脂肪酸合成酶抑制剂及其用于治疗细菌感染的用途的制作方法

专利名称：脂肪酸合成酶抑制剂及其用于治疗细菌感染的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为脂肪酸合成酶FabH抑制剂的吡咯衍生物，其可药用盐或溶剂合物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其用于制备治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的药物的用途。

背景技术：
在所有的生物有机体中，脂肪酸的生物合成(fatty acidbiosynthesis)都是一个必需的过程。原核生物和真核生物的脂肪酸生物合成是由脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)催化完成的，尽管它们的合成途径基本一致，但是生物合成器的结构却各不相同。催化脂肪酸生物合成的酶系具有两种类型(FAS I和FAS II)。FAS I存在于哺乳动物和酵母中，其中全部的酶活性都分别编码在一条多肽链上，每一步脂肪酸合成反应都是由这个大的蛋白的不同功能域催化完成。FAS II存在于细菌和植物中，它是由一系列小的分离的蛋白组成，每一步脂肪酸合成反应均是由截然不同的多种单功能酶催化完成的。分枝杆菌的独特性就在于它同时具有FAS I和FAS II，FASI涉及基本脂肪酸的生物合成，而FAS II涉及复合的细胞包膜脂(如分枝菌酸)的合成。因此，选择性抑制FAS II系统单功能酶的抑制剂有可能发展成为广谱抗菌药物(Payne DJ，Warren PV，Holmes DJ，etal.Drug Discov Develop，2001，6(10)537-544；Heath RJ，WhitebSW，Rock CO.Prog Lipid Res，2001，40467-497)。
FAS II系统的单功能酶β-酮酰基-ACP合成酶III(β-ketoacyl-ACPsynthase III，KAS III，FabH)，以乙酰-CoA为底物，催化脂肪酸生物合成的起始反应，广泛存在于细菌中。同时，该循环的最终产物棕榈酰-ACP对FabH又产生反馈抑制。因此，FabH是重要的脂肪酸生物合成单功能酶之一，同时还是整个合成途径中的关键调节点。可见，FabH在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用(Heath RJ，Rock CO.J Biol Chem，1996，271(4)1833-1836；Revill WP，BibbMJ，Scheu AK，et al.J Bacteriol，2001，1833526-3530.)。
由于病菌耐药性的出现，迫切需要开发与现有药物作用机理不同的新型抗菌药物。市场上尚没有作用于脂肪酸生物合成途径的抗菌药，因此，脂肪酸合成酶抑制剂有望发展成为新型的广谱抗菌药物。


发明内容
本发明人经过研究发现，具有以下通式I的吡咯衍生物具有脂肪酸合成酶抑制活性，对细菌感染具有治疗作用，从而完成了本发明。
因此，本发明的一个方面涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体、可药用盐或溶剂合物
其中 Q为-O-、-NH-或-CH2-； R1为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3； R2为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-环烷基或-CH2-C4-8-杂环烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基； m为0-4的整数。
本发明的另一个方面涉及通式I吡咯衍生物的制备方法。
本发明的再一个方面涉及包含本发明通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体、可药用盐或溶剂合物以及至少一种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步的一个方面涉及本发明通式I吡咯衍生物用于制备治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的药物的用途。
本发明的再一个方面涉及治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物包括人类治疗有效量的本发明通式I吡咯衍生物。
本发明所用的术语“芳基”是指苯基，或被羟基、卤素、硝基、CF3、亚甲二氧基等取代的苯基。
本发明所用的术语“杂芳基”是指5-10元的芳环体系，其中含有一个或多个选自N，O或S的杂原子，包括但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吡啶、嘧啶、咪唑等。
本发明所用的术语“C3-10-烷基”是指含有3-10个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基。
本发明所用的术语“C4-8-环烷基”是指含有4-8个碳原子的碳环，包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本发明所用的术语“C4-8-杂环烷基”是指含有4-8原子的杂环，其中含有一或多个选自O，S和N的杂原子，包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、氧杂环己烷、氮杂环己烷。
根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体、可药用盐或溶剂合物
其中 Q为-O-、-NH-或-CH2-； R1为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3； R2为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-环烷基或-CH2-C4-8-杂环烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基； m为0-4的整数。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体、可药用盐或溶剂合物
其中 Q为-O-或-NH-； R1为-CH2-芳基或-CH2-杂芳基； R2为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基或-C3-10-烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基。
根据本发明另一个优选实施方案，本发明涉及通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体、可药用盐或溶剂合物
其中 Q为-O-或-NH-； R1为-CH2-芳基； R2为-CH2-芳基或-C5-8-烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基。
更加优选的本发明化合物选自 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；和 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸； 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
本发明还涉及如通式I所示吡咯衍生物的合适的可药用盐或溶剂合物，其中可药用盐包括但不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐，以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等形成的盐。
本发明中的某些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，例如水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及通式I吡咯衍生物的各种异构体。本发明中的部分吡咯衍生物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有可能的存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以通过各种常规手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可通过各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。
根据本发明，本发明通式I吡咯衍生物可以按照以下合成方法进行制备。具体地说， 当Q为-NH-时，式(I)吡咯衍生物可由方案1描述的合成路线制备 方案1
a)1)DMF，POCl3；2)H2O，NaClO4；b)MeOH，Na，2-氨基乙酸甲酯盐酸盐；c)R2X，NaH，DMF；d)SnCl2，EtOH；e)R1Br，NaH，DMF；f)NaOH，H2O，EtOH，THF。
以对硝基苯乙酸(方案1-化合物1)为原料，在Vilsmeier-Haack反应条件(无水DMF、重蒸三氯氧磷)下，制备2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐(方案1-化合物2)；然后在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流进行关环反应构建4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(方案1-化合物3)；随后使方案1-化合物3在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物进行N-烷基化反应引入R2基团，得到方案1-化合物4；方案1-化合物4的硝基在乙醇中被二氯化亚锡还原为氨基，得到方案1-化合物5；随后使方案1-化合物5的氨基以氢化钠为碱在无水DMF溶剂中与溴代烷进行N-烷基化反应生成仲胺引入R1基团，得到方案1-化合物6；最后将方案1-化合物6皂化得到目标化合物(方案1-化合物7)。
当Q为-O-时，本发明通式(I)吡咯衍生物可由方案2描述的合成路线制备 方案2
a)1)DMF，POCl3；2)H2O，NaClO4；b)MeOH，Na，2-氨基乙酸甲酯盐酸盐；c)R2Br，NaH，DMF；d)H2，Pd/C，EtOAc；或PhNMe2，AlCl3，CH2Cl2；e)R1Br，NaH，DMF；f)KOH，H2O，EtOH，THF。
用4-苄氧基苯乙酸(方案2-化合物1)在Vilsmeier-Haack反应条件(无水DMF、重蒸三氯氧磷)下制备2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐(方案2-化合物2)；然后使之在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流进行关环反应构建4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(方案2-化合物3)；随后使方案2-化合物3在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与溴代烷进行N-烷基化反应引入R2基团，得到方案2-化合物4；接下来脱除苄基保护基，得到方案2-化合物5；使方案2-化合物5在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与溴代烷进行O-烷基化反应引入R1基团，得到方案2-化合物6；最后，使方案2-化合物6皂化得到目标化合方案2-化合物7。
上述脱除苄基保护基可采用两种方法1)当R2基团中无芳基卤素时，采用常压下Pd/C催化氢化脱苄；2)当R2基团中有芳基卤素时，催化氢化可脱掉卤素，故采用在二氯甲烷中用N，N-二甲基苯胺、三氯化铝脱除苄基保护基。
因此，根据本发明，制备通式I吡咯衍生物的方法包括以下步骤 (a)当Q为-NH-时， i)使对硝基苯乙酸进行Vilsmeier-Haack反应(无水DMF、重蒸三氯氧磷)，随后与NaClO4水溶液混合，制备2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐；
ii)2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流，制备4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R2X进行N-烷基化反应引入R2基团，制备1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同上述通式1； iv)1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物在乙醇中被二氯化亚锡还原为1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同上述通式1； v)1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物以氢化钠为碱在无水DMF溶剂中与卤化物R1X进行N-烷基化反应生成仲胺引入R1基团，制备1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同上述通式1； vi)1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物皂化得目标化合物1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸类化合物，
