(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，-NH).步骤21-苯并[1，3]二噁茂烷-5-基-甲基-4-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施利22步骤4，以1-苯并[l，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-li^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-l^-吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，dp168°C，收率57.4°/。。H-NMR(《-DMSO)5:3.91(s，2H，2-CH2),4.48(s，2H，l-跳)，5.18(s，2H，—CH20)，6.OO(s，2H，—0CH20—)，6.74—6.89(m,3H，Ar-H)，6.92(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar—H)，7.55(m，2H,Ar-H)，8.50(s，1H，-NH),12.35(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):525(M+—1).实施例25.l-环己基曱基-4-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤11-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1^-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施利22步骤3，1-环己基曱基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例10步骤1产物)替代l-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氩-l^"吡咯-3-羧酸乙酯，得白色固体，mp157-159。C，收率46.6%。iH-NMR(CDCh)S:0.94(m，2H，Cyclohexane-H)，L17(m，6H，-CH3,Cyclohexane-H)，1.64(m，6H，Cyclohexane-H)，3.29(d，2H，1-线)，4.05(s,2H，2-CH2)，4.14(q，2H，/=7.OHz，-OCH2CH3)，5.24(s，2H，—CH20)，6.94(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.08(d，2H，/=8.9Hz,Ar-H)，7.22(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.02(s，1H，-NH).步骤21-环己基甲基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1^-吡咯-3-羧酸按照实施利22步骤4，以l-环己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯替代1-节基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯，得黄色固体，dp189。C，收率48.8%。力-NMR(《-DMS0)5:0.88(m，2H，Cyclohexane-H)，L16(m，3H，Cyclo-hexane-H)，1.60(m，6H，Cyclohexane-H)，3.22(d，2H，l-跳)，4.02(s,2H，2-CH2)，5.16(s，2H，-CH20)，6.90(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，风9Hz,Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(m，2H，Ar-H),8.45(s，1H，-NH)，12.32(s，1H，-COOH).ESIMS(m/z):487(M+-1).实施例26.4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸的制备步骤14-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-苯胺]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯按照实施利22步骤3，以4-(2,6-二氯-苄氧基)-苯胺和1-辛基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸乙酯(实施例3步骤1产物)替代l-苄基-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1F吡咯-3-羧酸乙酯，得类白色固体，mp68-70。C，收率47.5°/。。'H-NMR(CDC13)S:0.85(t，3H，-CH3)，1.19-1.29(m，13H,-5CH2CH3，-OCH2CH3),1.57(m，2H，-CH2)，3.44(t，2H，1-NCH2),4'03(s，2H，2-CH2)，4.15(q，2H，/=7.2Hz，—OCH2CH3)，5.24(s，2H，—CH20)，6.94(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.08(d2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.26(m，1H，Ar-H)，7.35(d，2H，Ar-H)，8.01(s1H，-NH).步骤24-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸按照实施利22步骤4，以4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1^吡咯-3-羧酸乙酯替代1-爷基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢-l"-吡咯-3-羧酸乙酯，得淡黄色固体，dp146。C，收率52.8%。'H-NMR(忒-DMSO)5:0.83(t，3H，-CH3)，1.25(m，IOH，-5CH2)，1.54(m，2H，-CH2)，3.35(t，2H，1-NCH2)4.02(s，2H，2—CH2)，5.18(s，2H，—CH20)，6.90(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，6.99(d，2H，/=8.9Hz，Ar-H)，7.44(m，1H，Ar-H)，7.55(d，2H，Ar-H)，8.45(s,1H，Ar-H)，12.33(s,1H，-COOH).ESIMS(m/z):503(M+-1).本发明化合物的生物活性可用如下方法评价实施例27将枯草分枝杆菌传代于125骆文氏鸡蛋斜面培养基上，培养4-5天。取少许菌林接种于液体培养基(含0.5%蛋白胨、0.3%牛肉骨、2.0%甘油，pH值为7.0-7.2)中，于37。C，220rpm震摇24h，于酶联仪上测定600nm波长的光密度值(OD飾J，至OD一为0.5-0.6。接种1.0%菌液于检定培养基(含0.5%蛋白胨、0.3%酵母骨、1.2%琼脂，pH值为7.0-7.4)中，铺平板，待平板凝固后，于间隔距离大于3.Ocm加直径为O.7cm的药片，药片含浓度为0,5mM的待筛选化合物IOOmL，同时，设0.5mM阳性化合物1-(6-氯-3，4-亚曱二氧基千基)-2-羧基-5-(2，6-二氯千氧基)叼|味(DainesRA，PendrakI，ShamK，etal.FirstX-raycocrystalctructureofabacterialFabHcondensingenzymeandasmallmoleculeinhibitorachievedusingrationaldesignandhomologymodeling[J].JMedChem，2003,46:58.)、0.1mM异烟肼和空白溶剂DMS0对照。于37。C培养48h后，观察抑菌圏，测量各化合物抑菌圏直径，求5次平均试验结果。