以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供作为循环器官系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、生殖系统疾病、消化道系统疾病、赘生物、传染症等的预防药或治疗剂，除草剂有用的化合物。以式(I)[式中，W表示氢原子、C1-6烷基等，X表示芳基、杂芳基等，n表示0或1，Z表示氢原子、C1-6烷基等，A1、A2、A3和A4各自独立地表示CH或N]所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑制剂，
【专利说明】以芳基磺酰基衍生物作为有效成分的长链脂肪酸延长酶抑 制剂
[0001] 本申请是中国专利申请200980114285. 9的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明在医药领域中是有用的。更具体地说，本发明的芳基磺酰基衍生物作为长 链脂肪酸延长酶（Long chain fatty acyl elongase，以下有时简称为LCE)抑制剂，作为各 种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、生殖系统疾病、消化道系统疾病、赘生物、传 染病等的预防药或治疗药，除草剂是有用的。
【背景技术】
[0003] 肥胖是与消耗能量相比摄取能量过量的状态持续，由此导致中性脂肪蓄积在脂肪 细胞中，结果体重与标准体重相比显著增加的状态（板垣英二、《STEP代謝.内分泌》、海马 书房、第1版、1998年、p. 105)。已知过量蓄积的脂肪例如引起胰岛素耐受性、糖尿病、高血 压、高脂血症等，由于这些因子多个组合，动脉硬化症发病的危险性非常高，这种症状称为 代谢综合征。进一步地，已知高中性脂肪血症或肥胖例如提高胰腺炎、肝功能衰竭、乳腺癌、 子宫癌、卵巢癌、大肠癌、前列腺癌等癌症、月经失调、关节炎、痛风、胆囊炎、胃食管反流、月巴 胖通气低下综合征（皮克威克综合征）、睡眠呼吸暂停综合征等危险。此外熟知由于糖尿 病例如易引起心绞痛、心力衰竭、脑中风、跛行、视网膜病、视力下降、肾衰竭、神经障碍、皮 肤溃瘍、传染病等[The Merck Manual of Medical Information、家庭第 2 版、Merck&Co、 2003 年]。
[0004] LCE是存在于细胞内的内质网中的酶，是在对碳链为12以上的脂肪酸的碳链延长 反应进行催化的酶组中、催化速率控制缩合阶段的酶。哺乳类中，在生物体内新合成的脂肪 酸多具有16-18个碳原子的链长。这些长链脂肪酸超过存在于细胞内的总脂肪酸的90%。 它们是膜的重要构成物，是动物中的最大能量保存器官脂肪组织的主要成分。新脂肪酸合 成产生率最高的是肝脏，利用该合成将体内的过量葡萄糖转换为脂肪酸。通过糖解将葡萄 糖转换为丙酮酸盐，丙酮酸盐通过线粒体转换为柠檬酸盐，运送到细胞溶质中。细胞溶质的 ATP柠檬酸裂解酶生成作为脂肪酸和胆固醇的前体的乙酰辅酶A。乙酰辅酶A通过乙酰辅 酶A羧化酶（ACC)羧化，形成丙二酰辅酶A。多功能酶脂肪酸合酶（FAS)使用丙二酰辅酶 A、乙酰辅酶A和NADPH将脂肪酸延长2个碳原子。啮齿类中的FAS的主要最终产物是碳 原子链为16的棕榈酰辅酶A，该棕榈酰辅酶A通过LCE将碳原子链进一步延长2个碳原子 [J. Biol. Chem. 276 (48)，45358-45366,（2001)]。已知在生物体内过量的脂肪酸合成的亢进 引起中性脂肪等的增加，进而成为脂肪蓄积的原因。例如在W02005/005665号公报（专利文 献1)中公开了 LCE与肥胖的直接相关性。此外，还有报告指出摄食导致小鼠 FACE(LCE)的 表达量变化（Matsuzaka T.et al.，J. Lipid Res.，43(6) :911-920(2002);非专利文献 1)。
[0005] 已知LCE还存在于原生动物、线虫中，与细胞的增殖相关。例如记载了在非洲锥虫 症（俗称：非洲昏睡病）的原因的锥虫原虫中，通过含有LCE的脂肪酸延长路径合成长链脂 肪酸，细胞内的脂肪酸延长反应的抑制对锥虫原虫的增殖有影响（Lee S.H.，et al.，Cell， 126 :691-699(2006);非专利文献 2)。
[0006] 具有LCE抑制作用的芳基磺酰基衍生物以往完全未知。此外，本发明的芳基磺酰 基衍生物的一部分化合物为以往未知的新化合物。
[0007] 非专利文献 I J. Lipid Res.，43(6)，911-920 页（2002 年）
[0008] 非专利文献 2 :Cell，126 :691-699 页（2006 年）
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于，提供具有LCE抑制作用的化合物。
[0010] 本发明人进行了深入研究，结果发现，磺酰基取代六元环的3位通过酰胺或脲与 芳基、杂芳基等键合而成的化合物（以下称为"本发明的化合物"）具有优异的LCE抑制作 用，从而完成本发明。
[0011] 即，本发明提供：
[0012] (1)以式（I)所示的化合物或其可药用盐作为有效成分的长链脂肪酸延长酶 (LCE)抑制剂，
【权利要求】
1. 选自下列的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防与长链脂肪酸延长酶相关的 疾病的药物的用途： 3-(2-氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基磺酰基）-N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_异丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺酰基）苯甲酰基]氨基} -1H-吡唑盐酸盐； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (4-异丙基苯基）-3-(苯基磺酰基）苯甲酰胺； N- (5-异丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺；和 [2-{[(4-异丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺酰基）苯氧基]乙酸。
2. 选自下列的化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防肥胖的药物的用途： 3-(2-氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基磺酰基）-N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_异丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺酰基）苯甲酰基]氨基} -1H-吡唑盐酸盐； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (4-异丙基苯基）-3-(苯基磺酰基）苯甲酰胺； N- (5-异丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺；和 [2-{[(4-异丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺酰基）苯氧基]乙酸。
3. 选自下列的化合物或其可药用盐用作除草剂的用途： 3-(2-氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基磺酰基）-N-(3-甲氧基吡啶-2-基）苯甲酰胺； 3_异丙氧基-5- {[3-(哌啶-1-基磺酰基）苯甲酰基]氨基} -1H-吡唑盐酸盐； N- (3-乙氧基吡啶-2-基）-3-(批咯烷-1-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (3- 丁氧基-1H-吡唑-5-基）-3-(吡啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺； N- (4-异丙基苯基）-3-(苯基磺酰基）苯甲酰胺； N- (5-异丙氧基吡啶-2-基）-3-(嘧啶-2-基磺酰基）苯甲酰胺；和 [2-{[(4-异丙氧基苯基）氨基]羰基}-4-(哌啶-1-基磺酰基）苯氧基]乙酸。
【文档编号】A61P9/12GK104352492SQ201410482831
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2009年4月17日 优先权日:2008年4月24日
【发明者】实冈诚, 长濑刚, 佐藤长明, 塚原大介 申请人:Msd K.K. 公司