其中R1、R2基团的定义同上述通式1； 或者， (b)当Q为-O-时， i)4-苄氧基苯乙酸进行Vilsmeier-Haack反应(无水DMF、重蒸三氯氧磷)，随后与NaClO4水溶液混合，制备2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐；
ii)2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流，制备4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R2X进行N-烷基化反应引入R2基团，制备1-取代-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同上述通式1； iv)1-取代-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，脱除苄基保护基，制备1-取代-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同上述通式1； v)1-取代-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R1X进行O-烷基化反应引入R1基团，制备1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同上述通式1； vi)1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物皂化得目标化合物1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同上述通式1。
本发明的通式(I)吡咯衍生物或其可药用盐可以单独使用，或与可药用载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用。当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体或赋形剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一过程包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I吡咯衍生物，其所有可能的异构体，或其可药用盐或溶剂合物以及至少一种可药用的载体或赋形剂。
本发明化合物的药物组合物可以以下任意方式施用口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
根据本发明，药物组合物中还可以含有常用的载体，其包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由具体化合物性质和诸如给药的形式、途径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，最佳给药剂量和给药方案可用本领域内公知的方法确定。
具体实施方案 下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。熔点用SRY-1型熔点仪测定，温度计未经校正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1HNMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率400MHz。
实施例1 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐的制备 在无水条件下，将110g(1.5mol)无水DMF和46g(0.3mol)蒸馏处理的POCl3加入装配有冷凝管、磁搅拌子、温度计的500ml三颈瓶中，发生反应，放热，溶液有无色变为黑色。然后加入18.1g(0.1mol)4-硝基苯乙酸，加热70℃，反应7h。反应结束后，反应液冷却，倒入溶有15.5g(0.11mol)NaClO4的200ml冰水混合物中，放置于冰浴中，析出固体，过滤，得粗品，用大量水洗，得产品2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐28.5g，产率82％。
步骤2 4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 在无水条件下，将2000ml无水甲醇和3.45g(0.15mol)金属钠加入3000ml干燥三颈瓶，磁力搅拌至溶解。加入11.30g(0.09mol)2-氨基乙酸甲酯盐酸盐，数分钟后，加入20.85g(0.06mol)取代2-(4-硝基苯)芳基Vinamidinium盐，加热回流8h，出现黄色固体，继续回流16h。冷却，滤出固体，得化合物4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯13.9g，产率94％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.81(s，3H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，7.80(dd，J＝3Hz，2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，12.40(s，1H). 步骤3 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 0.61g(0.015mol)氢化钠(分散于石蜡油中，含量60％)加入50mL无水DMF中，搅拌20min。加入2.46g(0.01mol)化合物4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，室温搅拌1h，不再有氢气放出。加入0.012mol 6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯(又名6-氯胡椒氯，购自Aldrich)，室温搅拌24h。加入50mL冰水结束反应，析出黄色絮状沉淀，放置至澄清。过滤得滤饼，反复水洗，干燥，得粗品。经硅胶柱色谱得纯品3.5g，产率84.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.57(s，2H)，6.04(s，2H)，6.17(s，1H)，7.17(s，1H)，7.57(d，J＝2Hz，1H)，7.90-7.93(m，3H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤4 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 1mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于6.5ml乙醇中，加入1.17g(5.19mmol)SnCl2·2H2O，搅拌，加热70℃，反应7h。减压蒸去一半溶剂，加入10ml乙酸乙酯，反复用50％氢氧化钠水溶液洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用二氯甲烷展开剂硅胶柱层析，得产品黄色固体，产率60.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.04(s，2H)，5.50(s，2H)，6.02(s，1H)，6.03(s，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H). 步骤5 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 48mg(1.2mmol)氢化钠(分散于石蜡油中，含量60％)加入4mL无水DMF中，搅拌几分钟。加入1.5mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，然后加入1mmol 2，6-二氯苄基溴，室温搅拌24h。加入10mL水结束反应，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层，减压浓缩，经硅胶柱色谱(以石油醚/乙酸乙酯为展开剂)得产品仲胺，得白色固体，产率60％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.80(s，1H)，6.00(s，1H)，6.03(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.21(d，J＝2Hz，1H)，7.33-7.40(m，3H)，7.48-7.53(m，3H). 步骤6 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 0.5mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于5mL THF，加入3mL乙醇和2.5mL2mol·L-1氢氧化钠水溶液，回流6h。冷却至室温，加入10ml冰水混合物。在搅拌条件下，用10％盐酸溶液调至酸性(PH＝6)，析出固体，放置至澄清，过滤，得滤饼为粗品，经硅胶柱色谱(以石油醚/乙酸乙酯为展开剂)纯化得产品，得白色固体，产率80％。mp191-195℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(d，J＝4.2Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.75(s，1H)，6.02(m，3H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.40(m，4H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，12.31(brs，1H).FAB-MS m/z530.1[M]+. 实施例2 1-(2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(2-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以2-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.41g，产率65.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.69(s，2H)，6.50(dd，J＝7.6Hz，2Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.51(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-(2-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-(2-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品褐色固体，产率51.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，5.03(s，2H)，5.62(s，2H)，6.43(dd，J＝7.4Hz，1.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.31(m，5H)，7.47-7.52(m，2H). 步骤3 1-(2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(2-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率63％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，4.40(d，J＝3Hz，2H)，5.63(s，2H)，5.78(s，1H)，6.42(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.40(m，6H)，7.48-7.56(m，4H). 步骤4 1-(2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率81％。mp204-207℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.63(s，2H)，5.77(s，1H)，6.43(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.46-7.52(m，4H)，12.25(brs，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 实施例3 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以3-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.37g，产率64.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.59(s，2H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-(3-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品褐色固体，产率55.