试验结果列于表1。表1化合物对草分枝杆菌的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>权利要求1.通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物id="icf0001"file="A2006101147930002C1.gif"wi="77"he="47"top="47"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Q为CH2O或NH；R1为芳基；R2为芳基，C3-10烷基或C4-8环烷基。其中“芳基”是指苯基，或被羟基、卤素、硝基、CF3、亚甲二氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代基一或多取代的苯基。2.权利要求1的化合物，其选自l-苄基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-l-庚基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡各-3-羧酸；4-[4-(2,6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-l-辛基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2,6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-己基-5-氧代-2，5-二氢-IH-吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-l-呋喃-2-基曱基-5-氧代-2，5-二氬-1H-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-苄基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；l-(3-氯-爷基)-4-[4-(2，6-二氯-爷氧基)-爷氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟甲基-千基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-千基)-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-环己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-IV-吡咯-3-羧酸；l-苄基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-节氧基]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；l-(3-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；l-苯并[1，3]二噍茂烷-5-基曱基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-千氧基]-1-庚基-5-氧代-2,5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(2-氯-千基)-4-[4-(3，5-二氟-爷氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；l-环己基甲基-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；1-(3-三氟曱基-千基)-4-[4-(3，5-二氟-节氧基)-千氧基]-5-氧代-2，5-二氢-lv7-吡咯-3-羧酸；4-[4-(3，5-二氟-千氧基)-千氧基]-1-吹喃-2-基甲基-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；1-(4-氯-苄基)-4-[4-(3，5-二氟-苄氧基)-苄氧基]-5-氧代-2，5-二氢-1#-吡咯-3-羧酸；l-节基-4-[4-(2，6-二氯-千氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-l-(3-三氟甲基-苄基)-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；1-苯并[l，3]二噁茂烷-5-基-曱基-4-[4-(2，6-二氯-节氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；1-环己基曱基-4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；和4-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯胺]-1-辛基-5-氧代-2，5-二氢吡咯-3-羧酸；或其可药用盐或水合物。3.权利要求l通式(I)化合物的制备方法，对于其中Q为凹20的式(I)化合物，该方法包括以下步骤(1)以其中R,如权利要求1通式I所定义、X为卣素的式R,CHJ千基卣和对羟基苯曱醛为原料，在-5-0。C下于氢化钠/DMF中处理并搅拌0.5小时；然后用氢化物还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中还原方案所得产物；(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R2如权利要求1通式I所定义的式R2CHJ伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所的产物经历酸性水解；(3)利用催化剂如三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯使步骤(l)和步骤(2)产物在溶剂如THF中进行缩合并脱去1分子水，并使之与碱如氬氧化钠在溶剂如曱醇中皂化，得到其中Q为CH20、Id和R:如权利要求l所定义的通式I化合物；或者，对于其中Q为NH的式(I)化合物，该方法包括以下步骤(1)在回流温度下，使2，6-二氯溴节和对硝基苯甲酪在乙醇钠-乙醇碱性体系中反应，然后，用还原剂如氯化亚锡在溶剂如乙醇中还原所得产物；(2)在惰性气体如氮气保护下，使其中R,如权利要求1通式I所定义的式R2CHJ伯胺和丙烯酸乙酯于室温搅拌下发生加成反应，然后与草酸二乙酯在乙醇钠-乙醇碱性体系中于回流温度下发生缩合反应，再使所得产物经历酸性水解；(3)利用催化剂如醋酸使步骤(1)和步骤(2)得到的产物缩合并脱去l分子水，再使之与碱如碳酸氢钠在溶剂如THF和乙醇中皂化，得到其中其中Q为NH、L和1如权利要求1所定义的通式(I)化合物。4.药物组合物，它包含根据权利要求1的通式I化合物、或其所有可能的异构体或可药用盐或水合物，以及至少一种可药用载体或赋形剂。5.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗脂肪酸合成酶抑制剂的用途。6.权利要求1的通式I化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途。7.治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。全文摘要本发明涉及具有抑制脂肪酸合成酶FabH作用的通式I化合物及其可药用盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；本发明还涉及通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；以及所述化合物用于制备脂肪酸合成酶抑制剂的用途。所述化合物可用于治疗细菌感染。文档编号C07D207/38GK101190894SQ20061011479公开日2008年6月4日申请日期2006年11月23日优先权日2006年11月23日发明者红于,张学辉,松李,王莉莉,肖军海,郑志兵,武钟申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所