专利名称：脂肪酸合成酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物作为脂肪酸合成酶FabH抑制剂的用途。
背景技术：
饱和脂肪酸的生物合成途径特别类似于原核生物和真核生物的合成途径。但是，尽管化学反应不能变化，但是生物合成器的结构可以是极不相同的。脊椎动物和酵母具有I型脂肪酸合成酶(FASs)，其中全部的酶活性都分别编码在一条或两条多肽链上。酰基载体蛋白(ACP)是该复合物的主要部分。相反，在大多数细菌和植物FSSs(II型)中，每种反应均是由截然不同的单功能酶催化的，而且ACP为分离的蛋白。分枝细菌的独特性在于它们同时具有I型和II型的FASs；前者涉及基本脂肪酸的生物合成而后者涉及复合的细胞包膜脂如分枝菌酸的合成。因此，极有可能通过广谱抗菌剂选择性抑制细菌体系(Jackowski，S.1992.In Emerging Targets in Antibacterialand Antifungal Chemotherapy.Ed.J.Sutcliffe & N.Georgopapadakou.Chapman& Hall，New York；Jackowski，S.et al.(1989).J.Biol.Chem.264，7624-7629)。
生物合成循环中的第一步骤是通过FabH使丙二酰基-ACP与乙酰-CoA缩合。在随后的几轮中，丙二酰基-ACP与链增长的酰基-ACP缩合(FabB和FabF，分别为I型和II型合成酶)。延长循环中的第二步骤是通过NADPH-依赖的β-酮酰基-ACP还原酶(FabG)还原酮酯。随后通过β-羟基酰基-ACP脱水酶(或者FabA或者FabZ)脱水，产生反-2-烯酰基-ACP，其反过来通过NADH-依赖的烯酰基-ACP还原酶(FabI)转化成酰基-ACP。该循环的其它轮次，每个循环增加两个碳原子，最终产生棕榈酰-ACP，该循环因此而停止，主要原因是棕榈酰-ACP对FabH和FabI的反馈抑制(Heath，et al，(1996)，J.Boil.Chem.271，1833-1836)。因此，Fab H是主要的生物合成酶，其还是整个合成途径中的关键调节点(Heath，R.J.and Rock，C.O.1996.J.Boil.Chem.271，1833-1836；Heath，R.J.and Rock，C.O.1996.J.Boil.Chem.271，10996-11000)。
抗菌素硫代放线菌素内酯酶(thiolactomycin)在体内和体外具有广谱的抗菌活性，并且表明专门抑制全部三种缩合酶。其是无毒的并且不抑制哺乳动物的FASs(Hayashi，T.et al.，1984.J.Antibiotics 37，1456-1461；Miyakawa，S.et al.，1892.J.Antibiotics 35，411-419；Nawata，Y et al.，1989.Acta Cryst.C45，978-979；Noto，T.et al.，1982.J.Antibiotics 35，401-410；Oishi，H.et al.，1982.J.Antibiotics 35，391-396.)。同样，浅蓝菌素是有效的FabB & F抑制剂，并且是杀菌剂，但其对真核生物是有毒的，因为它竞争两类FAS共同的脂肪-酰基结合部位(D′Agnolo，G.et al.，1973.Biochim.Biophys.Acta.326，155-166)。对这些抑制剂的深入研究证实，这些酶是生存能力所必需的。在革兰氏阳性细菌方面的研究开展的很少。
存在一种未满足的需要，即需要开发新类型的与现有阻断机理不同的抗生化合物。市场上没有针对抗脂肪酸生物合成的抗生素，因此，不可能通过已知的抗生素阻断机理说明本类型的新抗生素不具有活性。而且，该抗生素的效能是广谱的。因此，FabH抑制剂能够满足该未满足的需要。
发明概述本发明包括肉桂酸盐衍生物和包含这些化合物的药物组合物以及它们作为FabH抑制剂的用途，该FabH抑制剂可以用作治疗革兰氏阳性和阴性菌感染的抗生素。
本发明还包括治疗动物包括人的革兰氏阴性和阳性菌感染的方法，该方法包括对需要治疗的动物给药有效量的本发明的化合物。
发明详述本发明的化合物由下面的式(I)来表示
其中R1为芳基或杂芳基；R2选自O(CH2)m芳基，O(CH2)m杂芳基，N(R5)(CH2)m芳基，N(R5)(CH2)m杂芳基，N(R6)CO芳基，N(R6)CO杂芳基，N(R6)SO2芳基，N(R6)SO2杂芳基；R3选自H，C1-8烷基，C1～3烷基-芳基，CO(C1-8)烷基及CO芳基；R4选自H，C1～8烷基及C1～3烷基-芳基；X和Y独立地选自H，Cl，CH3及OCH3；和m为0～3的整数。
本发明还包括可药用的盐复合物。
本发明中所使用的“C1～10烷基”或“烷基”除非对链长度进行另外的限定，均是指具有1至10个碳原子的直链或支链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。该烷基可以具有取代基，如羟基、羧基、烷氧基等。
本发明中所使用的术语“环烷基”是指环状的环，优选3至8个碳的环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