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.04(s，2H)，5.53(s，2H)，7.12(d，J＝7Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.8(m，7H)，7.60(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(3-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率63％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.77(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H). 步骤4 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率76％。mp178-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.54(s，2H)，5.75(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 实施例4 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以4-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.26g，产率61.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.54(s，2H)，7.16(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(d，J＝7.4Hz，2H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(d，J＝2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-(4-氯苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品褐色固体，产率63.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，5.51(s，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(4-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.40(d，J＝5.3Hz，2H)，5.52(s，2H)，5.76(t，J＝5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.17(m，3H)，7.33-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(d，J＝2Hz，1H). 步骤4 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率79％。mp200-202℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.40(s，2H)，5.52(s，2H)，5.76(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MS m/z486.1[M]+. 实施例5 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸 步骤1 1-正戊基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以1-溴戊烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.21g，产率69.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.34(m，4H)，1.73(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-正戊基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品褐色固体，产率71％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.33(m，4H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.33(m，4H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H). 步骤4 1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率76％。mp151-154℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.18-1.32(m，4H)，1.69(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝4.2Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，12.09(s，1H).FAB-MS m/z430.2[M]+. 实施例6 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以1-溴己烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.32g，产率70.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.27(m，6H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-正己基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品黄色固体，产率73％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.70(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.74(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝3.6Hz，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H). 步骤4 1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率78％。mp145-148℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.68(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝3.6Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，12.11(s，1H).FAB-MSm/z444.1[M]+. 实施例7 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以1-溴庚烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.46g，产率71.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，8H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.31(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-正庚基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品黄色固体，产率70.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.74(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝4.5Hz，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H). 步骤4 1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率81％。mp116-119℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，4.39(d，J＝2.6Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，12.10(s，1H).FAB-MS m/z458.2[M]+. 实施例8 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤3，以1-溴辛烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得黄色固体产品2.56g，产率71.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，10H)，1.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤4，以1-正辛基-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得产品黄色固体，产率74％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.73(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H). 步骤4 1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率80.5％。mp110-113℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.68(m，2H)，3.60(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.39(s，2H)，5.70(s，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，12.08(s，1H).FAB-MS m/z472.2[M]+. 实施例9 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯的制备 步骤1 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(s，2H)，5.49(s，2H)，5.98(s，1H)，6.02(s，2H)，6.40(brs，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.13(s，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率81％。mp200-204℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(s，2H)，5.50(s，2H)，6.00(s，1H)，6.02(s，2H)，6.36(brs，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.12-7.13(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝2Hz，1H)，12.30(brs，1H).FAB-MS m/z496.0[M]+. 实施例10 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(2-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例2步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.62(s，2H)，6.37-6.42(m，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.20-7.32(m，5H)，7.46-7.54(m，2H). 步骤2 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率73％。mp148-153℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.62(s，2H)，6.35(t，J＝6Hz，1H)，6.40(d，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.08(m，3H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.30(m，4H)，7.45-7.48(m，2H)，12.23(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 实施例11 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(3-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例3步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.37(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，4Hz)，7.14-7.16(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)，7.61(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率72.5％。