本发明中所使用的术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”是指C1～10烷基，该烷基如上面所定义的那样，并且连接如下所定义的芳基、杂芳基或杂环部分，除非另外指明。
本发明中所使用的术语“芳基”是指苯基和萘基以及被羟基、羧基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基等取代的芳基。
本发明中所使用的术语“杂芳基”是指5至10元的芳环体系，其中一个或多个环包含一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、恶唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑和苯并咪唑。
如本发明中所使用的，优选的芳基取代基包括卤素，如氯、氟、溴和碘及其任意组合；C1～10烷基；C1～10烷氧基；芳氧基或杂芳氧基。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称的碳原子，并且可以以外消旋和旋光形式存在。所有这些化合物和对应体均预期包括在本发明的范围之内。
本发明的一些化合物可以用溶剂如有机溶剂结晶或重结晶。这种情况下，可以形成溶剂化物。在其范围内，本发明包括化学计量的溶剂化物，包括水合物及含有可变量水的化合物，其可以通过如冻干法等方法来制备。
由于预计将本发明的抗生素化合物用于药物组合物，因此容易理解它们的每一个都是以基本上纯的方式提供的，例如至少60％的纯度，至少75％的纯度更合适，优选至少85％的纯度，更优选至少95％的纯度，最优选至少98％的纯度(百分比为重量/重量百分比)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中所使用的更纯的制剂；这些化合物的更不纯的制剂应该包含至少1％，更适宜的至少5％，并优选10～49％的式(I)的化合物或其盐。
优选的本发明的化合物包括；E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲基二氧基肉桂酸。
其中的X和Y为H的式(I)的化合物由方案1中所描述的方法制备方案1 a)NaH，DMF；b)乙酸，哌啶，苯；c)NaBH4，EtOH；d)KOH，EtOH；e)6-氯胡椒醛，NaH，DMF；f)KOH，EtOH。
将羟基苯甲醛1-方案-1和苄基卤(如2，6-二氯苄基溴)用碱(如氢氧化钠)在溶剂(如DMF)中处理并搅拌(6～30小时，优选16小时)，得到3-方案-1。在回流温度下，利用催化剂(如哌啶和乙酸)使苄氧基苯甲醛3-方案-4[如4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛]与4-方案-1在溶剂中(如苯)进行Knoevenagel缩合并除去共沸水，得到5-方案-1。用氢化物还原剂(如硼氢化钠)在溶剂(如乙醇)中还原5-方案-1，得到6-方案-1。在回流温度下，利用催化剂(如哌啶和乙酸)使苯甲醛(如6-氯胡椒醛)与6-方案-1在溶剂中(如苯)进行Knoevenagel缩合并除去共沸水，得到7-方案-1。7-方案-1与碱(如氢氧化钾)在溶剂(如乙醇)中皂化，得到8-方案-4。
其中的X和Y为Cl的式(I)的化合物由方案2中所描述的方法制备 a)DEC，DAMP，CH2Cl2，Wang树脂；b)胡椒醛，HOAc，哌啶，苯；c)NaBH3CN，HOAc，THF；d)3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛，KOt-Bu，t-BuOH，THF；e)TFA，CH2Cl2，Et3SiH。
利用标准的偶联剂(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺与APDM)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中使二乙基膦酰基乙酸偶联到适宜的聚合物载体(如Wang树脂)上，得到2-方案-2。在回流温度下，利用催化剂(如哌啶和乙酸)使2-方案-2与胡椒醛在溶剂中(如苯)进行Knoevenagel缩合并除去共沸水，得到3-方案-2。用适宜的还原剂(如氰基硼氢化钠)在溶剂(如THF与HOAc)中还原3-方案-2，得到4-方案-2。利用碱(如叔丁醇钾)在溶剂(如THF)中使4-方案-2与3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛进行Wittig反应，得到5-方案-2。在酸性条件下(如二氯甲烷中的TFA与三乙基硅烷)进行树脂解离，得到双键异构体的混合物，其通过制备HPLC分离，得到7-方案-2。
合成实施例本发明将参照下列实施例进行描述，这些实施例仅是解释性的并不是对本发明范围的限制。所有的温度均为摄氏度，所有的溶剂均是可得到的最高纯度的溶剂，除非另外说明。
实施例1E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸的制备a)4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛0℃下，向4-羟基苯甲醛(3.59g，24.39mmol)与2，6-二氯苄基溴(7.05g，29.39mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入60％的氢化钠(1.176g，29.39mmol)。室温下搅拌16小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用氯化钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(7.38g，89％)。b)[4-(2，6-二氯苄氧基)亚苄基]丙二酸二乙酯向4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛(5.62g，20mmol)与丙二酸二乙酯(3.52g，22mmol)的苯(75mL)溶液中加入哌啶(90L)和冰乙酸(0.25mL)。在回流24小时同时除去共沸水之后，将冷却后的反应物在真空中浓缩，然后在醚和水之间分配。有机萃取物用1N的盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中除去挥发物，得到粗的标题化合物(8.35g，97％)，其无须进一步纯化就可用于下一步骤。c)[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]丙二酸二乙酯于0℃和氩气氛下，向搅拌着的[4-(2，6-二氯苄氧基)亚苄基]丙二酸二乙酯(8.35g，19.2mmol)的乙醇溶液中分小部分地加入硼氢化钠。加完之后，立即用乙酸将反应混合物的pH调节至6。将该混合物过滤、真空浓缩，然后分配于醚和水之间。有机萃取物用1N的盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水连续洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中除去挥发物，得到标题化合物(7.47g，88％)。d)4-(2，6-二氯苄氧基)苄基丙二酸单乙酯室温下，搅拌[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]丙二酸二乙酯(3.02g，7.1mmol)的乙醇(70ml)溶液与氢氧化钾(0.48g，7.4mmol)18小时。将反应混合物用水(100ml)稀释，然后真空浓缩至原来体积的一半。将所得到的水溶液用乙醚洗涤，然后以3N HCl酸化，并将产物萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物依次用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(2.86g，100％)。e)E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸乙酯向6-氯胡椒醛(0.252g，1.36mmol)和4-(2，6-二氯苄氧基)苄基丙二酸单乙酯(0.93g，2.34mmol)的苯(30mL)溶液中加入哌啶(68L)和催化的苯甲酸。回流18小时同时除去共沸水之后，用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物。将该溶液用3N盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水连续洗涤并干燥(MgSO4)。通过制备HPLC纯化得到标题化合物，其为清澈的玻璃状固体(0.454g，64％)。f)E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸回流温度下，搅拌E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸乙酯(340mg，0.66mmol)和氢氧化钾(0.126g，1.97mmol)的乙醇(25mL)溶液36小时。将该溶液用水稀释并用乙醚洗涤该水溶液。用3N HCl酸化该水溶液并将产物萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在真空下从乙醇中除去所有挥发物，得到标题化合物(134mg，42％)。元素分析(C24H17Cl3O5)，计算值C，58.62；H，3.48；Cl，21.63。实测值C，58.23；H，3.63；Cl，21.68。
实施例2E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸的制备a)载于Wang树脂上的二乙基膦酰基乙酸酯在搅拌和氩气鼓泡下，向Wang树脂(10g，17mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中加入4-二甲基氨基丙基吡啶(0.25g，2.14mmol)和二乙基膦酰基乙酸(16.67g，85mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(16.29g，85mmol)，并将该悬浮液加热至室温，且在氩气鼓泡下混合18小时。将反应物的溶液排除，并用二氯甲烷(2X)、DMF(1X)、1∶1的DMF/水(2X)、水(1X)、1∶1的DMF/水(1X)、DMF(2X)和甲醇(3X)连续洗涤所得到的树脂，得到标题化合物。