mp163-166℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝6Hz，2H)，5.53(s，2H)，6.35(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.09(m，5Hz)，7.15(s，1H)，7.27-7.37(m，4H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.25(s，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 实施例12 1-(4-氨苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(4-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例4步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率59％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.32(s，2H)，5.51(s，2H)，6.37(s，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.08(m，3H)，7.12-7.15(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率78％。mp150-154℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(s，2H)，5.51(s，2H)，6.34(brs，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，12.20(brs，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 实施例13 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正戊基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例5步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率53％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.16-1.32(m，4H)，1.69(m，2H)，3.73(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.33(s，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率81％。mp114-116℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.17-1.31(m，4H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.33(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.10(s，1H).FAB-MS m/z398.0[M]+. 实施例14 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例6步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.32(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率80％。mp108-112℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，6H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.11(brs，1H).FAB-MS m/z412.0[M]+. 实施例15 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例7步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率60％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，6.32(t，J＝5.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(s，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率83％。mp112-115℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.10(brs，1H).FAB-MS m/z426.0[M]+. 实施例16 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例8步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以3，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率54％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，03H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，6.33(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.08(m，4H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率78％。mp116-118℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.31(t，J＝6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.08(m，3H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，12.06(s，1H).FAB-MS m/z440.0[M]+. 实施例17 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(3-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例3步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.74(s，3H)，4.29(s，2H)，5.53(s，2H)，6.23(brs，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.09(m，2Hz)，7.15-7.17(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.29-7.50(m，5H)，7.62(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率82％。mp188-190℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.28(s，2H)，5.53(s，2H)，6.21(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.10(m，3Hz)，7.16(s，1H)，7.15-7.45(m，6H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，12.28(s，1H).FAB-MS m/z452.1[M]+. 实施例18 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(4-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例4步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率61％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，4.30(s，2H)，5.51(s，2H)，6.23(brs，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(m，1H)，7.13-7.16(m，3H)，7.22(m，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率77.5％。mp158-165℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.29(s，2H)，5.52(s，2H)，6.26(brs，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02-7.09(m，10H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，12.28(s，1H).FAB-MS m/z452.0[M]+. 实施例19 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例6步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率58％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.46(m，2H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率81％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，4.23-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z412.1[M]+. 实施例20 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例7步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率54％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.45(m，2H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率78.5％。mp60-64℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(t，J＝6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.13(s，1H).FAB-MS m/z426.0[M]+. 实施例21 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例8步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.22-4.28(m，4H)，6.18(brs，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01-7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.45(m，2H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正辛基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率76.5％。mp94-98℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，10H)，1.67(m，2H)，4.22-4.29(m，4H)，6.18(s，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，7.42(m，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z440.1[M]+. 实施例22 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(3-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例3步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率60.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，4.34(s，2H)，5.54(s，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04-7.46(m，10Hz)，7.64(s，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率77.5％。mp173-176℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.32(d，J＝5.5Hz，2H)，5.54(s，2H)，6.27(t，J＝5.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.36(m，10H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 实施例23 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-(4-氯苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例4步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得白色固体，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.65(s，3H)，4.30(s，2H)，5.47(s，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.35(m，10H)，7.54(s，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率73.5％。mp153-156℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ4.31(d，J＝6Hz，2H)，5.54(s，2H)，6.27(t，J＝6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.39(m，10H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，12.27(s，1H).FAB-MSm/z452.0[M]+. 实施例24 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正己基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例6步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率53％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(s，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.22-7.43(m，3H)，7.43(s，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例6步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率82％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，12.16(s，1H).FAB-MS m/z412.2[M]+. 实施例25 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正庚基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例7步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率55％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，6.24(t，J＝6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率82％。mp98-102℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，8H)，1.67(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.36(d，J＝2Hz，1H)，12.15(s，1H).FAB-MS m/z426.2[M]+. 实施例26 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例1步骤5，以1-正辛基-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例8步骤2)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代2，6-二氯苄基溴，得黄色油状物，产率57％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.24(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝6.2Hz，2H)，6.24(t，J＝6.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝2Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.42(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例1步骤6，以1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得黄色固体，产率78％。mp73-78℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.32(d，J＝4.8Hz，2H)，6.24(t，J＝4.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.35(d，J＝2Hz，1H)，12.14(s，1H).FAB-MS m/z440.2[M]+. 实施例27 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐(2-方案-2)的制备 在无水条件下，将110g(1.5mol)无水DMF和46g(0.3mol)蒸馏处理的POCl3加入装配有冷凝管、磁搅拌子、温度计的500ml三颈瓶中，发生反应，放热，溶液有无色变为黑色。然后加入24.2g(0.1mol)4-硝基苯乙酸，加热90℃，反应6h。反应结束后，反应液冷却，倒入溶有15.5g(0.11mol)NaClO4的200ml冰水混合物中，放置于冰浴中，析出固体，过滤，得粗品，用大量水洗，得产品2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐31.2g，产率76％。
步骤2 4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(3-方案-2)的制备 在无水条件下，将2000ml无水甲醇和3.45g(0.15mol)金属钠加入3000ml干燥三颈瓶，磁力搅拌至溶解。加入11.30g(0.09mol)2-氨基乙酸甲酯盐酸盐，数分钟后，加入20.85g(0.06mol)取代2-(4-苄氧基苯)芳基Vinamidinium盐，加热回流6h白色固体，继续回流18h。冷却，滤出固体，得化合物4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯13.6g，产率74％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.77(s，3H)，5.11(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(t，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，6H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，12.00(s，1H). 步骤3 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 0.61g(0.015mol)氢化钠(分散于石蜡油中，含量60％)加入50mL无水DMF中，搅拌20min。加入3.07g(0.01mol)4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，室温搅拌1h，不再有氢气放出。加入0.012mol 6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯(又名6-氯胡椒氯)，室温搅拌24h。加入50mL冰水结束反应，析出白色絮状沉淀，放置至澄清。过滤得滤饼，反复水洗，干燥，得粗品，经硅胶柱色谱，得产品3.12g，白色固体，产率67.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.11(s，2H)，5.52(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，5H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步骤4 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 0.5mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯溶于5mL THF，加入5mL乙醇和5mL 3mol·L-1氢氧化钾水溶液，回流2-6h。冷却至室温，加入10ml冰水混合物。在搅拌条件下，用盐酸溶液调至酸性，析出固体，放置至澄清，过滤，得滤饼为粗品，经硅胶柱色谱(以石油醚/乙酸乙酯为展开剂)纯化，得产品0.22g，白色固体，产率98.2％。mp200-203℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.53(s，2H)，6.03(s，2H)，6.06(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.23(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.51(m，8H)，12.33(s，1H).FAB-MS m/z461.1[M]+. 实施例28 1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以2-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.67g，，产率63.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，5.11(s，2H)，5.64(s，2H)，6.45(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22-7.50(m，9H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品0.19g，，产率94.1％。mp191-194℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.64(s，2H)，6.44(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.49(m，9H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)，12.31(s，1H).FAB-MS m/z417.1[M]+. 实施例29 1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以3-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.70g，产率64.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.55(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.46(m，5H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品0.20g，产率99％。mp195-198℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.56(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.19(d，J＝2Hz，2H)，7.30-7.46(m，7H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.34(s，1H).FAB-MSm/z417.1[M]+. 实施例30 1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以4-氯苄基氯替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.58g，产率61.