b)载于Wang树脂上的2′-二乙基膦酰基-3，4-亚甲二氧基肉桂酸酯向载于Wang树脂上的二乙基膦酰基乙酸酯(3.0g，3.9mmol)与胡椒醛(8.78g，58.5mmol)的苯(50mL)悬浮液中加入哌啶(0.36mL)和冰乙酸(0.89mL)。在回流18小时同时除去共沸水之后，将冷却后的反应物溶液由树脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗涤所得到的树脂，得到标题化合物。c)载于Wang树脂上的2-二乙基膦酰基-3-亚甲二氧基苯基丙酸酯将载于Wang树脂上的2′-二乙基膦酰基-3，4-亚甲二氧基肉桂酸酯(3.9mmol，上述反应的产物)与氰基硼氢化钠(2.58g，39mmol)的THF(50mL)溶液和乙酸(0.5mL)的混合物摇动18小时。将该反应物溶液由树脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗涤所得到的树脂，得到标题化合物。d)载于树脂上的E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)-2′-胡椒基肉桂酸酯向载于Wang树脂上的2-二乙基膦酰基-3-亚甲二氧基苯基丙酸酯(200mg，0.21mmol)的THF(2ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(0.42mL 1M的叔丁醇溶液，0.42mmol)。将其摇动1小时，然后加入3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苯甲醛(220mg，0.63mmol)的THF(0.75mL)溶液。在另外摇动18小时之后，将该反应溶液由树脂中排出，并依次用DMF(3X)、甲醇(3X)和THF(3X)洗涤所得到的树脂，得到标题化合物。e)E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸搅拌在20∶75∶5的TFA/二氯甲烷/三乙基硅烷混合物中的载于Wang树脂上的E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)-2′-胡椒基肉桂酸酯(0.21mmol，上面的产物)1小时。通过过滤除去树脂，并在真空中浓缩滤液，得到标题化合物与E-3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)-2′-胡椒基肉桂酸的混合物(45mg)。该混合物通过制备色谱分离，得到标题化合物，其为白色的固体(10mg)。MS m/e525.0[M+H]+。生物学评价FabH是以偶合的形式利用组氨酸标记的金黄色葡萄球菌FabD和购自Sigma的酰基载体蛋白(ACP)评价的。用β-巯基乙醇在磷酸盐缓冲液中还原冻干的ACP。将丙二酸单酰-CoA和FabD加到还原的ACP中，由此生成丙二酸单酰-ACP。待FabD反应达到平衡后，加入[14C]乙酰-CoA和抑制剂，而且该反应通过加入FabH而开始。利用TCA沉淀和过滤使[14C]乙酰-CoA底物与乙酰乙酰基-ACP产物分离。
为了进行基本的筛分，具有适宜重现性、灵敏度、处理量和分析能力的二次和三次筛分是特征化的和有效的，并且是目前采用的。化合物依靠纯化的哺乳动物脂肪酸生物合成酶，大肠杆菌FabH、FabB及人类肺细胞细胞毒性评价来评价的。
另外，全细胞的抗菌活性是利用标准的和新的以荧光为基础的技术，依靠临床有关的野生型和益出的受伤细菌的范围而测定的。FabH评价的动力学特征已完全确立，且反应机理也已经提出。详细的研究已经给出有关工具化合物包括thiolactomycin抑制机理的新数据。用途筛分与治疗目标-从感染部位根除细菌(“治愈”)直接相关。几种现有技术的细菌感染动物模型在这里及其它大量的SB研究中是可以采用的、有意义的和正在使用的。对已知抗菌药的广泛现有经验确认，体外及动物模型中的杀菌是体内杀菌和治疗感染的良好标志。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其可药用的盐或其在体内可水解的酯，以及可药用的载体。本发明的组合物包含那些适于口腔、局部或非经胃肠使用形式的组合物，并且可用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。
本发明的抗菌化合物同其它抗生素一样可以任何便于在人或兽药中使用的方式配制并用于给药。
该组合物可以配制成按任何途径给药，如经口腔、局部或非经胃肠给药，特别是经口腔给药。该组合物可以是药片、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、乳剂或液体制剂，如口服或无菌注射溶液或悬浮液。
本发明的局部制剂可以是例如药膏、乳剂或洗剂、眼膏、眼或耳滴液、浸渍的敷料和气溶胶，并且可以包含适宜的常规添加剂如防腐剂，帮助药物渗透的溶剂及药膏和乳剂中的润肤剂。
该制剂还可以包含相容的常规载体，如乳基或膏基和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可以占该制剂的从约1高至约98％。它们更经常地站该制剂高至约80％。