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.11(s，2H)，5.53(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，5H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率94.1％。mp176-179℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.32-7.46(m，7H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，12.30(s，1H).FAB-MSm/z417.2[M]+. 实施例31 1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以1-溴戊烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.63g，产率69.76％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.50(d，J＝8.5 Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.7％。mp167-169℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.19-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.49(m，8H)，12.19(s，1H).FAB-MS m/z363.2[M]+. 实施例32 1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以1-溴己烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.71g，产率69.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(s，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率90.2％。mp141-144℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.28(m，6H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(m，1H)，7.30-7.49(m，8H)，12.19(s，1H).FAB-MS m/z377.3[M]+. 实施例33 1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例27步骤3，以1-溴庚烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品2.87g，产率70.86％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率92.1％。mp129-132℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，8H)，1.68(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.48(m，8H)，12.18(s，1H).FAB-MS m/z391.2[M]+. 实施例34 1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备按照实施例27步骤3，以1-溴辛烷替代6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基氯，得白色固体产品3.38g，产率80.67％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率88.9％。mp116-119℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.68(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.48(m，8H)，12.18(s，1H).FAB-MS m/z4O5.3[M]+. 实施例35 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 5mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例27步骤3)和6.35ml(50mmol)N，N-二甲基苯胺溶于15ml无水二氯甲烷中，在剧烈搅拌条件下加入2.00g(15mmol)干燥的三氯化铝粉末，迅速溶解，几分钟后出现蓝色固体，室温搅拌30min。加入过量1N盐酸终止反应并使固体溶解，乙酸乙酯萃取多次，反复用5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(体积比4∶1)展开剂硅胶柱层析，得白色固体产品，产率84.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.51(s，2H)，6.01(s，1H)，6.03(s，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.24(d，J＝2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝2Hz，1H)，9.38(s，1H). 步骤2 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 60mg(1.5mmol)氢化钠(分散于石蜡油中，含量60％)加入10mL无水DMF中，搅拌20min。加入1mmol 1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，搅拌1h，然后加入1.2mmol3，5-二氟苄基溴，室温搅拌4h。加入10mL水结束反应，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层，减压浓缩，经硅胶柱色谱(以石油醚/乙酸乙酯为展开剂)得产品，白色固体，产率85.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.52(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.20(m，4H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝2Hz，1H). 步骤31-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率88.9％。mp204-207℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.15(s，2H)，5.53(s，2H)，6.03(s，2H)，6.04(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14-7.25(m，5H)，7.51-7.54(m，3H)，12.40(s，1H).FAB-MSm/z497.0[M]+. 实施例36 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(2-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤1，以1-(2-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例28步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率73.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.67(s，3H)，5.11(s，2H)，5.63(s，2H)，6.41(d，J＝5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.31(m，3H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，9.37(s，1H). 步骤2 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(2-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率91.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.68(s，3H)，5.16(s，2H)，5.64(s，2H)，6.43(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.51(m，7H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率95.4％。mp177-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.16(s，2H)，5.65(s，2H)，6.43(d，J＝5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18-7.31(m，6H)，7.48(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(s，1H)，12.35(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 实施例37 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤1，以1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例29步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率76.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.55(s，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，7.18-7.38(m，4H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，9.38(s，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(3-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率90.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.55(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.17-7.22(m，4H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率95.4％。mp178-181℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.16(s，2H)，5.56(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.18-7.23(m，5H)，7.31-7.38(m，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，12.38(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 实施例38 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤1，以1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例30步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率76.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，5.52(s，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝2Hz，1H)，7.38-7.41(m，4H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，9.36(s，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(4-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率93.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.71(s，3H)，5.16(s，2H)，5.54(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.21(m，5H)，7.26(d，J＝2Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率91.3％。mp170-173℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.15(s，2H)，5.54(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.23(m，6H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MSm/z453.0[M]+. 实施例39 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正戊基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 0.01mol 1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例31步骤1)溶于150ml乙酸乙酯中，加入2.46g 10％Pd/C，室温常压氢化反应18h，过滤，减压蒸去溶剂，得白色固体产品，产率99％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.75(s，3H)，4.26(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.33(s，1H). 步骤2 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正戊基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率87.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17-7.19(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.4％。mp155-157℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.30(m，4H)，1.70(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.23(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，12.24(s，1H).FAB-MS m/z399.0[M]+. 实施例40 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例39步骤1，以1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例32步骤1)替代1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率98.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.68(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.33(s，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正己基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率86.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率95.4％。mp160-162℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.70(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.23(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，12.24(s，1H).FAB-MSm/z413.1[M]+. 实施例41 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例39步骤1，以1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例33步骤1)替代1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率99.3％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.32(s，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正庚基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率85.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率97.7％。mp146-149℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.48-7.50(m，3H)，12.40(brs，1H).FAB-MS m/z427.1[M]+. 实施例42 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正辛基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例39步骤1，以1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例34步骤1)替代1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率99.5％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.68(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，9.32(s，1H). 步骤2 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正辛基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体，产率88.4％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.20(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝2Hz，1H). 步骤3 1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.7％。mp132-135℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.51(m，3H)，12.23(s，1H).FAB-MS m/z441.1[M]+. 实施例43 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(3-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例37步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率89.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.55(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.20(m，3H)，7.27-7.38(m，4H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.78(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率95.1％。mp191-193℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.56(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08-7.21(m，4H)，7.29-7.38(m，3H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，12.38(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 实施例44 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(4-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例38步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率91.7％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率97.2％。mp148-153℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.11(s，2H)，5.54(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.17(m，3H)，7.20(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.66(m，1H)，7.68(d，J＝2Hz，1H)，12.36(s，1H).FAB-MS m/z453.0[M]+. 实施例45 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正己基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例40步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率85.6％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.3％。mp133-135℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.59-7.66(m，1H)，12.24(s，1H).FAB-MS m/z413.0[M]+. 实施例46 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正庚基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例41步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，4-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率86.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.29-7.35(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.3％。mp113-116℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.69(m，2H)，4.27(t，J＝7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.48-7.50(m，3H)，7.59-7.65(m，1H)，12.23(s，1H).FAB-MS m/z427.0[M]+. 实施例47 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(3-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例37步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率86.2％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.56(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(dd，J＝7Hz，2Hz，1H)，7.20-7.45(m，7H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率98.1％。mp162-165℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.14(s，2H)，5.56(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7Hz，1H)，7.20-7.44(m，7H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，12.40(s，1H).FAB-MSm/z453.1[M]+. 实施例48 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-(4-氯苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例38步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率85.8％。1H-NMR(d6-DMSO)δ3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.54(s，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.24-7.44(m，6H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率96.6％。