口腔给药的药片和胶囊可以是单位剂量的形式，并且可以包含常规的赋形剂，例如粘结剂，如糖浆、阿拉伯树胶、凝胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。药片可以根据一般药学实践中熟知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，也可以为使用前用水或其它适宜载体再造的干产物。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶体或氢化可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯树胶；非水载体(其可包括可食用油)，如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及需要时的常规调味剂或着色剂。
栓剂包括常规的栓剂基，如可可油或其它甘油酯。
对于非经肠胃给药，利用化合物和无菌载体优选水来制备单位剂量的液体形式。该化合物依据所使用的载体和浓度可以悬浮或溶解在载体中。在制备溶液中，该化合物在装填到小瓶或安瓿中并密封之前，可以溶解于注射用水并进行无菌过滤。该溶液优选包含缓冲液(如磷酸盐)以保持约3.5～7的pH范围。也可以加入DMSO或醇溶剂(浓度为如0.01～10mL/L)以帮助式(I)化合物的溶解和渗透。有利的是局部麻醉、防腐和缓冲剂等药剂能够溶解于载体。为了增强稳定性，该组合物可以在装填到小瓶中之后冷冻并于真空下除去水。然后将冻干的粉末密封在小瓶中并且可以一同提供一小瓶注射用水以在使用前再造该液体。注射用悬浮液基本上是按相同的方式制备的，只是化合物悬浮在载体中而不是溶解在载体中，且无菌化不能通过过滤来实现。该化合物可以在悬浮于无菌载体中之前通过暴露于氧化乙烯而灭菌。有利的是，该组合物中包含表面活性剂和润湿剂以促进该化合物的均匀分布。
该组合物可以包含从0.1％重量，优选10～60％重量的活性材料，这取决于给药方法。如果组合物包含剂量单位，则每一单位优选包含50～500mg的活性成分。成人治疗使用的剂量优选为1～140mg/kg体重，这取决于给药的途径和频率。β-酮酰基-ACP合成酶(FabH)抑制剂可以通过静脉、肌肉、腹膜或口腔溶液注射给药。该溶液优选包含缓冲剂(如磷酸盐)以保持pH为3.7～7。也可以加入DMSO和醇溶剂(浓度为例如0.01～10mL/L)，以帮助β-酮酰基-ACP合成酶(FabH)抑制剂溶解和渗透。
当式(I)的化合物或其可药用的盐或其在体内可水解的酯按上述剂量范围给药时，没有表现出不可接受的毒理作用。
式(I)的化合物可以单独用作本发明组合物的治疗剂，也可以与其它增强式(I)的化合物抗菌活性的抗生素或化合物一起使用。
本发明的抗菌化合物对很宽范围的有机体是活性的，这些有机体包括革兰氏阴性有机体如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌，以及革兰氏阳性有机体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌，包括耐受现有抗菌素的分离物。
本说明书中所引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请均引作本文的参考文献，即每个单独的出版物均逐一单独地全文引作本文的参考文献。
上面的说明书完整地公开了本发明，其中包括优选实施方案。对本文所具体公开的实施方案的修改和改进包括在下面的权利要求书的范围之内。在无须详细推敲的情况下，确信本领域的技术人员可以根据前述的说明书最大限度地利用本发明。因此，本文的实施例只能解释成是对本发明的说明而不是对本发明范围的限制。其中要求排他性或专有性的本发明的
权利要求
1.下面的式(I)的化合物或其可药用的盐或其可药用的盐复合物 其中R1为芳基或杂芳基；R2选自O(CH2)m芳基，O(CH2)m杂芳基，N(R5)(CH2)m芳基，N(R5)(CH2)m杂芳基，N(R6)CO芳基，N(R6)CO杂芳基，N(R6)SO2芳基，N(R6)SO2杂芳基；R3选自H，C1-8烷基，C1～3烷基-芳基，CO(C1～8)烷基及CO芳基；R4选自H，C1～8烷基及C1～3烷基-芳基；X和Y独立地选自H，Cl，CH3及OCH3；和m为0～3的整数。
2.权利要求1的化合物，该化合物选自E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸。
3.一种治疗细菌感染的方法，将有效量的权利要求1的式(I)化合物给药于需要的病人。
4.权利要求3的治疗方法，其中所述的式(I)的化合物选自E-2′-[4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸；及E-2′-[3，5-二氯-4-(2，6-二氯苄氧基)苄基]-3，4-亚甲二氧基肉桂酸。
全文摘要
本发明涉及化合物作为脂肪酸合成酶FabH抑制剂的用途。
文档编号A61P31/04GK1370158SQ00811896
公开日2002年9月18日 申请日期2000年8月23日 优先权日1999年8月23日
发明者迪米特里·盖塔诺波洛斯, 杰克·D·莱伯, 李玫, 约瑟夫·温斯托克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司