mp177-180℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ5.14(s，2H)，5.55(s，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.44(m，5H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，12.32(s，1H).FAB-MS m/z453.1[M]+. 实施例49 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正己基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例40步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率87.9％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.7％。mp111-114℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，6H)，1.69(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝2Hz，1H)，7.2 2-7.35(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.49-7.52(m，3H)，12.20(s，1H).FAB-MS m/z413.1[M]+. 实施例50 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 步骤1 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯的制备 按照实施例35步骤2，以1-正庚基-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(制备方法见实施例41步骤1)替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，以2，5-二氟苄基溴替代3，5-二氟苄基溴，得白色固体，产率86.1％。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.70(m，2H)，3.76(s，3H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝2Hz，1H). 步骤2 1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸的制备 按照实施例27步骤4，以1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯替代1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，得白色固体产品，产率93.1％。mp104-106℃.1H-NMR(d6-DMSO)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.70(m，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.39-7.44(m，1H)，7.49-7.52(m，3H)，12.21(s，1H).FAB-MSm/z427.2[M]+. 本发明化合物的生物活性可用如下方法评价 实施例51 将枯草分枝杆菌传代于125骆文氏鸡蛋斜面培养基上，培养4-5天。取少许菌株接种于液体培养基(含0.5％蛋白胨、0.3％牛肉膏、2.0％甘油，pH值为7.0-7.2)中，于37℃，220rpm震摇24h，于酶联仪上测定600nm波长的光密度值(OD600nm)，至OD600nm为0.5-0.6。接种1.0％菌液于检定培养基(含0.5％蛋白胨、0.3％酵母膏、1.2％琼脂，pH值为7.0-7.4)中，铺平板，待平板凝固后，于间隔距离大于3.0cm加直径为0.7cm的药片，药片含浓度为0.5mM的待筛选化合物100μL，同时，设0.5mM阳性化合物1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2，6-二氯苄氧基)吲哚(Daines RA，Pendrak I，Sham K，et al.First X-ray cocrystal ctructure of a bacterial FabH condensingenzyme and a small molecule inhibitor achieved using rationaldesign and homology modeling[J].J Med Chem，2003，465-8.)、0.1mM异烟肼和空白溶剂DMSO对照。于37℃培养48h后，观察抑菌圈，测量各化合物抑菌圈直径，求5次平均试验结果。实验结果列于表1。
表1 本发明化合物对草分枝杆菌的抑制作用 注释/无抑菌圈 ×抑菌圈模糊不清 √抑菌圈清晰透明 实验结果表明，大部分实施例化合物具有抑菌作用，部分化合物的抑菌活性相当或强于阳性化合物。
权利要求
1.通式I的吡咯衍生物，或其所有可能的异构体，或其可药用盐或溶剂合物
其中
Q为-O-、-NH-或-CH2-；
R1为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-(CH2)mSO2CH3或-(CH2)mSO2CF3；
R2为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-C3-10-烷基，-CH2-C4-8-环烷基或-CH2-C4-8-杂环烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基；
m为0-4的整数。
2.根据权利要求1的吡咯衍生物，其中
Q为-O-或-NH-；
R1为-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；
R2为-CH2-芳基，-CH2-杂芳基或-C3-10-烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基。
3.根据权利要求2的吡咯衍生物，其中
Q为-O-或-NH-；
R1为-CH2-芳基；
R2为-CH2-芳基或-C5-8-烷基，所述烷基任选被选自以下的取代基取代羟基、羧基、卤素和烷氧基。
4.根据权利要求1-3任一项的吡咯衍生物，其选自
1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(2，6-二氯苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(2，5-二氟苄基氨基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氟苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(6-氯-3，4-亚甲二氧基苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(2-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正戊基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正辛基-4-(4-(3，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正庚基-4-(4-(2，4-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(3-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-(4-氯苄基)-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
1-正己基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；和
1-正庚基-4-(4-(2，5-二氟苄基氧基)苯基)吡咯-2-羧酸；
或其可药用盐或溶剂合物。
5.权利要求1所述的通式(I)吡咯衍生物的制备方法，其包括
(a)当Q为-NH-时，
i)对硝基苯乙酸进行Vilsmeier-Haack反应(无水DMF、重蒸三氯氧磷)，随后与NaClO4水溶液混合，制备2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐；
ii)2-(4-硝基苯)Vinamidinium盐在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流，制备4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R2X进行N-烷基化反应引入R2基团，制备1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同权利要求1；
iv)1-取代-4-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物在乙醇中被二氯化亚锡还原为1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同权利要求1；
v)1-取代-4-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物以氢化钠为碱在无水DMF溶剂中与卤化物R1X进行N-烷基化反应生成仲胺引入R1基团，制备1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同权利要求1；
vi)1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物皂化得目标化合物1-取代-4-(4-(取代氨基)苯基)吡咯-2-羧酸类化合物，
其中R1、R2基团的定义同权利要求1；
或者，
当Q为-O-时，的通式(I)化合物由如下方法制备
i)4-苄氧基苯乙酸进行Vilsmeier-Haack反应(无水DMF、重蒸三氯氧磷)，随后与NaClO4水溶液混合，制备2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐；
ii)2-(4-苄氧基苯)Vinamidinium盐在甲醇钠-甲醇碱性体系中与2-氨基乙酸甲酯盐酸盐回流，制备4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯；
iii)4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R2X进行N-烷基化反应引入R2基团，制备1-取代-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同权利要求1；
iv)1-取代-4-(4-苄氧基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，脱除苄基保护基，制备1-取代-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R2基团的定义同权利要求1；
v)1-取代-4-(4-羟基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物在无水DMF溶剂中以氢化钠为碱与卤化物R1X进行O-烷基化反应引入R1基团，制备1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同权利要求1；
vi)1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物皂化得目标化合物1-取代-4-(4-(取代氧基)苯基)吡咯-2-羧酸甲酯类化合物，
其中R1、R2基团的定义同权利要求1。
6.药物组合物，其包含通式I的吡咯衍生物、或其所有可能的异构体、或其可药用盐或溶剂合物以及至少一种可药用载体或赋形剂。
7.权利要求1所述的通式I吡咯衍生物、或其所有可能的异构体、或其可药用盐或溶剂合物用于制备治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的药物的用途。
8.治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物包括人类治疗有效量的权利要求1所述的通式I吡咯衍生物。
全文摘要
本发明涉及具有抑制脂肪酸合成酶作用的通式I吡咯衍生物，或其所有可能的异构体，或其可药用盐或溶剂合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；本发明还涉及通式I吡咯衍生物的制备方法；包含所述化合物、或其所有可能的异构体、或其可药用盐或溶剂合物的药物组合物；以及所述化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途。
文档编号A61P31/04GK101117328SQ20061010401
公开日2008年2月6日 申请日期2006年8月1日 优先权日2006年8月1日
发明者松 李, 张学辉, 红 于, 王莉莉, 刘红英, 郑志兵, 谢云德, 武 钟, 肖军海, 李行舟, 浩 崔 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所